本申請要求2014年7月9日提交的中國專利申請第201410325480.9號的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，該中國專利申請的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用聯(lián)合療法治療癌癥的治療組合和方法。
背景技術(shù)：
：治療性抗體已用于臨床應(yīng)用二十多年。目前已有十五種抗腫瘤抗體藥物用于臨床，這些藥物包括：美羅華(Rituxan(1997)),赫賽汀(Herceptin(1998)),Mylotarg(2000),Campath(2001),Zevalin(2002),Bexxer(2003),Avastin(2004),Erbitux(2004),Vectibix(2006)；Arzerra(2009)；Benlysta(2011)；Yervoy(2011)；Adcetris(2011)；Perjeta(2012)；和Kadcyla(2013)。這些抗體主要靶定四種分子：EGFR、Her2、CD20和VEGF?？傮w而言，治療性抗體通過三種機(jī)制(ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRevCancer.(2012),12:278-87)殺傷腫瘤細(xì)胞：(1)抗體直接作用，也就是阻斷或激動配體/受體信號傳導(dǎo)活性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并遞送藥物或細(xì)胞毒素劑?？贵w受體活化活性可產(chǎn)生直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。例如，一些抗體可與腫瘤細(xì)胞表面的受體結(jié)合，活化受體，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(例如，在線粒體中)?？贵w還可通過受體拮抗活性介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷。例如，一些抗體可與細(xì)胞表面受體結(jié)合并阻斷二聚化作用、激酶活化作用以及下游信號傳導(dǎo)，從而抑制增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡?？贵w與酶的結(jié)合可導(dǎo)致中和作用、信號阻斷以及細(xì)胞死亡。(2)免疫介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷機(jī)制，該機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)、T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)，等等。免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷可通過如下方式完成：誘導(dǎo)吞噬作用、活化補(bǔ)體、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、通過單鏈可變片段(scFv)使基因修飾的T細(xì)胞靶定腫瘤，通過樹突細(xì)胞的抗體介導(dǎo)的抗原交叉呈遞活化T細(xì)胞、抑制T細(xì)胞抑制性受體(例如，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA4))。其中，抗體的Fc部分的特性對于CDC和ADCC介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用尤為重要。(3)抗體對腫瘤脈管系統(tǒng)和基質(zhì)的特異性效應(yīng)，通過捕獲血管受體拮抗劑或配體誘導(dǎo)血管和基質(zhì)細(xì)胞消融，包括：抑制基質(zhì)細(xì)胞、將毒素遞送至基質(zhì)細(xì)胞以及將毒素遞送至脈管系統(tǒng)(ScottAM,WolchokJD,OldLJ.Antibodytherapyofcancer.NatRevCancer.2012,12(4):278-87)。治療性單克隆抗體藥物推進(jìn)了抗癌藥物的研究和開發(fā)。然而，仍然存在一些問題需要進(jìn)一步研究解決，例如，抗體的免疫原性、長期使用腫瘤靶點(diǎn)的耐受性以及單純地單一阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的長期作用。簡言之，大多數(shù)抗體難以實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞長期有效的抑制和殺傷作用?？贵w-藥物偶聯(lián)物將靶向功能與具有特定藥代動力學(xué)的小分子藥物結(jié)合?？贵w-藥物偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)是將具有靶向功能的單克隆抗體與具有特定藥理特性的化合物連接。該技術(shù)需要治療性抗體對靶點(diǎn)具有結(jié)合特異性，需要所述治療性抗體與具有治療作用或具有諸如細(xì)胞毒性之類的其他作用的分子偶聯(lián)。這種類型的抗體的作用受到許多因素的影響，例如，偶聯(lián)的抗體的內(nèi)吞作用，偶聯(lián)的穩(wěn)定性以及毒素的釋放和殺傷活性?？贵w-藥物偶聯(lián)物具有直接和間接抗癌作用。抗體阻斷或活化配體/受體信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且同時抗體可直接或間接地向腫瘤細(xì)胞呈遞或遞送有效載荷藥物(例如，藥物、毒素、小干擾RNA或放射性同位素)。治療性抗體藥物偶聯(lián)物使用抗體和偶聯(lián)的藥物的雙重特性，第一，與靶分子特異性結(jié)合的結(jié)合功能，第二，抗體自身的腫瘤細(xì)胞殺傷功能，以及第三，偶聯(lián)的藥物的特定作用。目前使用的抗體-藥物偶聯(lián)藥物限于如何直接殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，由于在抗體、連接體分子、毒素分子、偶聯(lián)方面的嚴(yán)格的技術(shù)要求以及將毒素帶入腫瘤微環(huán)境內(nèi)的分子的限制，在實(shí)際的臨床研究中仍然存在一些難題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：總體而言，本發(fā)明涉及用于治療癌癥的治療組合以及方法。一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含：(i)治療有效量的抗癌靶向治療劑；(ii)能夠活化人漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞、髓樣樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞或者它們的組合的治療有效量的免疫治療劑；以及任選地(iii)一種或多于一種藥學(xué)上可接受的載體。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞或者相對于非腫瘤細(xì)胞能夠優(yōu)先結(jié)合腫瘤細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述腫瘤細(xì)胞是癌細(xì)胞、肉瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑能夠特異性結(jié)合腫瘤抗原或者相對于非腫瘤抗原能夠優(yōu)先結(jié)合腫瘤抗原。在一些實(shí)施方式中，所述腫瘤抗原選自：CD2,CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79和CD137。在一些實(shí)施方式中，所述腫瘤抗原選自：4-1BB,5T4，AGS-5,AGS-16,血管生成素2,B7.1,B7.2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原,CTLA4,Cripto,ED-B,ErbB1,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纖連蛋白,葉酸鹽受體,神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,GD2,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(GITR),gp100,gpA33,GPNMB,ICOS,IGF1R,整聯(lián)蛋白αν,整聯(lián)蛋白ανβ,KIR,LAG-3,LewisY,間皮素,c-MET,MN碳酸酐酶IX,MUC1,MUC16,粘連蛋白-4,NKGD2,NOTCH,OX40,OX40L,PD-1,PDL1,PSCA,PSMA,RANKL,ROR1,ROR2,SLC44A4,多配體蛋白聚糖-1,TACI,TAG-72,腱生蛋白,TIM3,TRAILR1,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3和它們的變體。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑包含免疫球蛋白、蛋白質(zhì)、肽、小分子、納米顆?；蚝怂帷Ｔ谝恍?shí)施方式中，所述靶向治療劑包含抗體或其功能片段。在一些實(shí)施方式中，所述抗體選自：美羅華(利妥昔單抗)、赫賽汀(曲妥珠單抗)、愛必妥(西妥昔單抗)、維克替比(帕尼單抗)、Arzerra(奧法木單抗(Ofatumumab))、Benlysta(貝利木單抗)、Yervoy(伊匹單抗)、Perjeta(帕妥珠單抗)、Tremelimumab、Opdivo(Nivolumab)、Dacetuzumab、Urelumab、MPDL3280A、Lambrolizumab、Blinatumomab、CT-011、MK-3475、BMS-936559、MED14736、MSB0010718C和margetuximab(MGAH22)。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑包含F(xiàn)ab、Fab’、F(ab’)2、單結(jié)構(gòu)域抗體、T和Abs二聚物、Fv、scFv、dsFv、ds-scFv、Fd、線性抗體、微小抗體、雙價抗體、雙特異性抗體片段、bibody、tribody、sc-雙價抗體、κ(λ)body、BiTE、DVD-Ig、SIP、SMIP、DART或者含有一個或一個以上CDR的抗體類似物。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑包含VEGFR的ATWLPPR多肽、血小板反應(yīng)蛋白-1模擬物、CDCRGDCFCG(環(huán)狀)多肽、SCH221153片段、NCNGRC(環(huán)狀)多肽、CTTHWGFTLC多肽、CGNKRTRGC多肽(LyP-1)、奧曲肽、伐普肽、蘭樂肽、C-3940多肽、達(dá)必佳、利普安、諾雷德或西曲瑞克。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑包含細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)或PD-1、PDL-1、CTLA4、BTLA、KIR、TIM3、4-1BB、LAG3的可溶形式、全長的部分表面配體雙調(diào)蛋白、β動物纖維素、EGF、肝配蛋白、上皮細(xì)胞有絲分裂蛋白抗體(epigen)、上皮調(diào)節(jié)蛋白、IGF、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白、TGF、TRAIL或VEGF。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑包含納米顆?；蜻m體。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑能夠特異性結(jié)合人TLR7和/或TLR8。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑包含：(a)單鏈RNA(ssRNA)，優(yōu)選地為ORN02、ORN06、ssPoly(U)、ssRNA40、ssRNA41、ssRNA-DR或Poly(dT)；或者(b)受體配體類似物，優(yōu)選地為CL075、CL097、CL264、CL307、噶德莫特(Gardiquimod)、洛索立賓、咪喹莫特或瑞喹莫德。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑具有下式(I)的結(jié)構(gòu)：其中，虛線表示存在化學(xué)鍵或不存在化學(xué)鍵，X是S或-NR1，R1是–W0—W1—W2—W3—W4；W0是化學(xué)鍵，烷基，烯基，炔基，烷氧基或-烷基-S-烷基--，W1是化學(xué)鍵，--O--，或–NR2--，其中，R2是氫，烷基或烯基，W2是化學(xué)鍵，--O--，--C(O)--，--C(S)--或–S(O)2—，W3是化學(xué)鍵，--NR3--，其中，R3是氫，烷基或烯基，W4為：氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，芳基，芳氧基，雜芳基或雜環(huán)基，它們中的每一個被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，--NH2，硝基，--烷基-羥基，--烷基-芳基，--烷基-雜芳基，--烷基-雜環(huán)基，--O-R4，--O-烷基-R4，--烷基-O-R4，--C(O)-R4，--烷基-C(O)-R4，--烷基-C(O)-O-R4，--C(O)-O-R4，--S-R4，--S(O)2-R4，--NH-S(O)2-R4，--烷基-S-R4，--烷基-S(O)2-R4，--NHR4，--NR4R4，--NH-烷基-R4，鹵素，--CN，--NO2和–SH，其中，R4獨(dú)立地為：氫，烷基，烯基，--烷基-羥基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或鹵代烷基；Z為：氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳基，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基，它們中的每一個可被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，鹵素，氰基，硝基，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--O-C(O)-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，雜芳基，--CO-芳基和–CO-雜芳基，其中，R5分別獨(dú)立地為：氫，烷基，鹵代烷基，--烷基-芳基或-烷基雜芳基；R為：氫，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵素，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，它們中的每一個被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，--NH2，硝基，--烷基-羥基，--烷基-芳基，--烷基-雜芳基，--烷基-雜環(huán)基，--O-R4，--O-烷基-R4，--烷基-O-R4，--C(O)-R4，--C(O)-NH-R4，--C(O)-NR4R4，--烷基-C(O)-R4，--烷基-C(O)-O-R4，--C(O)-O-R4，--O-C(O)-R4，--S-R4，--C(O)-S-R4，--S-C(O)-R4，--S(O)2-R4，--NH-S(O)2-R4，--烷基-S-R4，--烷基-S(O)2-R4，--NHR4，--NR4R4，--NH-烷基-R4，鹵素，--CN和–SH，其中，R4獨(dú)立地為：氫，烷基，烯基，烷氧基，--烷基-羥基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或鹵代烷基；n為0，1，2，3或4；Y為–NR6R7，–CR6R7R8或–烷基-NH2，它們中的每一個可被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，--NH2，鹵素，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，雜芳基，--CO-芳基和–CO-雜芳基，其中，R6，R7和R8獨(dú)立地為：氫，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，--烷基-羥基，--烷基-C(O)-O-R9，--烷基-C(O)-R9或–烷基-O-C(O)-R9，其中，R5分別獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，--烷基-芳基或--烷基-雜芳基，其中，R9為氫，烷基，烯基，鹵素或鹵代烷基；并且任選地，X和Z可一同形成5至9元環(huán)。