本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)、更具體涉及心臟外科，且當施行心臟麻痹時，可用于保護心臟免于缺血。

發(fā)明背景

用于進行心臟麻痹的可用的心臟麻痹液和方法的討論見于D.Yu.Romanovsky的論文“The Pathophysiological Evaluation of Methods for Myocardium Protection in Coronary Artery Bypass Surgery with Cardiopulmonary Bypass.”.Extended abstract of Cand.Sci.(Med.),St.Petersburg,2004[1].作者鑒定了以下的心臟麻痹的基本技術(shù):

1.冷晶體心臟麻痹(CCC)和低體溫灌注。在比較研究進行中，作者使用冷晶體心臟麻痹(CCC)，其由B.A.Konstantinov在1981提出，且基于兩種溶液配制物的連續(xù)應(yīng)用:用于心臟麻痹的高鉀溶液配制物和用于之后的灌注的低鉀溶液配制物。該方法的缺點是需要冷卻心臟和全身，和在心肌使用心臟麻痹液作為血液代用品，由此帶來了手術(shù)并發(fā)癥的巨大風(fēng)險。

2.間歇溫血鉀心臟麻痹(IWBPC)和溫度正常灌注。作者進行了他的比較研究，其基于心臟麻痹遞送操作，較早由A.M.Calafiore和coauthors描述(Calafiore AM,Teodori G,Mezzetti A,Bosco G,Verna AM,Di Giammarco G,et al.Intermittent Antegrade Warm Blood Cardioplegia.Ann Thorac Surg 1995Feb；59:398-402)，涉及在血液心臟麻痹導(dǎo)管中遞送30％純氯化鉀溶液。因此，所述方法不需要特殊的心臟麻痹液。心臟麻痹混合物為血液和氯化鉀的組合。該方法的缺點為藥物劑量和施行時間誤差的高風(fēng)險。高鉀水平可導(dǎo)致心功能恢復(fù)失敗，而低鉀水平能導(dǎo)致心臟搏動的突然恢復(fù)，能量源耗竭，并因此導(dǎo)致心肌缺血。該方法的另一個缺點是心臟麻痹混合物缺乏另外的保護心肌的藥物。當在手術(shù)期間有必要長時間阻斷心臟麻痹的遞送以凈化手術(shù)部位的血液時，這可能具有負面后果。

3.冷血鉀心臟麻痹(CBPC)和溫度正常灌注(“溫體、冷心”)。該方法包括使用與冷血混合的晶體心臟麻痹液，用于心臟灌注。為進行比較研究，作者“提出并將用于遞送血液心臟麻痹的簡單和可廣泛獲得的溶液引入臨床實踐。所述溶液主要基于依據(jù)藥典的溶液使用最低組分…制備”。該方法的缺點中應(yīng)該提及的一個是該方法不能避免低體溫對心肌的負面影響，因為冷血阻止酸堿和滲透內(nèi)穩(wěn)態(tài)的充分維持，且由于較高的粘度和間質(zhì)性水腫其不能滲透至最小的毛細血管中。

除以上所述之外，還應(yīng)該提及以下。

[1]中描述的CCC操作，其包括兩個相當復(fù)雜的配制物的自制備溶液(用于心臟麻痹的高鉀溶液和用于之后的灌注的低鉀溶液)，很少用于實踐中。原因為制備所述溶液需要高勞動量，且需要控制所產(chǎn)生藥物的質(zhì)量。在大多數(shù)情況中，使用工業(yè)可獲得的晶體心臟麻痹液(例如Custodiol)在CCC操作期間實現(xiàn)心臟麻痹和心搏停止的維持。該操作應(yīng)用數(shù)年來，已經(jīng)研發(fā)了用于冷心臟麻痹的幾十個其他配制物，但減少與心肌和全身的冷卻相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥和使用血液代用品的挑戰(zhàn)仍然存在。

冷晶體心臟麻痹的一個選擇項是溫血心臟麻痹，其使用患者自身的溫血用于心肌保護。然而，在該領(lǐng)域中沒有普遍建立的或通常明顯的技術(shù)方案。一些作者選擇將冷-和溫-血心臟麻痹操作組合。因此，使用進行中無冷卻的IWBPC操作(氯化鉀注射)[1]必須防止相關(guān)的并發(fā)癥。然而，在名稱為Method for Patient Protection in Coronary Artery Bypass Graft Surgery(Oblast Clinical Hospital No 1,Sverdlovsk Oblast)[2]的發(fā)明RU 2195878C2中，建議通過冷卻心肌的同時保持患者的正常體溫來提供另外的心肌保護:“將心臟麻痹液冷卻至6–8°С，并間歇地以25-至30-分鐘的間隔灌注至冠脈中，同時通過將無菌碎冰置入心包腔中提供另外的心肌的局部冷卻”。在[1]中描述的CBPC操作基于用于冷血心臟麻痹的晶體溶液的應(yīng)用，即，基于混合冷血和血液代用品溶液。在低體溫，血液喪失其運輸功能，因為其粘度和血紅蛋白氧親和力增加，而且，在最好的情況下，將其用于心臟保護不實際，或者在最壞的情況下，可引起小毛細血管的血栓形成，發(fā)展為心肌梗死或中風(fēng)，其受微脈管系統(tǒng)癱瘓影響，為乳酸酸中毒和伴有多器官功能衰竭的低滲間質(zhì)腦水腫的結(jié)果。

在Juergen Martin和Christoph Benk的論文“Blood Cardioplegia”,University Hospital Freiburg,Department of Cardiovascular Surgery,MMCTS(2006年10月9日).doi:10.1510/mmcts.2004.000745[3]中，作者描述了多種遞送血液心臟麻痹的方法，并提供了其標準流程，包括冷誘導(dǎo)直至完全實現(xiàn)心臟麻痹停止，以20-分鐘的間隔重復(fù)1min的冷血心臟麻痹再輸注，并加溫終端再灌注，隨后放開主動脈鉗，即，當該操作的主要階段完成時。在該論文中，提及了目的為在放開主動脈鉗之前防止任何再灌注心肌損傷的“連續(xù)溫血心臟麻痹”?！叭欢?，大多數(shù)外科醫(yī)生在遠端吻合的構(gòu)建期間停止心臟麻痹流幾分鐘，導(dǎo)致‘無意的’心肌缺血。此外，心臟麻痹超劑量是使用該技術(shù)潛在的問題?！边@清楚地表明當在放開主動脈鉗之前應(yīng)用連續(xù)溫血心臟麻痹時，作者對保護心肌免于缺血、再灌注損傷和高鉀血(該方法的主要問題)沒有明確的解決方法。在G.E.Morgan和M.S.Mikhail的書Clinical Anesthesiology,Book 2(由英語翻譯),M.-SPb:BRShOM-Nevsky Dialect Publ.,2000[4]中指出了類似的問題，在書中他們提及連續(xù)溫血心臟麻痹的偶然應(yīng)用在心肌保護方面可能優(yōu)于間歇低體溫心臟麻痹，但失血方面的缺陷使得手術(shù)操作變得復(fù)雜，此外，溫度正常的心臟外科是在缺乏低體溫保護(尤其是關(guān)于腦)的情況下進行的。

因此，基于上文所提及的各來源，可以推斷迄今為止連續(xù)溫血心臟麻痹技術(shù)尚未足夠詳盡，且尚未開發(fā)出相應(yīng)的足夠好的專門的心臟麻痹組合物。

最接近本發(fā)明的類似物是RF專利2145843[5]中所要求的藥物，且旨在用于連續(xù)血液心臟麻痹。所述專利包括兩種溶液類型-NCS1和NCS2(下文NCS代表溫度正常的心臟麻痹液)，其包含氯化鉀、硫酸鎂、三-(羥甲基)-氨基甲烷(安定三醇)和甘露醇。所述溶液實質(zhì)不同在于氯化鉀含量:在NCS1中(高鉀溶液)，氯化鉀的濃度為7.0-8.0g/L；硫酸鎂，2.17-2.27g/L；氨丁三醇，0.06-0.08g/L；和甘露醇，28.84-34.09g/L；而在NCS2中(低鉀溶液)，氯化鉀的濃度為1.91-2.08g/L；硫酸鎂，2.17-2.27g/L；氨丁三醇，0.04-0.06g/L；和甘露醇，44.57-49.83g/L。根據(jù)所述專利，NCS1用于心臟麻痹，NCS2用于維持心搏停止。[5]中描述的操作如下:“將NCS與來自氧合器的血液以1:4的比例持續(xù)混合。在主動脈交叉鉗夾后，將NCS灌注至心臟中達6分鐘。將NCS1和血液的混合物以250-300mL/min的速度灌注。為維持心搏停止，以100-150mL/min的速度灌注相同比例1:4的NCS2和血液的混合物。在該操作的心內(nèi)階段完成后，立即停止NCS灌注。”

從論文已知NCS1的缺點是心臟麻痹期間并發(fā)癥的風(fēng)險，而NCS2的缺點是在手術(shù)期間重新啟動心室(在約2.5％的患者中)和心房(在約5％的患者中)活動的風(fēng)險(L.A.Bokeriya,V.E.Volgushev,R.R.Movsesyan,R.Aibazov,I.I.Berishvili,和I.Yu.Sigaev.Using a Normothermic Cardioplegic Solution in Myocardial Revascularization(用俄語撰寫),Grudnaya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya(Thoracic and Cardiovascular Surgery),第4期,2006,第5頁)。此外，NCS1和NCS2的共同缺點是需要中斷以改變?nèi)芤旱念愋?，這能導(dǎo)致心搏重啟，且可能對心肌保護具有負面作用。應(yīng)注意轉(zhuǎn)換為另一種溶液的需要不僅在出現(xiàn)在當其用于維持心搏停止時的心臟麻痹的初始階段，而且在手術(shù)期間也需要以防止心搏自發(fā)恢復(fù)。如果在手術(shù)期間心臟的生物電活動恢復(fù)，需要重新灌注NCS1、然后是NCS2(L.A.Bokeriya,V.A.Lishchuk,I.Yu.Sigaev,M.V.Zatevakhina,D.Sh.Gazizova,L.V.Sadykina,V.E.Volgushev,R.S.Ovchinnikov,A.V.Bulatov和S.G.Khachatryan.Normothermic Cardiac Surgery.Comparative Analysis of Hemodynamics in Myocardial Revascularization Operations under Hypo-and Normothermia(用俄語撰寫).Klinicheskaya Fiziologiya Krovoobrashcheniya(Clinical Physiology of Circulation),2006,第3期，第63頁)。

所述兩種溶液類型的缺點如下:

·由于應(yīng)用溶液的次序的可能的錯誤干擾而造成心肌損傷的風(fēng)險；

·降低心臟麻痹管理的效率，所述效率在兒科心臟手術(shù)以及新生嬰兒和哺乳期的低重量嬰兒的手術(shù)中尤其關(guān)鍵；

·增加獲取和存儲兩種類型的藥物產(chǎn)品的后勤開支。

尋找能夠更好保護心肌、擴展外科手術(shù)適應(yīng)癥并降低具有使用血液心臟麻痹的心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的心臟手術(shù)死亡率、且具有多用途、制備和應(yīng)用的簡單性和商業(yè)獲得性的特點的高效能的心臟麻痹液是設(shè)計新型心臟麻痹液中的焦點領(lǐng)域之一。