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑是選自下列的化合物：2-丙基噻唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,4-氨基-2-(乙氧基甲基)-a,a-二-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,1-(4-氨基-2-乙基氨基甲基咪唑并-[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇,N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基-]甲磺酰胺,4-氨基-2-乙氧基甲基-aa-二甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,4-氨基-aa-二甲基-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇,1-{2-[3-(芐氧基)丙氧基]乙基}-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-丁基脲,N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)乙基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺,N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-苯基脲,1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,1-{4-[(3,5-二氯苯基)磺?；鵠丁基}-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,N-(2-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-n'-環(huán)己基脲,N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙基}-n'-(3-氰基苯基)硫脲,N-[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,2-二甲基丙基]苯甲酰胺,2-丁基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-1,1-二甲基乙基}-2-乙氧基乙酰胺,1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,N-{3-[4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]苯基}甲磺酰胺,1-[4-氨基-7-(5-羥基甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]丙-1,2-二醇,1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-丙基脲,1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-1,1-二甲基乙基]-3-環(huán)戊基脲,1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)-7-(4-羥基甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺,4-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺,2-乙氧基甲基-N1-異丙基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1,4-二胺,1-[4-氨基-2-乙基-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇,N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺,和N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)丁基]-n'-環(huán)己基脲。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑具有下式(II)的結(jié)構(gòu)：其中，V是–NR6R7，其中，R6和R7分別獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，--烷基-羥基，--烷基-C(O)-O-R9，--烷基-C(O)-R9或–烷基-O-C(O)-R9，其中，R9是氫，烷基，烯基，鹵素或鹵代烷基；R10和R11獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基或環(huán)烷基，它們中的每一個被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，鹵素，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，雜芳基，--CO-芳基，以及–CO-雜芳基，其中，R5分別獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，--烷基-芳基或-烷基-雜芳基。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的治療組合或藥物組合物還包含有效量的其他治療劑，例如，抗癌劑。在一些實(shí)施方式中，所述抗癌劑為抗代謝藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑、烷基化劑、微管抑制劑、抗雄性激素劑、GNRh調(diào)節(jié)劑或者它們的混合物。在一些實(shí)施方式中，所述其他治療劑是化療劑，選自：它莫西芬(tamoxifen)，雷洛昔芬(raloxifene),阿那曲唑(anastrozole),依西美坦(exemestane),來曲唑(letrozole),imatanib,紫杉醇,環(huán)磷酰胺,洛伐他汀(lovastatin),minosine,吉西他濱(gemcitabine),阿糖胞苷(cytarabine),5-氟尿嘧啶,甲氨蝶呤,多西他賽(docetaxel),戈舍瑞林(goserelin),長春新堿,長春堿,噻氨酯噠唑(nocodazole),替尼泊苷(teniposide),依托泊苷(etoposide),吉西他濱,埃博霉素,長春瑞濱(vinorelbine),喜樹堿,道諾霉素(daunorubicin),放線菌素D,米托蒽醌,吖啶,阿霉素,表柔比星,或去甲氧基柔紅霉素。另一方面，本發(fā)明提供一種治療有此治療需求的受治者體內(nèi)的疾病病癥的方法，所述方法包括將本文提供的治療組合或藥物組合物給藥于所述受治者。在一些實(shí)施方式中，所述疾病病癥是腫瘤。在一些實(shí)施方式中，所述疾病病癥包括異常細(xì)胞增殖。在一些實(shí)施方式中，所述異常細(xì)胞增殖包含癌前病變。在一些實(shí)施方式中，所述異常增殖的細(xì)胞是癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述癌癥選自：乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、濾泡性淋巴瘤、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑的量：(1)能夠在富集的人血DC中誘導(dǎo)IFN-α；(2)能夠在富集的人血DC中誘導(dǎo)TNF-α；和/或(3)能夠在富集的人血DC中誘導(dǎo)IL-12-α。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將包含所述免疫治療劑(例如，R848及其類似物)的口服制劑以如下劑量每周兩次給藥于所述受治者，所述劑量為約0.0005mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0006mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0007mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0008mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0009mg/kg至約0.02mg/kg、約0.001mg/kg至約0.02mg/kg、約0.002mg/kg至約0.02mg/kg、約0.003mg/kg至約0.02mg/kg、約0.004mg/kg至約0.02mg/kg、約0.005mg/kg至約0.02mg/kg、約0.006mg/kg至約0.02mg/kg、約0.007mg/kg至約0.02mg/kg、約0.008mg/kg至約0.02mg/kg、約0.009mg/kg至約0.02mg/kg或約0.01mg/kg至約0.02mg/kg。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將包含所述免疫治療劑(例如，R848及其類似物)的口服制劑以如下劑量每周兩次給藥于所述受治者，所述劑量為小于或等于約0.005mg/kg、小于或等于約0.006mg/kg、小于或等于約0.007mg/kg、小于或等于約0.008mg/kg、小于或等于約0.009mg/kg或者小于或等于約0.01mg/kg。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將包含所述免疫治療劑(例如，R848及其類似物)的靜脈用制劑以如下劑量每周一次給藥于所述受治者，所述劑量為約0.0005mg/kg至約0.015mg/kg、約0.0006mg/kg至約0.015mg/kg、約0.0007mg/kg至約0.015mg/kg、約0.0008mg/kg至約0.015mg/kg、約0.0009mg/kg至約0.015mg/kg、約0.001mg/kg至約0.015mg/kg、約0.002mg/kg至約0.015mg/kg、約0.003mg/kg至約0.015mg/kg、約0.004mg/kg至約0.015mg/kg、約0.005mg/kg至約0.015mg/kg或約0.006mg/kg至約0.015mg/kg。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將包含所述免疫治療劑(例如，R848及其類似物)的靜脈用制劑以約0.0008mg/kg至約0.0067mg/kg的劑量每周一次給藥于所述受治者。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將包含所述免疫治療劑的靜脈用制劑以如下劑量每周一次給藥于所述受治者，所述劑量為小于或等于約0.003mg/kg、小于或等于約0.004mg/kg、小于或等于約0.005mg/kg或者為約0.006mg/kg至約0.01mg/kg。在一些實(shí)施方式中，所述受治者體內(nèi)的免疫治療劑的局部濃度為約0.005μg/ml至約12μg/ml。在一些實(shí)施方式中，所述受治者體內(nèi)的免疫治療劑的局部濃度為約0.05μg/ml至約0.5μg/ml、約0.1μg/ml至約0.5μg/ml、約0.15μg/ml至約0.5μg/ml、約0.2μg/ml至約0.5μg/ml、約0.3μg/ml至約0.5μg/ml或者約0.4μg/ml至約0.5μg/ml。又一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含本文提供的治療組合，并且任選地包含說明書。附圖說明本發(fā)明的新特點(diǎn)在所附的權(quán)利要求書中具體說明。通過結(jié)合后面列舉的對示例性的實(shí)施方式的詳細(xì)描述可更好地對本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)勢加以理解，在示例性的實(shí)施方式中使用了本發(fā)明的原理，并且示例性的實(shí)施方式的附圖如下：圖1A至圖1G顯示了通過來自三位健康供體的富集的人DC對細(xì)胞因子產(chǎn)量的分析。富集的人DC接種于96孔平板中并用異源性未處理的(培養(yǎng)基)或處理的不同濃度的TLRL在37℃的孵育箱中直接培養(yǎng)20小時至22小時。收集上清液并用ELISA分析人IFN-α，IL-12(p70)和TNF-α。數(shù)據(jù)以一式三份培養(yǎng)物的平均值±SD的形式給出。進(jìn)行來自三位健康供體的三個獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。A:TLRL誘導(dǎo)IFN-α在來自供體1的富集的人血DC(CD3+/CD19+/CD14+/CD16+)中表達(dá)。B：實(shí)驗(yàn)#2中，TLRL誘導(dǎo)IFN-α在來自供體2的富集的人血DC中表達(dá)。C：實(shí)驗(yàn)#2中，TLRL誘導(dǎo)TNF-α在來自供體2的富集的人血DC中表達(dá)。D：實(shí)驗(yàn)#2中，TLRL誘導(dǎo)IL-12在來自供體2的富集的人血DC中表達(dá)。E：實(shí)驗(yàn)#3中，TLRL誘導(dǎo)IFN-α在來自供體3的富集的人血DC中表達(dá)。F：實(shí)驗(yàn)#3中，TLRL誘導(dǎo)TNF-α在來自供體3的富集的人血DC中表達(dá)。G：實(shí)驗(yàn)#3中，TLRL誘導(dǎo)IL-12在來自供體3的富集的人血DC中表達(dá)。圖2顯示了在PDX腫瘤模型(裸鼠)中瑞喹莫德與赫賽汀的聯(lián)合治療具有比單獨(dú)的化合物更好的效果。