發(fā)明概述

本發(fā)明人進行努力以進一步發(fā)展[5]中所述的血液心臟麻痹方法，包括目標為使用一種心臟麻痹液用于實現(xiàn)和維持心搏停止二者的那些方法。

本發(fā)明人分析了[1-5]中討論的心臟麻痹液的組成以及應(yīng)用于具有心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的心臟外科手術(shù)中的灌注療法的選項。

大多數(shù)心臟麻痹組合物包含氯化鉀，且在許多情況下，包含硫酸鎂。正是鉀和鎂離子負責心臟麻痹。同時，在灌注療法中它們經(jīng)常使用專用的調(diào)節(jié)pH水平、增加容積滲克分子濃度、調(diào)節(jié)血液離子組成、補償失血和填充心肺機的容積的溶液。所述溶液還可包含多種鉀和鎂鹽。為校正在患者血液中遞送的心臟麻痹液體積的計算結(jié)果，需要按照鉀和鎂離子的數(shù)量、而不是按照相應(yīng)鹽的體積來表示鉀和鎂含量。在進行伴隨的灌注療法時，這簡化了患者血液中離子數(shù)量的計算。

根據(jù)[5]制備高鉀NCS1溶液，氯化鉀的濃度等于7.45g/L；硫酸鎂，2.2g/L；氨丁三醇，0.08g/L；和甘露醇，30g/L。滅菌后，pH水平為7.7。所述溶液用于在冠狀動脈架橋外科手術(shù)中進行血液心臟麻痹，并用于溶液保存期限控制。在[5]中要求在室溫的保存期限為至多12個月。

在18例手術(shù)中使用所述溶液。在前9個為實現(xiàn)心搏停止的手術(shù)中，首先以250-300mL/min的速度、以1:4的與血液比例灌注所述溶液達6分鐘。7位患者在1-2分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止，2位患者在3-6分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止。無論何時另外9位患者沒能在3分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止，將溶液與血液的比例改變?yōu)?:2。對4位患者進行了該操作，且所有這4位患者在在改變?nèi)芤号c血液的比例后1分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止，即，在開始灌注后3-4分鐘內(nèi)。在前9位患者中心搏停止開始后，以100-150mL/min的速度灌注溶液，其與血液的比例為1:8。2位患者經(jīng)歷了心室電機械活動的恢復(fù)，且3位患者經(jīng)歷心房活動。在所有這些情況中，將溶液與血液的比例在一分鐘內(nèi)變?yōu)?:2，這總能使得心搏停止再次恢復(fù)。還以100-150mL/min的速度對心搏停止的其他9位患者施用溶液，但這次溶液與血液的比例為1:6。在該情況中，僅在一位患者中記錄到心室活動。在此再次在一分鐘內(nèi)將溶液與血液的比例變?yōu)?:2，隨后是完全的心搏停止恢復(fù)。在所述9位患者中，在停止心搏停止流(用于在進行遠端吻合之前凈化手術(shù)部位)之前，將溶液與血液的比例在1分鐘內(nèi)變?yōu)?:2。所述9位患者在遠端吻合進行期間或之后均沒有經(jīng)歷電機械心搏的恢復(fù)。

已發(fā)現(xiàn)在儲存3個月后，根據(jù)[5]制備的NCS1溶液的pH水平開始下降至低于7.7的設(shè)立的限度。需要維持規(guī)定限度內(nèi)的微堿性的pH以防止在心臟麻痹中乳酸酸中毒。因此，要求的0.06-0.08g/L范圍內(nèi)的氨丁三醇體積不足以在長期儲存中保證最初建立的pH水平。這是該藥物商業(yè)生產(chǎn)的主要阻礙。為消除所述阻礙，本發(fā)明人將氨丁三醇的體積增加至0.06-1.0g/L，目的在于增加pH緩沖劑，并由此補償長期儲存中所增加的溶液酸度。然而，更高的氨丁三醇含量增加了溶液的pH。為保持pH水平，提出使用任何可藥用酸。使用(為該效果)無機酸、諸如硫酸或鹽酸，需要其更高的儲存精度。有機酸、諸如檸檬酸或乙酸酸性更弱，使得劑量調(diào)節(jié)更容易。然而，對于有機酸需要的絕對體積則更會是2-3倍大?？赡艿姆绞绞鞘褂脙煞N類型的酸，這時例如，憑借鹽酸粗略達到所需的溶液的pH水平，然后憑借乙酸調(diào)節(jié)至精確值。

該組合物中應(yīng)用的氨丁三醇是化學(xué)堿，且可以被任何其他可藥用堿代替。例如，如果患者患有腎、肝或呼吸衰竭，則期望將氨丁三醇替換為碳酸氫鈉。

對于具有明顯腎衰竭和冠狀動脈旁路移植手術(shù)適應(yīng)癥的患者，制備沒有氨丁三醇的心臟麻痹液，其中氯化鉀的濃度為7.45g/L；硫酸鎂，2.2g/L；碳酸氫鈉，2g/L；和甘露醇，30g/L。在滅菌后，pH為7.7。所述心臟手術(shù)成功，且沒有發(fā)生腎功能惡化。

具有心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的心臟手術(shù)涉及發(fā)展為心肌或腦水腫的嚴重風(fēng)險。這是為什么心臟麻痹液通常制備為高滲性的原因。在[5]中，使用甘露醇以保持容積滲克分子濃度在407-425mOsmol/kg內(nèi)。然而在一些情況中，甘露醇的使用能導(dǎo)致超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為過敏性休克。在該情況中，應(yīng)用其他可藥用利尿劑是合理的，例如，鈉離子、葡萄糖、右旋糖、山梨醇、膠體或這些物質(zhì)的組合。

為了在對甘露醇具有超敏反應(yīng)和具有冠狀動脈旁路移植手術(shù)的適應(yīng)癥的患者中將容積滲克分子濃度維持在425mOsmol/kg的需要水平，制備心臟麻痹液，其中將甘露醇替換為葡萄糖。氯化鉀的濃度為7.45g/L；硫酸鎂，2.2g/L；氨丁三醇，0.08g/L；且葡萄糖為25g/L。所述心臟手術(shù)成功，且沒有觀察到變態(tài)反應(yīng)。

在心臟外科中，如果患者血漿的的初始滲克分子濃度高于320mOsmol/kg，不建議施用利尿劑。該容積滲克分子濃度值在慢性腎衰竭、代償失調(diào)糖尿病患者中可能是常見的。在這些情況下，在心臟麻痹液中包含利尿劑是不合理的。當對該類患者進行心臟手術(shù)時，通過特殊技術(shù)、例如血液透析控制血漿的容積滲克分子濃度，與心臟麻痹液的使用無關(guān)。在我們的實踐中，為罹患慢性腎衰竭和具有增加的血液容積滲克分子濃度的、面對冠狀動脈旁路移植手術(shù)的、進行血液透析的患者，制備不包含利尿劑的心臟麻痹液，其中氯化鉀的濃度為7.45g/L；硫酸鎂，2.2g/L；和氨丁三醇，0.08g/L。所述心臟手術(shù)成功，且沒有發(fā)生患者狀況惡化。

提及了對硫酸鎂有超敏反應(yīng)的患者的冠狀動脈旁路移植手術(shù)。制備沒有硫酸鎂但具有更高氯化鉀含量的心臟麻痹液。氯化鉀的濃度為10g/L；氨丁三醇，0.08g/L；和甘露醇，30g/L。所述心臟手術(shù)成功，且沒有觀察到變態(tài)反應(yīng)。在另一個病例中，患者罹患心肌梗死，并處于腦水腫的風(fēng)險中。對他開出了采用尤其包括每日兩次以20mL速度靜脈注射25％硫酸鎂溶液的療法。對于冠狀動脈旁路移植手術(shù)，制備具有更低含量的硫酸鎂-4mmol/L的心臟麻痹液。氯化鉀的濃度為7.45g/L；硫酸鎂，1g/L；氨丁三醇，0.08g/L；和甘露醇，30g/L。所述心臟手術(shù)成功，沒有檢測到腦或心肌水腫。

對于其他研究，制備具有更高含量的氯化鉀和氨丁三醇的改進的溶液，向其中加入鹽酸。氯化鉀的濃度為8.38g/L；硫酸鎂，2.34g/L；氨丁三醇，0.5g/L；甘露醇，35.9g/L；和鹽酸，3.2ml/L。滅菌后的H水平為7.8。所述溶液用于在冠狀動脈旁路手術(shù)(17例手術(shù))中施行血液心臟麻痹以及用于溶液保存期限控制。在所述手術(shù)中，最初以250-300mL/min的速度、以與血液1:4的比例灌注該溶液。14位患者在1-2分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止，且1位患者在第4分鐘內(nèi)經(jīng)歷。當1位患者未能在4分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止時，將溶液與血液的比例改變?yōu)?:2，心搏停止在1分鐘內(nèi)出現(xiàn)。在心搏停止開始后，將該溶液以100-150mL/min的速度、以1:8的與血液的比例灌注。僅1位患者經(jīng)歷了心臟電機械活動的恢復(fù)，所以將溶液與血液的比例在1分鐘內(nèi)變?yōu)?:2，心搏停止再次出現(xiàn)。未觀測到心房活動。

然后，制備低氯化鉀溶液，其中氯化鉀的濃度為3.0g/L；硫酸鎂，2.1g/L；氨丁三醇，0.2g/L；和甘露醇，30g/L。選擇pH＝7.2的乙酸作為可藥用酸。滅菌后，pH為7.1。如此制備的溶液用于在冠狀動脈旁路手術(shù)中施行血液心臟麻痹以及用于溶液保存期限控制。所述溶液在7例手術(shù)中使用。初始將該溶液以250-300mL/min的速度、以與血液1:1的比例灌注。所有7位患者在1-2分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止。在心搏停止開始后，將該溶液以100-150mL/min的速度、并以1:4的與血液的比例灌注。僅1位患者顯示心房活動；因此將溶液與血液的比例在1分鐘內(nèi)變?yōu)?:2，活動停止。

最后，制備具有非常高含量的氯化鉀和增加含量的氨丁三醇的溶液。氯化鉀的濃度為15g/L；硫酸鎂，2.5g/L；氨丁三醇，1g/L；和甘露醇，40g/L。將pH至多9.0的檸檬酸用作可藥用酸。滅菌后，pH水平為8.9。由此制備的溶液用于在冠狀動脈旁路手術(shù)中施行血液心臟麻痹以及用于溶液保存期限控制。所述溶液在10例手術(shù)中使用。在手術(shù)全程中，將該溶液以100-150mL/min的速度灌注。為實現(xiàn)心搏停止，使溶液與血液的比例為1:4。所有10位患者在1-2分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止。在心搏停止開始后，使溶液與血液的比例為1:10。沒有心室或心房活動恢復(fù)的記錄。