該模型是表達(dá)Her2的PDX，實(shí)驗(yàn)#1。圖3顯示了在PDX腫瘤模型(裸鼠)中瑞喹莫德與赫賽汀的聯(lián)合治療具有比單獨(dú)的化合物更好的效果。該模型是對赫賽汀具有耐藥性的胃癌模型。圖4顯示了抗-neu和TLRL的聯(lián)合治療協(xié)同增強(qiáng)對TUBO腫瘤模型的抗腫瘤作用。WTBALB/c小鼠(n＝8/每組)以皮下(s.c.)的方式注射有5×105個TUBO細(xì)胞并在第13天、第16天、第20天和第24天用75μg抗-neu抗體(克?。?.16.4)單獨(dú)處理或與TLRL聯(lián)合處理。每三天測量一次腫瘤體積和重量持續(xù)28天。圖5顯示了TLRL提高抗-neu對Babl/c小鼠體內(nèi)的TUBO肺部腫瘤的治療效力。WTBALB/c小鼠(n＝10/每組)在小鼠尾部以i.v.的方式注射4×105個TUBO細(xì)胞并且在第12天(q7d)開始用100μg抗-neu抗體(克?。?.16.4)單獨(dú)處理、用TLRL單獨(dú)處理或用抗體結(jié)合不同劑量的TLRL聯(lián)合處理，持續(xù)三次。觀察存活率、重量和每天的活動持續(xù)長達(dá)100天。圖6顯示了注射TLRL之后IFN可誘導(dǎo)基因在小鼠PBMC中的表達(dá)。在不同的時間點(diǎn)從用TRIzol試劑冷凍保存的PBMC中分離RNA并且由定量RT-PCR確定IFN可誘導(dǎo)基因的相關(guān)表達(dá)。TLRL注射之后5個小時，隨時間檢測MX2基因(6A)，并且在注射后兩小時，使用不同TLRL劑量測量MX2和ISG15基因(6B)。各個值表示所顯示的IFN可誘導(dǎo)基因相對于管家基因肌動蛋白的mRNA表達(dá)。柱狀圖代表來自三個單獨(dú)的動物的數(shù)據(jù)。**P<0.01；***P<0.001。具體實(shí)施方式通過結(jié)合用于舉例說明的示例性應(yīng)用，在下文中對本發(fā)明的多個方面進(jìn)行描述。應(yīng)當(dāng)理解的是，列舉出許多具體的細(xì)節(jié)、關(guān)系以及方法來全面理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地意識到本發(fā)明可不按照具體細(xì)節(jié)中的一種或一種以上來實(shí)施或者可以其他方法來實(shí)施。本發(fā)明不受舉例說明的操作順序或事件的限制，因?yàn)椋恍┎僮骺梢圆煌捻樞蜻M(jìn)行和/或可同時與其他操作或事件一同進(jìn)行。進(jìn)一步地，不是所有舉例說明的操作或事件都需要根據(jù)本發(fā)明的方法來實(shí)施。本文使用的術(shù)語是僅僅是為了描述具體實(shí)施方式，而無意限定本發(fā)明。除非另有明確說明，如本文使用的不指明具體數(shù)目的冠詞(“a”，“an”和“the”)意在包括復(fù)數(shù)形式。此外，在某種程度上，在具體實(shí)施方式部分和/或權(quán)利要求中使用的術(shù)語“包括(“including”，“include”)、具有(“having”，“has”，“with”)或其變體意在包括與術(shù)語“包含(comprising)”類似的方式。術(shù)語“約”或“大約”是指由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測定的特定值在可接受的誤差范圍內(nèi)，該誤差范圍部分取決于該值如何測量或確定，即，測量系統(tǒng)的限制。例如，“約”可意味著在本領(lǐng)域中每一操作在1個標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)或超過一個標(biāo)準(zhǔn)偏差?？蛇x地，“約”可意味著高達(dá)給定值的20％的范圍，優(yōu)選地高達(dá)給定值的10％的范圍，更優(yōu)選地高達(dá)給定值的5％的范圍并且更優(yōu)選地高達(dá)給定值的1％的范圍。可選地，尤其對于生物系統(tǒng)或過程而言，該術(shù)語可意味著在某個值的某個數(shù)量級范圍內(nèi)，優(yōu)選地在某個值的5倍范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在某個值的2倍范圍內(nèi)。在本申請和權(quán)利要求書中描述特定值的條件下，除非另有說明，應(yīng)當(dāng)假定術(shù)語“約”意味著在特定值的可接受的誤差范圍內(nèi)。I.釋義和縮寫除非另有說明，本文使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語通常具有與本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。一般而言，本文使用的命名系統(tǒng)和細(xì)胞培養(yǎng)、分子遺傳學(xué)、有機(jī)化學(xué)和核酸化學(xué)以及雜交中的實(shí)驗(yàn)操作是本領(lǐng)域熟知的且普遍使用的那些命名系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)操作。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用于核酸和肽的合成。所述技術(shù)和操作通常根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法和各種不同的常規(guī)參考文獻(xiàn)進(jìn)行，本領(lǐng)域的常規(guī)方法和各種不同的常規(guī)參考文獻(xiàn)在本文中提供。本文使用的命名系統(tǒng)和下面描述的分析化學(xué)和有機(jī)合成中的實(shí)驗(yàn)操作是本領(lǐng)域熟知的且普遍使用的命名系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)操作。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)或其改良用于化學(xué)合成和化學(xué)分析。除非另有說明，術(shù)語“烷基”其自身或作為另一取代基的一部分是指含有指定數(shù)目的碳原子(即，C1-C10是指1至10個碳原子)的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴自由基或者其組合，所述直鏈或支鏈或環(huán)狀烴自由基或者其組合可為完全飽和的、單不飽和的或多不飽和的并且可包括二價和多價自由基。飽和的烴自由基的實(shí)例包括但不限于如下基團(tuán)，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基、它們的同系物或異構(gòu)體，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。不飽和烷基為具有一個或一個以上雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的實(shí)例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高級同系物和異構(gòu)體。除非另有說明，術(shù)語“烷基”還意在包括下面更加詳細(xì)定義的那些烷基衍生物，例如，“雜烷基”。限定為烴基的烷基基團(tuán)被稱為“均烷基(homoalkyl)”。術(shù)語“亞烷基”其自身或作為另一取代基的一部分是指從烷烴衍生得到的二價自由基，例如，但不限于：-CH2CH2CH2CH2-，并且還包括下面如“雜亞烷基”所描述的那些基團(tuán)。通常，烷基(或亞烷基)基團(tuán)可具有1至24個碳原子，本發(fā)明中優(yōu)選地為具有10個或更少的碳原子的那些基團(tuán)。“低級烷基”或“低級亞烷基”是較短鏈烷基或亞烷基基團(tuán)，通常具有8個或更少的碳原子。術(shù)語“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常規(guī)含義使用，并且分別是指通過氧原子、氨基基團(tuán)或硫原子與分子的剩余部分連接的那些烷基基團(tuán)。除非另有說明，術(shù)語“雜烷基”其自身或與另一術(shù)語結(jié)合是指由規(guī)定數(shù)目的碳原子和至少一個選自O(shè)、N、Si和S的雜原子構(gòu)成的、穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴自由基或者其組合，并且，其中，氮和硫原子可被任選地氧化并且氮雜原子可被任選地季銨化。雜原子O、N和S以及Si可位于雜烷基的任何內(nèi)部位置或者位于烷基與分子的剩余部分連接的位置。實(shí)例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH＝CH-O-CH3,-Si(CH3)3,-CH2-CH＝N-OCH3,和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多兩個雜原子可以連續(xù)，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。類似地，術(shù)語“雜亞烷基”其自身或作為另一取代基的一部分是指從雜烷基衍生得到的二價自由基，例如但不限于：-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和–CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于雜亞烷基基團(tuán)而言，雜原子還可占據(jù)鏈端中的一個末端或者鏈端的兩個末端(例如，亞烷基氧、亞烷基二氧、亞烷基氨基、亞烷基二氨基，等等)。而且，對于亞烷基和雜亞烷基的連接基團(tuán)而言，所寫的連接基團(tuán)的分子式中的方向并不暗示連接基團(tuán)的方向。例如，分子式-C(O)2R’-代表-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。一般而言，“?；〈币策x自上面列舉的基團(tuán)。如本文使用的術(shù)語“酰基取代基”是指連接至本發(fā)明的化合物的多環(huán)核心的基團(tuán)且該基團(tuán)滿足直接或間接地連接至本發(fā)明的化合物的多環(huán)核心的羰基碳的化合價。除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”其自身或者與其他術(shù)語的組合分別表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀形式。此外，對于雜環(huán)烷基而言，雜原子可占據(jù)雜環(huán)與分子的剩余部分連接的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于：環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基，等等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基，等等。除非另有說明，術(shù)語“鹵代”或“鹵素”其自身或作為另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，諸如“鹵代烷基”之類的術(shù)語意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不限于：三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基，等等。本文使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個或一個以上本文所定義的鹵素基團(tuán)取代的本文定義的烷基。鹵代烷基優(yōu)選地可為單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基(包括全鹵代烷基)。單鹵代烷基在烷基基團(tuán)中可具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基和多鹵代烷基在烷基基團(tuán)中可具有兩個或兩個以上相同的鹵素原子或不同的鹵素基團(tuán)的組合。優(yōu)選地，多鹵代烷基包含多達(dá)12個，10個或8個，或6個，或4個，或3個，或2個鹵素基團(tuán)。鹵代烷基的非限定性實(shí)例包括氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟代乙基、七氟代丙基、二氟代氯代甲基、二氯代氟代甲基、二氟代乙基、二氟代丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全鹵代烷基是指所有的氫原子均被鹵素原子取代的烷基。本文使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有1至8個選自N、O、S或Se的雜原子的5元至14元單環(huán)或雙環(huán)或稠合的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選地，雜芳基為5元至10元環(huán)系統(tǒng)。典型的雜芳基基團(tuán)包括2-噻吩基或3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基，2-吡咯基或3-吡咯基，2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基，2-惡唑基、4-惡唑基或5-惡唑基，3-異惡唑基、4-異惡唑基或5-異惡唑基，3-1,2,4-三唑基或5-1,2,4-三唑基，4-1,2,3-三唑基或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，3-噠嗪基或4-噠嗪基，3-吡嗪基、4-吡嗪基或5-吡嗪基，2-吡嗪基，2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。術(shù)語“雜芳基”還指雜芳香族環(huán)與一個或一個以上芳基環(huán)、環(huán)狀脂肪族環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中，自由基或連接點(diǎn)位于雜芳香族環(huán)上。