在5位患者測試在手術(shù)期間改變在心臟麻痹液中氯化鉀含量的技術(shù)。為此目的，我們制備具有低氯化鉀含量的心臟麻痹液。氯化鉀的濃度為3.0g/L；硫酸鎂，2.1g/L；氨丁三醇，0.2g/L；甘露醇，30g/L；和乙酸，5.2mL/L。此外，使用裝有30％氯化鉀溶液的可編程灌注分配器。將氯化鉀溶液從所述灌注分配器灌注至心臟麻痹導(dǎo)管中，其中在灌注至冠脈中之前將其與制備的溶液混合。在灌注分配器中，提供了兩種灌注模式-一種用于實現(xiàn)心搏停止，一種用于保持心搏停止。氯化鉀在心臟麻痹導(dǎo)管中的估計濃度分別為8.38g/L和3.0g/L。將心臟麻痹混合物以250mL/min的恒速、以1:4的溶液-血液比例流入。為監(jiān)測在進入冠脈的入口處的通用心臟麻痹液和血液的混合物的參數(shù)以及心肺轉(zhuǎn)流術(shù)系統(tǒng)中的血液參數(shù)，我們使用CDI^TM 500血液參數(shù)監(jiān)測儀(Terumo Cardiovascular Systems Corporation)，其能使人們實時監(jiān)測鉀離子含量。在第一種模式(心搏停止實現(xiàn))，所有5位患者在1-3分鐘內(nèi)經(jīng)歷心搏停止。在心搏停止開始后，將灌注分配器轉(zhuǎn)換為心搏停止保持模式。在凈化手術(shù)部位期間，停止心搏停止流和灌注泵，但這時沒有心房或心室活動恢復(fù)的跡象。

我們的具有高含量的氨丁三醇(至多1mg/L)且包含可藥用酸的溶液的長期儲存測試顯示所述溶液在室溫的保存期限至少會是兩年，保持期望pH水平在7.1-8.9的范圍。這能使得人們將所述溶液商業(yè)化，其具有顯著重要性。對于所述藥物的配藥制備，在即將使用它們之前，可以添加最低量的可藥用酸(例如0.1mL)和氨丁三醇(例如0.06g/L)以得到期望的pH，將溶液與血液的比例考慮在內(nèi)。

最后，獲得了對于心臟麻痹液的容許的組分比例的非常廣范圍的變化。在該范圍內(nèi)，所述溶液變型具有它們獨特的特征，使得它們在某些條件下是優(yōu)選的。因此，250-300mL/min的心臟麻痹灌注速度為心臟提供了充足的血流和針對缺血的良好保護，甚至在心肌肥大的情況中也是如此。對于所述速度，優(yōu)選的溶液會是包含3至9g/L的范圍的氯化鉀的溶液。然而，該流速可能在一些病狀或在兒科心臟外科中是不能接受的，因為其能導(dǎo)致心肌損傷。高灌注速度還可引起血液稀釋，這在某些情況下可能是不期望的。對于低灌注速度(20至150mL/min)，優(yōu)選的溶液會是具有高含量的氯化鉀(9至15g/L)的溶液。溶液各組分的比例受到溶液與血液的比例的明顯影響。典型地，所述比例為1:4，因為其提供了足夠的用于心肌保護的血液，同時確保了充足的心臟麻痹液的體積。所述比例能使得人們進行長期心臟麻痹，并提供足夠的心肌保護。然而在1:4至1:1的范圍內(nèi)安全地短時間降低該比例以加速心搏停止或在中斷心搏停止流用于凈化手術(shù)部位之前用溶液組分飽和心肌是可能的。我們還建議臨時將所述比例降低至1:1直至完全實現(xiàn)心搏停止恢復(fù)，以防止心臟功能自發(fā)恢復(fù)或心房活動出現(xiàn)。當使用相同的溶液維持心搏停止時，需要將溶液與血液的比例從1:4增加至1:10。在一些心脈管病變中或在兒科心臟外科中，優(yōu)選持續(xù)低速遞送血液和心臟麻痹液的混合物。在該情況中，高效的方法將使用低鉀的通用溶液和用于改變遞送的血液和心臟麻痹液的混合物中的氯化鉀的濃度的裝有氯化鉀溶液的灌注分配器。

本文所述的使用心臟麻痹液的方法在當沒有冷卻溶液自身和患者的心臟和身體時的溫度正常條件下能尤其有效。使用該通用心臟麻痹液提供了進行時間不受限的心臟麻痹的可能性，因為在其灌注期間和之后沒有缺血和再灌注損傷。該特點使得人們減少了手術(shù)并發(fā)癥，并擴展了具有心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的外科手術(shù)適應(yīng)癥的范圍，囊括了那些不能在低體溫進行心臟外科的患者。

當在特定的心臟病門診中低體溫是慣例的或必須實行時，或當在手術(shù)過程中出現(xiàn)緊急狀況、且變得需要長時間中斷心搏停止流時，所述心臟麻痹液還可以應(yīng)用于那些低體溫條件下情況中。在這些場合中，建議使用表面(31-35℃)或中等(25-30℃)低體溫，因為心臟麻痹液更深的冷卻能損害血液的保護性質(zhì)。

本發(fā)明的技術(shù)結(jié)果是改善心肌保護，擴展外科手術(shù)適應(yīng)癥范圍，并降低具有使用血液心臟麻痹的心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的心臟外科手術(shù)死亡率。另一個技術(shù)結(jié)果是心臟麻痹液的通用性。