非限定性實(shí)例包括但不限于：1-中氮茚基(indolizinyl),2-中氮茚基,3-中氮茚基,5-中氮茚基,6-中氮茚基,7-中氮茚基或8-中氮茚基，1-異吲哚基,3-異吲哚基,4-異吲哚基,5-異吲哚基,6-異吲哚基或7-異吲哚基，2-吲哚基,3-吲哚基,4-吲哚基,5-吲哚基,6-吲哚基或7-吲哚基，2-吲唑基,3-吲唑基,4-吲唑基,5-吲唑基,6-吲唑基或7-吲唑基，2-嘌呤基,4-嘌呤基,5-嘌呤基,6-嘌呤基,7-嘌呤基或8-嘌呤基，1-喹嗪基,2-喹嗪基,3-喹嗪基,4-喹嗪基,6-喹嗪基,7-喹嗪基,8-喹嗪基或9-喹嗪基，2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基,5-喹啉基,6-喹啉基,7-喹啉基或8-喹啉基，1-異喹啉基,3-異喹啉基,4-異喹啉基,5-異喹啉基,6-異喹啉基,7-異喹啉基或8-異喹啉基，1-2,3-二氮雜萘基,4-2,3-二氮雜萘基,5-2,3-二氮雜萘基,6-2,3-二氮雜萘基,7-2,3-二氮雜萘基或8-2,3-二氮雜萘基，2-1,5-二氮雜萘基,3-1,5-二氮雜萘基,4-1,5-二氮雜萘基,5-1,5-二氮雜萘基或6-1,5-二氮雜萘基，2-喹唑啉基,3-喹唑啉基,5-喹唑啉基,6-喹唑啉基,7-喹唑啉基或8-喹唑啉基，3-噌啉基,4-噌啉基,5-噌啉基,6-噌啉基,7-噌啉基或8-噌啉基，2-蝶啶基,4-蝶啶基,6-蝶啶基或7-蝶啶基，1-4aH咔唑基,2-4aH咔唑基,3-4aH咔唑基,4-4aH咔唑基,5-4aH咔唑基,6-4aH咔唑基,7-4aH咔唑基或8-4aH咔唑基,1-咔唑基,2-咔唑基,3-咔唑基,4-咔唑基,5-咔唑基,6-咔唑基,7-咔唑基或8-咔唑基，1-咔啉基,3-咔啉基,4-咔啉基,5-咔啉基,6-咔啉基,7-咔啉基,8-咔啉基或9-咔啉基，1-菲啶基,2-菲啶基,3-菲啶基,4-菲啶基,6-菲啶基,7-菲啶基,8-菲啶基,9-菲啶基或10-菲啶基，1-吖啶基,2-吖啶基,3-吖啶基,4-吖啶基,5-吖啶基,6-吖啶基,7-吖啶基,8-吖啶基或9-吖啶基，1-萘嵌二氮雜苯基,2-萘嵌二氮雜苯基,4-萘嵌二氮雜苯基,5-萘嵌二氮雜苯基,6-萘嵌二氮雜苯基,7-萘嵌二氮雜苯基,8-萘嵌二氮雜苯基或9-萘嵌二氮雜苯基(perimidinyl)，2-菲咯啉基,3-菲咯啉基,4-菲咯啉基,5-菲咯啉基,6-菲咯啉基,8-菲咯啉基,9-菲咯啉基或10-菲咯啉基，1-吩嗪基,2-吩嗪基,3-吩嗪基,4-吩嗪基,6-吩嗪基,7-吩嗪基,8-吩嗪基或9-吩嗪基，1-吩噻嗪基,2-吩噻嗪基,3-吩噻嗪基,4-吩噻嗪基,6-吩噻嗪基,7-吩噻嗪基,8-吩噻嗪基,9-吩噻嗪基或10-吩噻嗪基，1-吩惡嗪基,2-吩惡嗪基,3-吩惡嗪基,4-吩惡嗪基,6-吩惡嗪基,7-吩惡嗪基,8-吩惡嗪基,9-吩惡嗪基或10-吩惡嗪基，l-苯并異喹啉基,2-苯并異喹啉基，3-苯并異喹啉基,4-苯并異喹啉基,5-苯并異喹啉基,6-苯并異喹啉基,7-苯并異喹啉基,8-苯并異喹啉基,9-苯并異喹啉基或10-苯并異喹啉基，2-噻吩并[2,3-b]呋喃基,3-噻吩并[2,3-b]呋喃基,4-噻吩并[2,3-b]呋喃基或5-噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基,3-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基,5-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基,6-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基,7-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基,8-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基,9-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基,10-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基，2-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基,3-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基,5-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基,6-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基，2-5H-吡啶并[2,3-d]-o-惡嗪基,3-5H-吡啶并[2,3-d]-o-惡嗪基,4-5H-吡啶并[2,3-d]-o-惡嗪基,5-5H-吡啶并[2,3-d]-o-惡嗪基,7-5H-吡啶并[2,3-d]-o-惡嗪基或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-惡嗪基，1-1H-吡唑并[4,3-d]-惡唑基,3-1H-吡唑并[4,3-d]-惡唑基或5-1H-吡唑并[4,3-d]-惡唑基，2-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基,4-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基,5-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基，2-咪唑并[2,1-b]噻唑基,3-咪唑并[2,1-b]噻唑基,5-咪唑并[2,1-b]噻唑基或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-呋喃并[3,4-c]噌啉基,3-呋喃并[3,4-c]噌啉基,6-呋喃并[3,4-c]噌啉基,7-呋喃并[3,4-c]噌啉基,8-呋喃并[3,4-c]噌啉基或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基，1-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基,2-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基,3-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基,4-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基,5-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基,6-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基,8-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基,9-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基,10-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基,3-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基,6-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-苯并惡唑基,4-苯并惡唑基,5-苯并惡唑基,6-苯并惡唑基或7-苯并惡唑基，2-苯并咪唑基,4-苯并咪唑基,5-苯并咪唑基,6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基，2-苯并噻唑基,4-苯并噻唑基,4-苯并噻唑基,5-苯并噻唑基,6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基，1-苯并氧雜革基,2-苯并氧雜革基,4-苯并氧雜革基,5-苯并氧雜革基,6-苯并氧雜革基,7-苯并氧雜革基,8-苯并氧雜革基或9-苯并氧雜革基(benzoxapinyl)，2-苯并惡嗪基,4-苯并惡嗪基,5-苯并惡嗪基,6-苯并惡嗪基,7-苯并惡嗪基或8-苯并惡嗪基，1-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基,2-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基,3-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基,5-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基,6-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基,7-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基,8-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基,9-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基,10-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜革基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基基團(tuán)包括但不限于：2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基,5-喹啉基,6-喹啉基,7-喹啉基或8-喹啉基，1-異喹啉基,3-異喹啉基,4-異喹啉基,5-異喹啉基,6-異喹啉基,7-異喹啉基或8-異喹啉基，2-吲哚基,3-吲哚基,4-吲哚基,5-吲哚基,6-吲哚基或7-吲哚基，2-苯并[b]噻吩基,3-苯并[b]噻吩基,4-苯并[b]噻吩基,5-苯并[b]噻吩基,6-苯并[b]噻吩基或7-苯并[b]噻吩基，2-苯并惡唑基,4-苯并惡唑基,5-苯并惡唑基,6-苯并惡唑基或7-苯并惡唑基，2-苯并咪唑基,4-苯并咪唑基,5-苯并咪唑基,6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基，2-苯并噻唑基,4-苯并噻唑基,5-苯并噻唑基,6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基。如本文使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指被任選地取代的完全飽和的或不飽和的、芳香族的或非芳香族的環(huán)基團(tuán)，例如，其為4元至7元單環(huán)系統(tǒng)，7元至12元雙環(huán)系統(tǒng)或者10元至15元三環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個含有碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)中的每一個環(huán)可具有選自氮原子、氧原子和硫原子的1個，2個或3個雜原子，其中，氮原子和硫原子還可被任選地氧化。雜環(huán)基團(tuán)可在雜原子或碳原子處連接。示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括：吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、惡唑基、惡唑烷基、異惡唑啉基、異惡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、惡二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基(2-oxoazepinyl)、氮雜基(azepinyl)、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞砜、噻嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)和四氫-1,1-二氧代噻吩基、1,1,4-三氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基，等等。示例性的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括：吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并惡嗪基、苯并惡唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1,3-二氧-1,3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如，3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、2,3-二氮雜萘基，等等。示例性的三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括：咔唑基、二苯并氮雜基、二噻吩并氮雜基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩惡嗪基、吩噻嗪基、呫噸基、咔啉基，等等。術(shù)語“雜環(huán)基”進(jìn)一步是指被1個、2個或3個選自下列基團(tuán)的取代基取代的如上所定義的雜環(huán)基團(tuán)：(a)烷基；(b)羥基(或者被保護(hù)的羥基)；(c)鹵素；(d)氧，即，＝O；(e)氨基，烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基，其中，雜環(huán)氧基是指通過氧橋鍵連接的雜環(huán)基團(tuán)；(j)烷基-O-C(O)--；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺?；騺喕酋０被?；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O--；(q)芳基-C(O)-O--；(r)芳基-S--；(s)芳氧基；(t)烷基-S--；(u)甲酰基，即，HC(O)--；(v)氨基甲?；?w)芳基-烷基--；以及(x)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH--、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。本文使用的術(shù)語“烯基”是指具有2個至20個碳原子且含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。所述烯基優(yōu)選地具有約2個至8個碳原子。除非另有說明，術(shù)語“芳基”是指多不飽和芳香族烴取代基，其可為單環(huán)或多環(huán)(優(yōu)選地為1個環(huán)至3個環(huán))，其可為稠合的或共價連接的。術(shù)語“雜芳基”是指含有1個至4個選自N、O和S的雜原子的芳基基團(tuán)(或芳環(huán))，其中，氮原子和硫原子可被任選地氧化并且氮原子可被任選地季銨化。雜芳基基團(tuán)可通過雜原子連接至分子的剩余部分。芳基和雜芳基的非限定性實(shí)例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和雜芳基環(huán)系統(tǒng)的每一個的取代基選自下述可接受的取代基基團(tuán)。為了簡潔起見，當(dāng)與其他術(shù)語(例如，芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)組合使用時，術(shù)語“芳基”包括上述芳環(huán)和雜芳環(huán)。因此，術(shù)語“芳基烷基”意在包括其中芳基連接至烷基的那些自由基(例如，芐基、苯乙基、吡啶甲基，等等)，所述烷基包括碳原子(例如，亞甲基)被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧甲基、3-(1-萘基氧)丙基，等等)。上述術(shù)語(例如“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)的每一個包括所指定的自由基的取代形式和未取代形式這兩者。每種類型的自由基的優(yōu)選的取代基在下文提供。烷基和雜烷基自由基(包括通常稱為亞烷基、烯基、雜亞烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán))的取代基通常分別被稱為“烷基取代基”和“雜烷基取代基”，并且它們可為選自下列多種基團(tuán)中的一種或一種以上，但不限于下列基團(tuán)：-OR’,＝O,＝NR’,＝N-OR’,-NR’R”,-SR’,-鹵素,-SiR’R”R”’,-OC(O)R’,-C(O)R’,-CO2R’,-CONR’R”,-OC(O)NR’R”,-NR”C(O)R’,-NR’-C(O)NR”R”’,-NR”C(O)2R’,-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””,-NR-C(NR’R”)＝NR’”,-S(O)R’,-S(O)2R’,-S(O)2NR’R”,-NRSO2R’,-CN和-NO2，數(shù)量為0至(2m’+1)，其中，m’為該自由基的碳原子總數(shù)。R’,R”,R”’和R””優(yōu)選地分別獨(dú)立地指氫、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1個至3個鹵素取代的芳基)，取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或者芳基烷基基團(tuán)。例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物包括一個以上R基團(tuán)時，R基團(tuán)中的每一個獨(dú)立地選自各R’,R”,R”’和R””基團(tuán)(當(dāng)存在這些基團(tuán)中的一個以上時)。當(dāng)R’和R”連接至相同的氮原子時，它們可與氮原子結(jié)合形成5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)。例如，-NR’R”意在包括但不限于：1-吡咯烷基和4-嗎啉基。通過以上對取代基的討論，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解的是，術(shù)語“烷基”意在包括如下基團(tuán)：該基團(tuán)包括連接至除了氫基團(tuán)以外的基團(tuán)的碳原子，例如，鹵代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和?；?例如，-C(O)CH3，-C(O)CF3，-C(O)CH2OCH3，等等)。類似于對于烷基自由基的取代基的描述，芳基取代基和雜芳基取代基通常被分別稱為“芳基取代基”和“雜芳基取代基”，并且為不同的，選自例如，鹵素，-OR’，＝O，＝NR’，＝N-OR’，-NR’R”，-SR’，-鹵素，-SiR’R”R”’，-OC(O)R’，-C(O)R’，-CO2R’，-CONR’R”，-OC(O)NR’R”，-NR”C(O)R’，-NR’-C(O)NR”R”’，-NR”C(O)2R’，-NR-C(NR’R”)＝NR’”，-S(O)R’，-S(O)2R’，-S(O)2NR’R”，-NRSO2R’，-CN和-NO2，-R’，-N3，-CH(Ph)2，氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，數(shù)量為0至芳香族環(huán)系統(tǒng)上開放的化合價的總數(shù)，并且其中，R’,R”,R”’和R””優(yōu)選地獨(dú)立地選自：氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基和雜芳基，(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基以及(未取代的芳基)氧-(C1-C4)烷基。例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個以上R基團(tuán)時，R基團(tuán)中的每一個獨(dú)立地選自各R’,R”,R”’和R””基團(tuán)(當(dāng)存在這些基團(tuán)中的一個以上時)。芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的芳基取代基中的兩個可任選地被通式–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基取代，其中，T和U獨(dú)立地為-NR-，-O-,-CRR’-或單個化學(xué)鍵，并且q為0至3的整數(shù)。可選地，芳環(huán)或雜芳環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選地被通式–A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中，A和B獨(dú)立地為–CRR’-,-O-,-NR-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)2NR’-或單個化學(xué)鍵，并且r為1至4的整數(shù)。由此形成的新環(huán)中的單個化學(xué)鍵中的一個可被雙鍵任選地取代。可選地，芳基環(huán)或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選地被通式–(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-的取代基取代，其中，s和d獨(dú)立地為0至3的整數(shù)，并且X為-O-，-NR’-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,或–S(O)2NR’-。取代基R,R’,R”和R”’優(yōu)選地獨(dú)立地選自氫或者取代或未取代的(C1-C6)烷基。本文使用的術(shù)語“雜原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。本文使用的術(shù)語“芳氧基”是指-O-芳基和-O-雜芳基這兩者，其中，芳基和雜芳基是本文所定義的。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保持本發(fā)明的化合物的生物功效和性質(zhì)的鹽，其不是生物學(xué)上不理想的，也不是其他不理想的。在許多情況下，本發(fā)明的化合物能夠通過存在的氨基和/或羧基或其類似基團(tuán)(例如，苯酚或異羥肟酸(hydroxyamicacid))形成酸式鹽和/或堿式鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可通過無機(jī)酸和有機(jī)酸形成?？裳苌纬甥}的無機(jī)酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等?？裳苌纬甥}的有機(jī)酸包括，例如，醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸，等等。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可通過無機(jī)堿和有機(jī)堿形成。可衍生形成鹽的無機(jī)堿包括，例如，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽，等等，特別優(yōu)選地為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽?？裳苌纬甥}的有機(jī)堿包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然生成的取代的胺)、環(huán)胺、堿性離子交換樹脂，等等，尤其例如，異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物，堿性基團(tuán)或酸性基團(tuán)合成。一般而言，這種鹽可通過這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的合適的堿(例如，氫氧化鈉，氫氧化鈣，氫氧化鎂或氫氧化鉀，碳酸鹽，碳酸氫鹽，等等)的反應(yīng)來制備或者可通過這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的合適的酸的反應(yīng)來制備。這些反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑中進(jìn)行，或者在水和有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行。通常，在實(shí)際應(yīng)用中，非水性介質(zhì)(例如，醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)為優(yōu)選的。其他合適的鹽的列表可在例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)中找到，該參考文獻(xiàn)通過引用并入本文。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體/賦形劑”包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、藥物、藥物穩(wěn)定劑、結(jié)合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、染料，等等，以及它們的組合(參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,1990,pp.1289-1329，該參考文獻(xiàn)通過引用并入本文)。除了迄今已知的與活性成分不相容的任何常規(guī)載體之外，上述藥學(xué)上可接受的載體/賦形劑可在治療組合物或藥物組合物中使用。本文使用的術(shù)語“受治者”是指動物。優(yōu)選地，所述動物為哺乳動物。受治者還指例如，靈長類動物(例如，人類)，牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠、魚、鳥，等等。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述受治者為人類。本文使用的術(shù)語“治療組合”或“組合”是指一種或一種以上活性藥物(即，具有治療效用的化合物)的組合。典型地，本發(fā)明的治療組合中的每個化合物均存在于包含該化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物中。作為治療方案的一部分，本發(fā)明的治療組合中的各個化合物可同時給藥或分開給藥。II.組合物總體而言，本發(fā)明提供一種通過使用聯(lián)合療法治療癌癥的治療組合、藥物組合物和方法。更加具體而言，將免疫療法(例如，使用Toll-樣受體配體“TLRL”活化先天性免疫中的DC并與獲得性免疫相關(guān)聯(lián))和靶向療法(例如，抗腫瘤抗原的抗體，所述腫瘤抗原例如，Her-2或EGFR)聯(lián)合用于治療諸如胃癌和肺癌之類的癌癥。一方面，本發(fā)明提供一種治療組合或藥物組合物，其包含：(i)有效量的抗癌靶向治療劑；(ii)能夠活化人樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞或者它們的組合的有效量的免疫治療劑，以及任選地(iii)一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體。治療組合可以單一的藥物組合物的形式提供，這樣，靶向治療劑和免疫治療劑這兩者可一同給藥。在可選的實(shí)施方式中，治療組合可使用多于一種藥物組合物來提供。在這樣的實(shí)施方式中，靶向治療劑可配制于一種藥物組合物中并且免疫治療劑可配制于另一藥物組合物中，這樣，兩種組合物可分開給藥，例如，在不同的時間，通過不同的給藥途徑，等等。因此，有可能以不同的給藥方案提供靶向治療劑和免疫治療劑。除非另有說明，本發(fā)明的化合物可包括任何藥學(xué)上可接受的形式，包括任何異構(gòu)體(例如，非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體)，鹽、溶劑化物、多晶型物，等等。具體而言，如果化合物是光學(xué)活性的，那么該化合物可包括化合物的對映異構(gòu)體中的每一個以及對映異構(gòu)體的外消旋混合物?？傮w而言，靶向治療劑和免疫治療劑不會彼此連接，例如，靶向治療劑與免疫治療劑不會通過共價連接體連接。A.靶向治療劑總體而言，本文提供的組合物包含靶向治療劑。本文中的“靶向治療劑”是指特異性或選擇性結(jié)合靶分子、細(xì)胞、顆粒、組織或聚集體的治療劑，所述靶分子、細(xì)胞、顆粒、組織或聚集體被統(tǒng)稱為“靶點(diǎn)”或“標(biāo)志物”并在下文中詳細(xì)討論這些“靶點(diǎn)”或“標(biāo)志物”。本文中的“治療劑”是指具有治療作用，例如，具有緩解或治療癌癥的作用的藥劑。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑包含免疫球蛋白、蛋白質(zhì)、肽、小分子、納米顆粒或核酸。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑包含本文提供的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑包含免疫球蛋白、蛋白質(zhì)或肽，但是不包含小分子。在一些實(shí)施方式中，所述靶向治療劑不是ADC。諸如抗體(例如，嵌合抗體、人源化抗體和人抗體)之類的示例性的靶向治療劑是本領(lǐng)域已知的并且可不受限制地用于實(shí)施本發(fā)明。在一些實(shí)施方式中，靶向治療劑是抗體、抗體片段、雙特異性抗體或其他基于抗體的分子或化合物。在一些實(shí)施方式中，靶向治療劑是適體、高親和性多聚體(avimer)、受體結(jié)合配體、核酸、生物素-親和素結(jié)合對、結(jié)合肽或蛋白質(zhì)，等等，上述靶向治療劑特異性結(jié)合靶分子或優(yōu)先結(jié)合靶分子，并且具有諸如抗癌或抗腫瘤之類的治療作用。本文中的“靶點(diǎn)”或“標(biāo)志物”是指能夠特異性結(jié)合特定靶向治療劑的任何實(shí)體，例如，Her2/Neu。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)與一種或一種以上特定的細(xì)胞或組織類型特別相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)與一種或一種以上特定的疾病狀態(tài)特別相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)與一種或一種以上特定的發(fā)育階段特別相關(guān)。例如，細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物在該細(xì)胞類型中的表達(dá)水平通常是其在參比細(xì)胞群中的表達(dá)水平的至少兩倍。在一些實(shí)施方式中，所述細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物的表達(dá)水平是其在參比細(xì)胞群中的平均表達(dá)水平的至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或至少1,000倍。對細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物的檢測或測量能夠使一種目標(biāo)細(xì)胞類型或幾種目標(biāo)細(xì)胞類型與許多其他細(xì)胞類型、大多數(shù)其他細(xì)胞類型或所有其他細(xì)胞類型相區(qū)別。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)可包含本文所述的蛋白質(zhì)、糖類、脂質(zhì)和/或核酸。