本文中本發(fā)明人提出的新型心臟麻痹液被稱為通用型，因為其能使得人們能夠：

·使用一種藥物同時用于實現(xiàn)心搏停止和維持實現(xiàn)的心搏停止兩者，這使得其應(yīng)用方便、有助于手術(shù)、減輕使用溶液錯誤的風(fēng)險，并降低手術(shù)費用；

·商購獲得所述藥物，在該情況下其保存期限為至少兩年，期間保持所需的pH水平，在即將手術(shù)前制備所述藥物，在改變其參數(shù)的外科手術(shù)期間直接制備所述藥物；

·根據(jù)典型的或患者-特異的方案施行心臟麻痹；

·在手術(shù)期間直接應(yīng)用改變心臟麻痹混合物參數(shù)、諸如心臟麻痹液與血液的比例或心臟麻痹液中的氯化鉀的濃度的各種技術(shù)；

·在正常體溫和低體溫均使用所述心臟麻痹液用于外科手術(shù)。

此外，所提出的通用心臟麻痹液能使得人們能夠

·在將心臟麻痹模式轉(zhuǎn)化為心搏停止保持模式的同時提供持續(xù)的心臟麻痹液流由此確保持續(xù)的心肌保護；

·減少開始心臟麻痹混合物灌注至心搏停止出現(xiàn)的時間間隔；

·減少與在心搏停止中的長期心臟麻痹相關(guān)的、與在心搏停止出現(xiàn)之前心臟活動和纖顫出現(xiàn)相關(guān)的、及與心搏恢復(fù)(在保持心搏停止的同時)相關(guān)的風(fēng)險；

·根據(jù)患者的心肌活動和生物化學(xué)血液參數(shù)在手術(shù)期間直接改變心臟麻痹混合物的參數(shù)，無論有無電腦輔助與否。

本發(fā)明的主題涉及新型通用心臟麻痹液，其包含以下可藥用組分:

鉀離子:40.2–200.1mmol/l；

鎂離子:0–24.3mmol/l；

使溶液達到pH 7.1-8.9的堿和酸；

蒸餾水:至多1000ml。

所述藥物中使用的堿可以是任何可藥用堿，例如，氨丁三醇或碳酸氫鈉；

所述藥物中使用的酸是一種或多種選自有機酸或無機酸的可藥用酸，例如，硫酸、鹽酸、檸檬酸、乙酸。

本發(fā)明的主題涉及新型通用心臟麻痹液，其包含以下的可藥用組分:

鉀離子:40.2-200.1mmol/l；

鎂離子:0-24.3mmol/l；

使溶液的pH達到7.1-8.9內(nèi)的堿和酸；

確保滲克分子濃度在275-460mOsmol/kg內(nèi)的可藥用利尿劑；

蒸餾水:至多1000ml。

所述藥物中使用的利尿劑可以選自可藥用利尿劑，例如，甘露醇、葡萄糖、右旋糖、山梨醇。

通用心臟麻痹液的優(yōu)選的組合物包含以下組分:

氯化鉀:7.45g；

硫酸鎂:2.34g；

氨丁三醇:0.5g；

鹽酸:1M以達到pH 7.6-8.0；

甘露醇:35.9g；

蒸餾水:至多1000ml。

此外，通用心臟麻痹液的優(yōu)選的組合物包含以下組分:

氯化鉀:8.38g；

硫酸鎂:2.34g；

氨丁三醇:0.5g；

鹽酸:1M以達到pH 7.6-8.0；

甘露醇:35.9g；

蒸餾水:至多1000ml。

兩種最優(yōu)選的組合物(用于通用心臟麻痹液的工業(yè)生成)為

A.包含以下組分:

氯化鉀:7.45g；

硫酸鎂:2.34g；

氨丁三醇:0.5g；

鹽酸:1M以達到pH 7.6-8.0；

甘露醇:35.9g；

蒸餾水:至多1000ml；

B.包含以下組分:

氯化鉀:8.38g；

硫酸鎂:2.34g；

氨丁三醇:0.5g；

鹽酸1M以達到pH 7.6-8.0

甘露醇:35.9g；

蒸餾水:至多1000ml。

溶液B不同于溶液A，具有更高的氯化鉀濃度，這意味著使用相同的遞送體積，在該情況中心臟麻痹混合物提供了更快的心搏停止啟動，但需要更精確的溶液灌注體積的控制以避免高鉀血。使用溶液A降低了高鉀血的風(fēng)險但增加了更長的心臟麻痹和發(fā)展纖顫的風(fēng)險。

已發(fā)現(xiàn)在血液心臟麻痹的施行中，更高的遞送至血液中的氯化鉀體積縮短了心搏停止開始的時間，并減輕了在心臟麻痹中與心室顫動和心搏有關(guān)的風(fēng)險。

已發(fā)現(xiàn)不通過將一種溶液替換為另一種(高鉀溶液替換為低鉀溶液)、而是通過改變單一通用心臟麻痹液的遞送體積或通過改變?nèi)芤旱幕钚越M分與血液的比例來維持所實現(xiàn)的心搏停止更有效。在這種情況下，可能使用以下技術(shù)來改變心臟麻痹液中所包含的氯化鉀的體積:

·改變相對于血液流速的溶液流速；

·改變?nèi)芤褐新然浀臐舛韧瑫r保持溶液和血液流速恒定；

·同時改變?nèi)芤汉脱毫魉伲?/p>

·組合以上提及的三種技術(shù)。

用于改變心臟麻痹混合物中的鉀水平的特定技術(shù)的選擇取決于心臟麻痹的階段、外科手術(shù)團隊的經(jīng)驗及灌注和混合各溶液成分所需要的設(shè)備的可用性。