本文中的“特異性結(jié)合”或“優(yōu)先結(jié)合”是指在兩個結(jié)合搭檔之間(例如，在靶向部分及其結(jié)合搭檔之間)的結(jié)合對兩個結(jié)合搭檔具有選擇性并且可從不想要的或非特異性相互作用中區(qū)分出來。例如，抗原結(jié)合部分結(jié)合特異性抗原決定簇的能力可通過酶聯(lián)免疫吸附分析法(ELISA)或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的技術(shù)(例如，表面等離子共振技術(shù)(在BIAcore儀器上分析)(Liljeblad等人,GlycoJ17,323-329(2000))和傳統(tǒng)的結(jié)合分析(Heeley,EndocrRes28,217-229(2002)))測量。術(shù)語“抗-[抗原]抗體”和“結(jié)合[抗原]的抗體”是指能夠通過足夠的親合力結(jié)合各自的抗原的抗體，這樣，所述抗體用作靶向抗原的診斷劑和/或治療劑。在一些實(shí)施方式中，抗-[抗原]抗體結(jié)合不相關(guān)的蛋白質(zhì)的程度小于所測量(例如，通過放射性免疫分析(RIA))的抗體抗原結(jié)合程度的約10％。在一些實(shí)施方式中，結(jié)合[抗原]的抗體的解離常數(shù)(KD)小于1μM、小于100nM、小于10nM、小于1nM、小于0.1nM、小于0.01nM或小于0.001nM(例如，10-8M或更小，例如，10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。應(yīng)當(dāng)理解的是，上述定義還可應(yīng)用于與抗原結(jié)合的抗原結(jié)合部分。在一些特定的實(shí)施方式中，靶點(diǎn)為腫瘤標(biāo)志物。在一些實(shí)施方式中，腫瘤標(biāo)志物為存在于腫瘤中的抗原，所述抗原不存在于正常器官、組織和/或細(xì)胞中。在一些實(shí)施方式中，腫瘤標(biāo)志物為抗原，所述抗原在腫瘤中比在正常器官、組織和/或細(xì)胞中更加普遍。在一些實(shí)施方式中，腫瘤標(biāo)志物為抗原，所述抗原在惡性癌癥細(xì)胞中比在正常細(xì)胞中更加普遍。本文中的“腫瘤抗原”是指腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生的抗原性物質(zhì)，即，該物質(zhì)觸發(fā)宿主體內(nèi)的免疫反應(yīng)。體內(nèi)的正常蛋白質(zhì)由于自體耐受而不是抗原性的，所述自體耐受為如下過程：在該過程中，自身反應(yīng)性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞在初級淋巴組織(BM)中被“中心性地”剔除并在次級淋巴組織(產(chǎn)生T細(xì)胞的大多數(shù)胸腺和產(chǎn)生B細(xì)胞的脾/淋巴結(jié))中被“外周性地”剔除。因此，未暴露于免疫系統(tǒng)的任何蛋白質(zhì)觸發(fā)免疫反應(yīng)。這可包括與免疫系統(tǒng)完全隔絕的正常蛋白質(zhì)、以極少的量正常生成的蛋白質(zhì)、僅僅在某些發(fā)育階段正常生成的蛋白質(zhì)或者結(jié)構(gòu)由于突變而發(fā)生改變的蛋白質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，相對于在正常組織和/或細(xì)胞中的表達(dá)，靶點(diǎn)優(yōu)先在腫瘤組織和/或細(xì)胞中表達(dá)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，標(biāo)志物為腫瘤標(biāo)志物。所述標(biāo)志物可為多肽，所述多肽在分裂的細(xì)胞中的表達(dá)水平比在未分裂的細(xì)胞中的表達(dá)水平高。例如，Her-2/neu(也稱為ErbB-2)為EGF受體家族成員并在與乳腺癌相關(guān)的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。另一實(shí)例為稱為F3的肽，該肽為用于將納米顆粒引向核仁蛋白的合適的靶向劑(Porkka等人,2002,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,99:7444；andChristian等人,2003,J.CellBiol.,163:871)。包含納米顆粒和A10適體(與PSMA特異性結(jié)合)的靶向顆粒表現(xiàn)出能夠特異性且有效地將多西他賽遞送至前列腺癌腫瘤。特異性靶向這些腫瘤靶點(diǎn)的抗體或其他藥物特異性地干擾并調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物行為的信號通路，直接調(diào)節(jié)或阻斷信號通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。迄今為止，已批準(zhǔn)了幾十種靶向藥物用于實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究和治療，并且已有多種用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶向藥物。在一些實(shí)施方式中，腫瘤抗原(或腫瘤靶點(diǎn))選自：CD2,CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79和CD137。在一些實(shí)施方式中，腫瘤抗原(或腫瘤靶點(diǎn))選自：4-1BB,5T4，AGS-5,AGS-16,血管生成素2,B7.1,B7.2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原,CTLA4,Cripto,ED-B,ErbB1,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纖連蛋白,葉酸鹽受體,神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,GD2,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(GITR),gp100,gpA33,GPNMB,ICOS,IGF1R,整聯(lián)蛋白αν,整聯(lián)蛋白ανβ,KIR,LAG-3,LewisY抗原,間皮素,c-MET,MN碳酸酐酶IX,MUC1,MUC16,粘連蛋白-4,NKGD2,NOTCH,OX40,OX40L,PD-1,PDL1,PSCA,PSMA,RANKL,ROR1,ROR2,SLC44A4,多配體蛋白聚糖-1,TACI,TAG-72,腱生蛋白,TIM3,TRAILR1,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3和它們的變體。腫瘤抗原的變體包括本領(lǐng)域已知的和/或天然生成的各種不同的突變體或多形態(tài)。在一些實(shí)施方式中，靶向治療劑包含抗體或其功能片段。本文使用的“免疫球蛋白”或“抗體”是指全長(即，天然生成的或通過正常免疫球蛋白基因片段重組過程形成的)免疫球蛋白分子(例如，IgG抗體)或免疫球蛋白分子的免疫活性(即，特異性結(jié)合)部分，例如抗體片段。在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)，抗體或抗體片段可被偶聯(lián)或衍生。這些抗體包括IgGl,lgG2a,IgG3,IgG4(以及IgG4亞型)和IgA同種型。本文的術(shù)語“抗體”以其廣義使用并包含各種不同的抗體結(jié)構(gòu)，包括但不限于：單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出期望的抗原結(jié)合活性并且包含免疫球蛋白的Fc區(qū)域或等同于該Fc區(qū)域的區(qū)域。本文中可互換使用的術(shù)語“全長抗體”、“完整抗體”和“整個抗體”是指具有與天然抗體結(jié)構(gòu)基本類似的結(jié)構(gòu)的抗體或者具有含本文定義的Fc區(qū)域的重鏈的抗體。本文的“天然抗體”是指具有不同結(jié)構(gòu)的天然生成的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗體為約150,000道爾頓的異源四聚體糖蛋白，其由被二硫鍵連接的兩個相同的輕鏈和兩個相同的重鏈構(gòu)成。從N端至C端，每一重鏈具有可變區(qū)(VH)，也稱為可變重鏈結(jié)構(gòu)域或重鏈可變結(jié)構(gòu)域，重鏈之后為三個恒定結(jié)構(gòu)域(CH1、CH2和CH3)，也稱為重鏈恒定區(qū)。類似地，從N端至C端，每一輕鏈具有可變區(qū)(VL)，也稱為可變輕鏈結(jié)構(gòu)域或輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，輕鏈之后為恒定輕鏈結(jié)構(gòu)域(CL)，也稱為輕鏈恒定區(qū)。基于抗體恒定結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列，抗體的輕鏈可指定為兩種類型(稱為κ和λ)中的一種。本文中的“抗體片段”是指不同于完整抗體的分子，所述分子包含結(jié)合抗原的完整抗體的一部分，所述抗原與完整抗體結(jié)合?？贵w片段的實(shí)例包括但不限于：Fv,Fab,Fab',Fab'-SH,F(ab')2,雙價抗體,線性抗體,單鏈抗體分子(例如，scFv),單結(jié)構(gòu)域抗體和由抗體片段形成的多特異性抗體。關(guān)于一些抗體片段的綜述請參見，Hudson等人,NatMed9,129-134(2003)。關(guān)于scFv片段的綜述請參見例如，Pliickthun,inThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,vol.113,Rosenburg和Moore編輯,Springer-Verlag,NewYork,pp.269-315(1994)；以及WO93/16185；和美國專利US5,571,894和US5,587,458。關(guān)于含有挽救受體結(jié)合表位殘基且具有提高的體內(nèi)半衰期的Fab和F(ab’)2片段的討論，請參見美國專利US5,869,046。雙價抗體為可為二價的或雙特異性的具有兩個抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體片段。請參見例如，EP404,097；WO1993/01161；Hudson等人,NatMed9,129-134(2003)；和Hollinger等人,ProcNatlAcadSciUSA90,6444-6448(1993)。三價抗體和四價抗體也在Hudson等人,NatMed9,129-134(2003)中描述。單結(jié)構(gòu)域抗體為含有抗體的所有或一部分重鏈可變結(jié)構(gòu)域或者含有抗體的所有或一部分輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗體片段。在一些實(shí)施方式中，單結(jié)構(gòu)域抗體為人單結(jié)構(gòu)域抗體(Domantis,Inc.,Waltham,MA；參見例如，美國專利No.6,248,516Bl)?？贵w片段可通過各種不同的技術(shù)制備，所述技術(shù)包括但不限于：如本文描述的，完整抗體的蛋白水解消化以及通過重組宿主細(xì)胞(例如，大腸桿菌或噬菌體)生成。本文中的“抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域”是指包含與抗原的全部或一部分特異性結(jié)合且互補(bǔ)的區(qū)域的抗體的一部分?？乖Y(jié)合結(jié)構(gòu)域可通過例如，一個或一個以上抗體可變結(jié)構(gòu)域(也稱為抗體可變區(qū))來提供。具體而言，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含抗體輕鏈可變區(qū)(VL)和抗體重鏈可變區(qū)(VH)。本文中的“可變區(qū)”或“可變結(jié)構(gòu)域”是指涉及使抗體與抗原結(jié)合的抗體重鏈結(jié)構(gòu)域或輕鏈結(jié)構(gòu)域。天然抗體的重鏈和輕鏈的可變結(jié)構(gòu)域(分別為VH和VL)通常具有類似的結(jié)構(gòu)，其中，每一結(jié)構(gòu)域包含四個保守的框架區(qū)(FR)和三個高變區(qū)(HVR)。參見例如，Kindt等人,KubyImmunology,第六版,W.H.FreemanandCo.,第91頁(2007)。單個VH或VL結(jié)構(gòu)域可足以帶來抗原結(jié)合特異性。本文中的“高變區(qū)”或“HVR”是指序列高度可變和/或形成結(jié)構(gòu)限定的環(huán)(“高變環(huán)”)的抗體可變結(jié)構(gòu)域的各個區(qū)域。一般而言，天然四鏈抗體包含六個HVR，三個在VH(H1、H2、H3)中，三個在VL(L1、L2、L3)中。HVR通常包含來自高變環(huán)的氨基酸殘基和/或來自互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的氨基酸殘基，后者具有最高的序列可變性和/或涉及抗原識別。除了VH中的CDR1，CDR通常包含形成高變環(huán)的氨基酸殘基。高變區(qū)(HVR)也被稱為“互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)”并且與形成抗原結(jié)合區(qū)的可變區(qū)部分有關(guān)的這些術(shù)語在本文中互換使用。該特定區(qū)域已由Kabat等人,U.S.Dept.ofHealthandHumanServices,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest(1983)和Chothia等人,JMolBiol196:901-917(1987)描述，其中，當(dāng)彼此比較時，定義包括氨基酸殘基的重疊或子集。然而，關(guān)于抗體的CDR或其變體的任何定義的應(yīng)用意在本文定義的和本文使用的術(shù)語的范圍內(nèi)。包含特定CDR的確切的殘基數(shù)目隨CDR的序列和尺寸的不同而不同。在給出抗體的可變區(qū)氨基酸序列的條件下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可常規(guī)確定哪些殘基包含特定CDR。本發(fā)明的抗體可為嵌合抗體、人源化抗體、人抗體或抗體融合蛋白。本文中的“嵌合抗體”是指包含抗體重鏈和輕鏈這兩者的可變結(jié)構(gòu)域的重組蛋白質(zhì)，所述可變結(jié)構(gòu)域包括來源于一個物種的抗體(優(yōu)選地為嚙齒動物抗體，更優(yōu)選地為鼠科動物抗體)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)，而抗體分子的恒定結(jié)構(gòu)域來源于人抗體的恒定結(jié)構(gòu)域。對于獸醫(yī)應(yīng)用而言，嵌合抗體的恒定結(jié)構(gòu)域可來源于其它物種的恒定結(jié)構(gòu)域，所述其它物種例如，類人類靈長類動物、貓或狗。本文中的“人源化抗體”是指如下重組蛋白：在該重組蛋白中，來自于一個物種的抗體(例如，嚙齒動物抗體)的CDR從嚙齒動物抗體的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)移至人重鏈可變結(jié)構(gòu)域和人輕鏈可變結(jié)構(gòu)域中。抗體分子的恒定結(jié)構(gòu)域來源于人抗體的恒定結(jié)構(gòu)域。在一些實(shí)施方式中，人源化抗體的框架區(qū)的特定殘基，尤其是接觸或靠近CDR序列的那些特定殘基，可被修飾，例如可被來自于原始嚙齒動物、類人類靈長類動物的相應(yīng)殘基或其他抗體代替。本文中的“人抗體”是指例如從轉(zhuǎn)基因小鼠中獲得的抗體，所述轉(zhuǎn)基因小鼠已被“改造”為響應(yīng)抗原刺激生成特定的人抗體。在該技術(shù)中，人重鏈基因座和人輕鏈基因座的元件被引入來源于胚胎干細(xì)胞系的小鼠品系中，所述胚胎干細(xì)胞系包含內(nèi)源性重鏈基因座和輕鏈基因座的靶向斷裂。轉(zhuǎn)基因小鼠可合成對人抗原具有特異性的人抗體，并且小鼠可用于生成分泌人抗體的雜交瘤。從轉(zhuǎn)基因小鼠中獲得人抗體的方法由Green等人,NatureGenet.7:13(1994)，Lonberg等人,Nature368:856(1994)，Taylor等人,Int.Immun.6:579(1994)描述。完全人抗體還可通過基因轉(zhuǎn)染法或染色體轉(zhuǎn)染法以及噬菌體展示技術(shù)來構(gòu)建，所有這些方法為本領(lǐng)域已知的。請參見例如，McCafferty等人,Nature348:552-553(1990)，其中描述了通過來自于未免疫的供體的免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域基因譜系體外生成人抗體及其片段。在該技術(shù)中，抗體可變結(jié)構(gòu)域基因框內(nèi)克隆至絲狀噬菌體的主要或次要外殼蛋白基因中，并且在噬菌體顆粒的表面上展示為功能抗體片段。因?yàn)榻z狀顆粒包含噬菌體基因組的單鏈DNA拷貝，基于抗體的功能性質(zhì)的選擇還導(dǎo)致對編碼表現(xiàn)出那些性質(zhì)的抗體的基因的選擇。通過該方式，噬菌體模仿B細(xì)胞的一些性質(zhì)。噬菌體展示可以多種形式進(jìn)行，關(guān)于噬菌體展示的綜述請參見例如，Johnson和Chiswell,CurrentOpinioninStructuralBiology3:5564-571(1993)。人抗體還可通過體外活化B細(xì)胞產(chǎn)生。請參見美國專利US5,567,610和US5,229,275，該美國專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。本文中的“抗體融合蛋白”是指通過重組產(chǎn)生的抗原結(jié)合分子，其中，連接相同或不同的天然抗體、具有相同或不同特異性的單鏈抗體或抗體片段中的兩個或兩個以上。融合蛋白包含至少一個特異性結(jié)合位點(diǎn)。融合蛋白的化合價表示融合蛋白具有的與抗原或表位結(jié)合的結(jié)合臂或結(jié)合位點(diǎn)的總數(shù)，即，單價的、二價的、三價的或多價的。多價的抗體融合蛋白是指該抗體融合蛋白可利用多種與抗原結(jié)合的相互作用，因此增加與抗原或不同抗原結(jié)合的親合力。特異性表示抗體融合蛋白能夠與多少種不同類型的抗原或表位結(jié)合，即，單特異性、雙特異性、三特異性、多特異性。使用這些定義，天然抗體(例如，IgG)為二價的，因?yàn)槠渚哂袃蓚€結(jié)合臂，但是其為單特異性的，因?yàn)槠浣Y(jié)合一種類型的抗原或表位。單特異性多價融合蛋白具有一個以上用于相同抗原或表位的結(jié)合位點(diǎn)。例如，單特異性雙價抗體為具有兩個與相同的抗原反應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)的融合蛋白。融合蛋白可包含不同抗體成分的多價或多特異性組合或同一抗體成分的多個拷貝。融合蛋白還可包含治療劑。在一些實(shí)施方式中，靶向部分包括前抗體(probody)，例如，美國專利US8,518,404；US8,513,390；以及美國專利申請公開US20120237977A1,US20120149061A1,US20130150558A1中所公開的那些，這些美國專利以及美國專利申請公開的全部內(nèi)容通過引用并入本文。前抗體(probody)是單克隆抗體，在癌癥微環(huán)境中所述單克隆抗體被選擇性地活化，使治療性抗體的活性聚焦于腫瘤并且不會影響健康組織?？傮w而言，前抗體(probody)包括至少抗體或其抗體片段(統(tǒng)稱為“AB”)，其能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)，其中，AB被遮蓋部分(MM)修飾。當(dāng)AB被MM修飾且存在靶點(diǎn)時，AB與其靶點(diǎn)的特異性結(jié)合相對于未被MM修飾的AB或母體AB與靶點(diǎn)的特異性結(jié)合被降低或被抑制。MM與AB的解離常數(shù)(Kd)通常大于AB與靶點(diǎn)的Kd。當(dāng)AB被MM修飾并且存在靶點(diǎn)時，AB與其靶點(diǎn)的特異性結(jié)合相對于未修飾的AB與MM的特異性結(jié)合或母體AB與靶點(diǎn)的特異性結(jié)合被降低或被抑制。當(dāng)AB連接至MM或被MM修飾時，MM可“遮蓋”或降低或抑制AB與其靶點(diǎn)的特異性結(jié)合。當(dāng)AB連接至MM或被MM修飾時，這種連接或修飾可影響降低或抑制AB與其靶點(diǎn)特異性結(jié)合的能力結(jié)構(gòu)變化。在一些實(shí)施方式中，前抗體(probody)是可活化的抗體(AA)，在該可活化的抗體中，被MM修飾的AB還可包括一種或多于一種可裂解的部分(CM)。這種AA表現(xiàn)出可活化地/可轉(zhuǎn)換地結(jié)合至AB的靶點(diǎn)。AA通常包括被遮蓋部分(MM)修飾或連接至遮蓋部分(MM)的抗體或抗體片段(AB)以及可修飾或可裂解部分(CM)。在一些實(shí)施方式中，CM包含用作目標(biāo)蛋白酶的底物的氨基酸序列。在其他實(shí)施方式中，CM提供通過還原作用可裂解的半胱氨酸-半胱氨酸二硫鍵。在其他實(shí)施方式中，CM提供通過光解作用可活化的光解底物。AA的CM和AB可如下進(jìn)行選擇：AB代表目標(biāo)靶點(diǎn)的結(jié)合部分，CM代表與靶點(diǎn)共同定位于受治者體內(nèi)的治療位點(diǎn)的蛋白酶的底物?？蛇x地或此外，CM是半胱氨酸-半胱氨酸二硫鍵，該二硫鍵的還原作用可導(dǎo)致該二硫鍵裂解。AA包括蛋白酶-可裂解CM或半胱氨酸-半胱氨酸二硫鍵中的至少一種，并且在一些實(shí)施方式中，AA包括兩種類型的CM。可選地或進(jìn)一步地，AA可包括由光源活化的、光致不穩(wěn)定的底物。例如，在能夠裂解CM中的某個位點(diǎn)的蛋白酶在治療位點(diǎn)的含靶點(diǎn)的組織(例如，患病組織，例如，在接受治療的或診斷出的患病組織)中的水平相對于非治療位點(diǎn)的組織(例如，健康組織)中的水平相對較高的情況下，本文公開的AA具有特定的用途。例如，能夠還原CM中的某個位點(diǎn)的還原劑在治療或診斷位點(diǎn)的含靶點(diǎn)的組織中的水平相對于非治療或非診斷位點(diǎn)的組織中的水平相對較高的情況下。本文公開的AA還具有特定的用途。例如，在能夠光解CM中的某個位點(diǎn)的光源(例如，激光的方式)被引入治療或診斷位點(diǎn)的含靶點(diǎn)的組織中的情況下，本文公開的AA還具有特定的用途。在一些實(shí)施方式中，AA可提供降低的毒性和/或降低的不良副作用，如果AB沒有被遮蓋或抑制其與靶點(diǎn)的結(jié)合，那么在非治療位點(diǎn)處AB的結(jié)合會產(chǎn)生毒性和/或不良副作用。在AA包含通過促進(jìn)二硫鍵還原的還原劑可裂解的CM的情況下，當(dāng)目標(biāo)靶點(diǎn)存在于理想治療位點(diǎn)時，這些AA中的AB可選擇用于進(jìn)行AB的活化，所述理想治療位點(diǎn)的特征為還原劑水平升高，這樣，治療位點(diǎn)的環(huán)境的還原電勢高于例如非治療位點(diǎn)的環(huán)境的還原電勢。總體而言，AA可通過選擇目標(biāo)AB并且構(gòu)建AA的剩余部分來設(shè)計(jì)，這樣，當(dāng)受到構(gòu)象限制時，MM提供對AB的遮蓋或降低AB與其靶點(diǎn)的結(jié)合。結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)要考慮到提供這種功能特性。在一些實(shí)施方式中，靶向治療劑為抗體或抗體片段，該靶向治療劑基于其對抗原的特異性進(jìn)行選擇，所述抗原在目標(biāo)靶細(xì)胞或靶點(diǎn)上表達(dá)。已識別出多種不同的腫瘤特異性抗原或其他疾病特異性抗原，并且那些抗原的抗體已用于或計(jì)劃用于治療這些腫瘤或其他疾病。本領(lǐng)域已知的抗體可用于本發(fā)明的組合物，尤其用于治療與靶抗原有關(guān)的疾病。可被本發(fā)明的靶向治療劑靶定的目標(biāo)抗原(及其相關(guān)疾病)的實(shí)例包括：CD2,CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79，CD137，4-1BB,5T4，AGS-5,AGS-16,血管生成素2,B7.1,B7.2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原,CTLA4,Cripto,ED-B,ErbB1,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纖連蛋白,葉酸鹽受體,神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,GD2,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(GITR),gp100,gpA33,GPNMB,ICOS,IGF1R,整聯(lián)蛋白αν,整聯(lián)蛋白ανβ,KIR,LAG-3,LewisY,間皮素,c-MET,MN碳酸酐酶IX,MUC1,MUC16,粘連蛋白-4,NKGD2,NOTCH,OX40,OX40L,PD-1,PDL1,PSCA,PSMA,RANKL,ROR1,ROR2,SLC44A4,多配體蛋白聚糖-1,TACI,TAG-72,腱生蛋白,TIM3,TRAILR1,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3。在一些實(shí)施方式中，抗體選自：美羅華(利妥昔單抗)、赫賽汀(曲妥珠單抗)、愛必妥(西妥昔單抗)、維克替比(帕尼單抗)、Arzerra(奧法木單抗(Ofatumumab))、Benlysta(貝利木單抗)、Yervoy(伊匹單抗)、Perjeta(帕妥珠單抗)、Tremelimumab、Opdivo(納武單抗(Nivolumab)、ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)、Dacetuzumab、Urelumab、MPDL3280A、Lambrolizumab和Blinatumomab，CT-011、Keytruda((派姆單抗(pembrolizumab))、MK-3475)、BMS-936559、MPDL3280A、MED14736或MSB0010718C。美羅華(利妥昔單抗)為用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的嵌合抗體。其作用于表達(dá)CD20抗原的B細(xì)胞表面，CD20抗原在90％的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤上表達(dá)。美羅華與CD20結(jié)合，從而誘導(dǎo)B細(xì)胞通過CDC和ADCC溶解并且敏化對一些細(xì)胞毒性化療具有耐藥性的人淋巴細(xì)胞。赫賽汀(曲妥珠單抗)為作用于Her2人表皮生長因子受體細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人源化單克隆抗體，Her2在25％至30％的乳腺癌中表達(dá)。曲妥珠單抗被認(rèn)為具有通過以下三方面的抗腫瘤作用：(1)下調(diào)Her2受體，抑制Her2細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(2)使抗體依賴性ADCC和CDC與殺傷腫瘤細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的免疫機(jī)制；(3)提高化療效果。愛必妥(西妥昔單抗)為作用于表皮生長因子受體(EGFR)的嵌合抗體。愛必妥結(jié)合EGFR，從而抑制EGFR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，以及血管生成。對EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制可提高化療藥物的療效和放療的療效。阿瓦斯汀(貝伐單抗)為靶定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體。阿瓦斯汀與VEGFR的結(jié)合抑制VEGF和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制了腫瘤血管生成。目前正在研發(fā)的其他抗體也可用作靶向治療劑。例如，正在研發(fā)用于治療腫瘤的針對下列靶點(diǎn)的治療性單克隆抗體：CD2,CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79，CD137。并且也正在研發(fā)用于治療腫瘤的針對下列靶點(diǎn)的治療性單克隆抗體：4-1BB,5T4，AGS-5,AGS-16,血管生成素2,B7.1,B7.2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原,CTLA4,Cripto,ED-B,ErbB1,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纖連蛋白,葉酸鹽受體,神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,GD2,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(GITR),gp100,gpA33,GPNMB,ICOS,IGF1R,整聯(lián)蛋白αν,整聯(lián)蛋白ανβ,KIR,LAG-3,Lewis,間皮素,c-MET,MN碳酸酐酶IX,MUC1,MUC16,粘連蛋白-4,NKGD2,NOTCH,OX40,OX40L,PD-1,PDL1,PSCA,PSMA,RANKL,ROR1,ROR2,SLC44A4,多配體蛋白聚糖-1,TACI,TAG-72,腱生蛋白,TIM3,TRAILR1,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3，以及它們的變體。(ScottAM,WolchokJD,OldLJ.AntibodyTherapyofCancer.NatRevCancer.2012Mar22；12(4):278-87)。在一些實(shí)施方式中，靶向治療劑包含F(xiàn)ab，F(xiàn)ab’，F(xiàn)(ab’)2，單結(jié)構(gòu)域抗體，T和Abs二聚物，F(xiàn)v，scFv，dsFv，ds-scFv，F(xiàn)d，線性抗體，微小抗體、雙價抗體、雙特異性抗體片段、bibody、tribody、sc-雙價抗體、κ(λ)body，BiTE，DVD-Ig，SIP，SMIP，DART，或者含有一個或一個以上CDR的抗體類似物。