以下過程被認為是心臟麻痹階段:

·初始心搏停止實現(xiàn)。通常，當使用具有平均鉀水平(7.45-8.38g/L)的且心臟麻痹液與血液的比例等于1:4的溶液時，心搏停止在1-3分鐘內(nèi)實現(xiàn)，且其發(fā)生不帶有心室顫動或心房活動。然而，一些患者開始只在多于4分鐘經(jīng)歷心搏停止，且其可能在纖顫之后出現(xiàn)，因此不利于心肌安全。在一些情況中，我們建議在心搏停止出現(xiàn)之前，將氯化鉀在溶液中的含量增加至多至15g/L或?qū)⑷芤号c血液的比例從1:4改變至1:2或1:1，直至心搏停止出現(xiàn)。為確保使用低鉀水平(3.0-7.44g/L)的溶液實現(xiàn)心搏停止，必須將心臟麻痹液與血液比例從1:1變?yōu)?:4。當使用高鉀水平(8.39-15g/L)的溶液，必須相應(yīng)地將心臟麻痹液與血液比例從1:4變?yōu)?:10；

·二次心搏停止實現(xiàn)(如果心臟突然恢復(fù)電機械活動)。在此，為實現(xiàn)第二次心搏停止，我們建議將氯化鉀在溶液中的含量增加至多至15g/L或降低溶液與血液的比例；

·維持實現(xiàn)的心搏停止。在該情況中，我們建議將氯化鉀在溶液中含量降低至低至3.0g/L或?qū)⑷芤号c血液的比例從1:4變?yōu)榈椭?:10。如果心搏突然恢復(fù)，而患者處于心搏停止中，則在實現(xiàn)二次心搏停止后，需要在溶液中維持更高的鉀水平或更高的溶液與血液的比例；

·在凈化手術(shù)部位期間進行心搏停止流暫時中斷的準備。心臟麻痹混合物的遞送可以中斷10-30分鐘。建議在心臟麻痹遞送停止前1分鐘增加氯化鉀在溶液中的含量(至15g/L)或增加溶液與血液的比例；

·心臟麻痹終止和心臟功能恢復(fù)的準備。建議心臟麻痹終止前10分鐘應(yīng)當將氯化鉀在溶液中的含量降低至3.0g/L，且應(yīng)該將溶液與血液的比例變?yōu)?:10。

濃度以克每升計的所述溶液組分能讓人們有效地解決心臟麻痹的問題，并提供保護功能，包括心臟泵功能的保護、酸中毒的消除、pH水平的維持和心肌和腦水腫的預(yù)防。應(yīng)該注意到血液也履行了一些其他的心肌保護功能、諸如提供氧和營養(yǎng)、清除氧化產(chǎn)物、和提供針對細菌和病毒污染的保護。血液的用途是實際上消除其中應(yīng)用通用心臟麻痹液的手術(shù)的持續(xù)時間的限制。

心臟麻痹混合物中溶液組分與血液的比例可以從1:1至1:10變化。所述比例取決于儲備液中鉀的濃度和在特定的心臟麻痹遞送階段中所要滿足的目標。通常，心臟麻痹開始時溶液與血液比例為1:4。隨后，無論何時有心搏停止更迅速開始的需要時或者有中斷心臟麻痹混合物的遞送的需要時，所述比例最大可以增加至1:1。在心搏停止開始后或在終止心臟麻痹前，所述比例最低可以減小至1:10。

通過以下附圖闡述本發(fā)明。

圖1。使用心肺機(HLM)滾子泵的通用心臟麻痹液應(yīng)用示意圖。

1-HLM動脈泵；2-用于動脈灌注的氧合器連接器；3-氧合器；4-用于冠狀動脈灌注的氧合器連接器；5-用于冠狀動脈血灌注的管線；6-用于冠狀動脈血灌注的泵；7--用于儲備液和血液的T型接頭,8-有儲備液的小瓶；9–用于輸送儲備液的HLM泵；10–用于儲備液的冠狀動脈灌注的管線。

圖2。通用心臟麻痹液的應(yīng)用示意圖，其中在手術(shù)期間使用灌注分配器改變氯化鉀含量。

1–HLM動脈泵；2-用于動脈灌注的氧合器連接器；3-氧合器；4-用于冠狀動脈灌注的氧合器連接器；5–用于冠狀動脈血灌注的管線；6-用于冠狀動脈血灌注的泵；7-用于儲備液和血液的T型接頭,8-裝有儲備液的小瓶；9-用于輸送儲備液的HLM泵；10-用于儲備液的冠狀動脈灌注的管線；11-有氯化鉀溶液的灌注分配器。

圖3。使用灌注分配器的通用心臟麻痹液的應(yīng)用示意圖。

1-氧合器；2-有儲備液的灌注分配器；3-用于動脈灌注的氧合器連接器；4-用于冠狀動脈灌注的氧合器連接器；5–HLM動脈泵；6-用于冠狀動脈灌注的HLM泵；7–用于冠狀動脈血灌注的管線。

以下實施例闡述但不限制本發(fā)明。

實施例1

使用HLM滾子泵的通用心臟麻痹液(GPCS)的遞送(圖1)。這是最普遍的流程。在此，GPCS組分如下:

氯化鉀:8.38g；

硫酸鎂:2.34g；

氨丁三醇:0.5g；

甘露醇:35.9g；

鹽酸:1M以達到pH＝7.9；

蒸餾水:至多1000ml。

滲克分子濃度為440mOsmol/kg。

在手術(shù)開始并將患者連接至心肺機后，在保持25-37℃內(nèi)的體溫和心臟溫度(最佳溫度為36-37℃)進行灌注。在用心臟麻痹插管穿刺主動脈后，以1:4的比例將儲備液與來自氧合器的自體血持續(xù)混合。為進行心臟麻痹，將GPCS灌注至主動脈根部中或直接灌注至冠狀動脈口中，同時保持主動脈根部中的灌注壓力為最大100mm Hg。在主動脈交叉鉗夾后，將GPCS灌注至心臟中達5分鐘以達到穩(wěn)定的心臟麻痹。GPCS灌注的速度可以從200至350mL/min變化。為維持心搏停止，將GPCS灌注至主動脈根部中或直接灌注至冠狀動脈口中，同時保持主動脈根部中的灌注壓力為最大100mm Hg，或灌注至冠狀竇中，同時保持GPCS灌注壓力為最大50mm Hg。為維持心搏停止(將GPCS遞送的速度減緩至50-150mL/min，溶液與血液的比例為1:8。通過手術(shù)前患者的血液中的鉀的濃度和他/她的心臟尺寸和質(zhì)量來決定GPCS灌注時間和體積流速參數(shù)以及來自氧合器的儲備液與自體血的比例。在通過心臟后，GPCS進入大循環(huán)。在外科手術(shù)的心內(nèi)階段完成后，停止GPCS遞送。

實施例2

使用HLM滾子泵的GPCS遞送，其中在手術(shù)期間使用灌注分配器改變氯化鉀含量(圖2)。當期望以恒定的水平保持心臟麻痹混合物灌注速度時，該流程在心血管病變中更優(yōu)選。在此，GPCS組分如下:

氯化鉀:3.0g；

硫酸鎂:2.1g；

氨丁三醇:0.2g；

甘露醇:30.0g；

乙酸:1M以達到pH＝7.1；

蒸餾水:至多1000ml。

將灌注分配器填充30％氯化鉀溶液。

在手術(shù)開始并將患者連接至心肺機后，在保持25-37℃內(nèi)的體溫和心臟溫度(最佳溫度為36-37℃)進行灌注。在用心臟麻痹插管穿刺主動脈后，以1:5的比例將儲備液持續(xù)與來自氧合器的自體血混合。將GPCS灌注至主動脈根部中或直接灌注至冠狀動脈口中，同時保持主動脈根部中的灌注壓力為最大100mm Hg。調(diào)節(jié)來自灌注分配器的氯化鉀流的速度使得心臟麻痹導(dǎo)管中的濃度為8.0g/L。實現(xiàn)心搏停止后，將來自灌注分配器的溶液與GPCS灌注一起遞送5分鐘以達到穩(wěn)定的心臟麻痹。在心搏停止的保持中，停止來自灌注分配器的溶液的遞送，同時繼續(xù)GPCS的遞送。可以中斷GPCS的遞送用于凈化手術(shù)部位達至多20分鐘。如果心臟活動突然恢復(fù)，與GPCS灌注一起，從灌注分配器遞送氯化鉀溶液，直至達到完全的心臟麻痹。在通過心臟后，GPCS進入大循環(huán)。在外科手術(shù)的心內(nèi)階段完成后，停止GPCS遞送。

實施例3

使用灌注分配器GPCS灌注(圖3)。在小兒外科和血流動力有意義的心肌脈管系統(tǒng)病變中或當不期望血液稀釋時，該流程更優(yōu)選。在此，GPCS組分如下:

氯化鉀:15.0g；

硫酸鎂:2.5g；

氨丁三醇:1.0g；

甘露醇:40.0g；

檸檬酸:1M以達到pH＝8.9；

蒸餾水:至多1000ml。

在手術(shù)開始并將患者連接至心肺機后，在保持25-37℃內(nèi)的體溫和心臟溫度(最佳溫度為36-37℃)進行GPCS灌注。在用心臟麻痹插管穿刺主動脈后，將通過電子灌注分配器輸送的GPCS和由HLM滾子泵輸送的充氧自體血以1:4的比例混合。為進行心臟麻痹，將GPCS灌注至主動脈根部中或直接灌注至冠狀動脈口中，同時將主動脈根部中的灌注壓力保持為最大100mm Hg。在主動脈交叉鉗夾后的3-4分鐘內(nèi)進行GPCS的初始灌注，然后在心臟麻痹后再進行1分鐘以確保穩(wěn)定的心搏停止。根據(jù)手術(shù)前患者的血液中的鉀的濃度和他/她的心臟尺寸和質(zhì)量，來自灌注分配器的儲備液流的體積速度從40至70mL/min變化，來自HLM氧合器的自體血流的速度從160至280mL/min變化。在一達到現(xiàn)穩(wěn)定的心搏停止后，降低GPCS體積流速。該階段的目標是將心搏停止維持在穩(wěn)定的狀態(tài)。為該目的，將來自劑量灌注分配器的儲備液遞送的體積速度減緩至6-17mL/min，同時將HLM滾子泵輸送的充氧自體血(比例1:8至1:10)的體積流速減緩至48-136mL/min。通過手術(shù)前患者的血液中的鉀的濃度和他/她的心臟尺寸和質(zhì)量來決定GPCS灌注時間和體積流速參數(shù)以及來自氧合器的儲備液與自體血的比例。為維持心搏停止，將GPCS灌注至主動脈根部中或直接灌注至冠狀動脈口中，同時將主動脈根部中的灌注壓力保持為最大100mm Hg，或者灌注至冠狀竇中，同時將GPCS灌注壓力保持為最大50mm Hg。

工業(yè)實用性

本發(fā)明可以應(yīng)用于人和獸醫(yī)學(xué)。