下表顯示正在研究的各種不同的抗體結(jié)構(gòu)和靶點(diǎn)：表1包含靶向部分的靶向治療劑在一些方面，本發(fā)明的靶向治療劑包含靶向部分，例如，ADC。本文中的“靶向部分(TM)”或“靶向劑”是指特異性地或選擇性地與目標(biāo)分子、細(xì)胞、顆粒、組織或聚集體結(jié)合的分子、復(fù)合物或聚集體，所述目標(biāo)分子、細(xì)胞、顆粒、組織或聚集體通常稱為“靶點(diǎn)”或“標(biāo)志物”并且本文將進(jìn)一步詳細(xì)討論這些目標(biāo)分子、細(xì)胞、顆粒、組織或聚集體。在一些實(shí)施方式中，靶向部分包含免疫球蛋白、蛋白質(zhì)、肽、小分子、納米顆粒或核酸。諸如抗體(例如，嵌合抗體、人源化抗體和人抗體)、受體的配體、植物凝集素和糖類以及一些酶的底物之類的示例性的靶向劑在本領(lǐng)域中被識別并且不受限制地用于實(shí)施本發(fā)明。其他靶向劑包括一類如下化合物：該化合物不包括特異性分子識別基序，該化合物包括將分子質(zhì)量加至活化部分的納米顆粒、諸如聚(乙二醇)之類的大分子、多糖，以及聚氨基酸。額外的分子質(zhì)量影響活化部分的藥代動力學(xué)，例如血清半衰期。在一些實(shí)施方式中，靶向部分為抗體，抗體片段，雙特異性抗體或其他基于抗體的分子或化合物。然而，靶向部分的其他實(shí)例為本領(lǐng)域已知的并且可使用靶向部分的其他實(shí)例，例如，適體、高親和性多聚體(avimer)、受體結(jié)合配體、核酸、生物素-親和素結(jié)合對、結(jié)合肽或蛋白質(zhì)，等等。術(shù)語“靶向部分”和“結(jié)合部分”在本文中同義使用。本文中的“靶點(diǎn)”或“標(biāo)志物”是指能夠特異性結(jié)合特定的靶向部分的任何實(shí)體。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)與一個或一個以上特定的細(xì)胞或組織類型特別相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)與一種或一種以上特定的疾病狀態(tài)特別相關(guān)。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)與一種或一種以上特定的發(fā)育階段特別相關(guān)。例如，細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物在該細(xì)胞類型中的表達(dá)水平通常是其在參比細(xì)胞群中的表達(dá)水平的至少兩倍。在一些實(shí)施方式中，細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物的水平是其在參比細(xì)胞群中的平均表達(dá)水平的至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或者至少1,000倍。細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物的檢測或測量可將一種目標(biāo)細(xì)胞類型或多種目標(biāo)細(xì)胞類型與許多其他細(xì)胞類型、大多數(shù)其他細(xì)胞類型或所有其他細(xì)胞類型區(qū)別開。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)可包含本文所描述的蛋白質(zhì)、糖類、脂質(zhì)和/或核酸。如果一種物質(zhì)與核酸靶向部分特異性結(jié)合，那么該物質(zhì)可被認(rèn)為是為了本文所述的目的而“被靶向的”。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分在嚴(yán)格條件下與靶點(diǎn)特異性結(jié)合。如果靶向部分與靶點(diǎn)特異性結(jié)合，那么含有靶向部分的本發(fā)明的復(fù)合物或化合物被認(rèn)為是“靶向的”，從而將整個復(fù)合物或化合物組合物遞送至特定的器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分和/或細(xì)胞內(nèi)區(qū)室。在某些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含特異性結(jié)合與器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分和/或細(xì)胞內(nèi)區(qū)室有關(guān)的一個或一個以上靶點(diǎn)(例如，抗原)的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，化合物包含特異性結(jié)合與特定器官或器官系統(tǒng)有關(guān)的靶點(diǎn)的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含特異性結(jié)合一個或一個以上細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)(例如，細(xì)胞器、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì))的核靶向部分。在一些實(shí)施方式中，化合物包含特異性結(jié)合與病態(tài)的器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分和/或細(xì)胞內(nèi)區(qū)室有關(guān)的靶點(diǎn)的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，化合物包含特異性結(jié)合與特定細(xì)胞類型(例如，內(nèi)皮細(xì)胞、癌細(xì)胞、惡性腫瘤細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞，等等)有關(guān)的靶點(diǎn)的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含與對一種或一種以上特定組織類型(例如，肝臟組織和前列腺組織)具有特異性的靶點(diǎn)結(jié)合的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含與對一種或一種以上特定細(xì)胞類型(例如，T細(xì)胞和B細(xì)胞)具有特異性的靶點(diǎn)結(jié)合的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含與對一種或一種以上特定疾病狀態(tài)(例如，腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞)具有特異性的靶點(diǎn)結(jié)合的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物包含與對一種或一種以上特定發(fā)育階段(例如，干細(xì)胞和分化的細(xì)胞)具有特異性的靶點(diǎn)結(jié)合的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)可為標(biāo)志物，所述標(biāo)志物僅僅或主要與一種或幾種細(xì)胞類型、一種或幾種疾病和/或一種或幾種發(fā)育階段有關(guān)。細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物在該細(xì)胞類型中的表達(dá)水平通常是其在參比細(xì)胞群中的表達(dá)水平的至少兩倍，例如，所述參比細(xì)胞群可由含有幾乎等量的來自多種(例如，5-10種，或者更多)不同的組織或器官的細(xì)胞的混合物構(gòu)成。在一些實(shí)施方式中，細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物的表達(dá)水平是其在參比細(xì)胞群中的平均表達(dá)水平的至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。細(xì)胞類型特異性標(biāo)志物的檢測或測量可將一種目標(biāo)細(xì)胞類型或多種目標(biāo)細(xì)胞類型與許多其他細(xì)胞類型、大多數(shù)其他細(xì)胞類型或所有其他細(xì)胞類型區(qū)別開。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)包含蛋白質(zhì)、糖類、脂質(zhì)和/或核酸。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)包含蛋白質(zhì)和/或其特征部分，例如，腫瘤標(biāo)志物、整聯(lián)蛋白、細(xì)胞表面受體、跨膜蛋白、細(xì)胞間蛋白、離子通道、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶、抗體、嵌合蛋白、糖蛋白，等等。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)包含糖類和/或其特征部分，例如，糖蛋白，糖(例如，單糖、二糖、多糖)、多糖包被(即，大多數(shù)真核細(xì)胞的外表面上富集糖類的外周區(qū)域)，等等。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)包含脂質(zhì)和/或其特征部分，例如，油、脂肪酸、甘油酯、激素、類固醇(例如，膽固醇、膽汁酸)、維生素(例如，維生素E)、磷脂、神經(jīng)鞘脂、脂蛋白，等等。在一些實(shí)施方式中，靶點(diǎn)包含核酸和/或其特征部分，例如，DNA核酸、RNA核酸、修飾的DNA核酸、修飾的RNA核酸、包括DNA、RNA、修飾的DNA和修飾的RNA的任何組合在內(nèi)的核酸。本領(lǐng)域已知多種標(biāo)志物。典型的標(biāo)志物包括細(xì)胞表面蛋白質(zhì)，例如，受體。示例性的受體包括但不限于：轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、LDL受體、生長因子受體(例如，表皮生長因子受體家族成員(例如，EGFR、Her2、Her3、Her4))或血管內(nèi)皮生長因子受體、細(xì)胞因子受體、細(xì)胞粘附分子、整聯(lián)蛋白、選擇素和CD分子。所述標(biāo)志物可為僅僅存在于或大量存在于惡性腫瘤細(xì)胞上的分子，例如，腫瘤抗原。在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞，或者相對于非腫瘤細(xì)胞優(yōu)先結(jié)合腫瘤細(xì)胞。靶向部分與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合可使用本領(lǐng)域已知的方法檢測。在一些實(shí)施方式中，所述腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞、肉瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分能夠特異性結(jié)合腫瘤抗原，或者相對于非腫瘤抗原優(yōu)先結(jié)合腫瘤抗原。在一些特定的實(shí)施方式中，靶點(diǎn)為腫瘤標(biāo)志物。在一些實(shí)施方式中，腫瘤標(biāo)志物為存在于腫瘤中的抗原，所述抗原不存在于正常器官、組織和/或細(xì)胞中。在一些實(shí)施方式中，腫瘤標(biāo)志物為抗原，所述抗原在腫瘤中比在正常器官、組織和/或細(xì)胞中更加普遍。在一些實(shí)施方式中，腫瘤標(biāo)志物為抗原，所述抗原在惡性癌癥細(xì)胞中比在正常細(xì)胞中更加普遍。在一些實(shí)施方式中，靶向部分包含葉酸或其衍生物。近年來，關(guān)于葉酸的研究取得了很大進(jìn)步。葉酸為一種細(xì)胞分裂必需的小分子維生素。腫瘤細(xì)胞分裂異常，葉酸鹽受體(FR)在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)以捕獲足以支持細(xì)胞分裂的葉酸。數(shù)據(jù)顯示FR在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)是其在正常細(xì)胞中的表達(dá)的20倍至200倍。FR在各種不同的惡性腫瘤中的表達(dá)率為：在卵巢癌中為82％，在非小細(xì)胞肺癌中為66％，在腎癌中為64％，在結(jié)腸癌中為34％，在乳腺癌中為29％(XiaW，LowPS.Late-targetedtherapiesforcancer.JMedChem.2010；14；53(19):6811-24)。FA的表達(dá)率和上皮腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的惡性程度正相關(guān)。FA通過FR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，并且FA通過其羧基基團(tuán)與進(jìn)入細(xì)胞的藥物形成FA復(fù)合物。在酸性(pH值為5)條件下，F(xiàn)R從FA中分離出來，并且FA將藥物釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。臨床上，此系統(tǒng)可用于遞送選擇性攻擊腫瘤細(xì)胞的藥物。葉酸具有小分子量，不具有免疫原性且具有高穩(wěn)定性，并且葉酸的合成并不昂貴。更重要的是，藥物和載體之間的化學(xué)偶聯(lián)簡單，因此，使用FA作為靶向分子構(gòu)建藥物遞送系統(tǒng)用于癌癥治療已成為研究熱點(diǎn)。目前，臨床實(shí)驗(yàn)中的EC145(FA化療藥物偶聯(lián)化合物)可有效攻擊癌細(xì)胞(PribbleP和EdelmanMJ.EC145:anoveltargetedagentforadenocarcinomaofthelung.ExpertOpin.Investig.Drugs(2012)21:755-761)。在一些實(shí)施方式中，靶向部分包含細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)或PD-1,PDL-1,CTLA4,CD47,BTLA,KIR,TIM3,4-1BB和LAG3的可溶形式，全長的部分表面配體雙調(diào)蛋白，β動物纖維素，EGF，肝配蛋白，上皮細(xì)胞有絲分裂蛋白抗體(Epigen)，上皮調(diào)節(jié)蛋白，IGF，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，TGF，TRAIL或VEGF。在一些實(shí)施方式中，所述靶向部分包含F(xiàn)ab、Fab’、F(ab’)2、單結(jié)構(gòu)域抗體、T和Ab二聚體、Fv、scFv、dsFv、ds-scFv、Fd、線性抗體、微小抗體、雙價抗體、雙特異性抗體片段、bibody、tribody、sc-雙價抗體、κ(λ)body、BiTE、DVD-Ig、SIP、SMIP、DART或者含有一個或一個以上CDR的抗體類似物。在一些實(shí)施方式中，靶向部分為抗體或抗體片段，該靶向部分基于其對抗原的特異性進(jìn)行選擇，所述抗原在目標(biāo)靶細(xì)胞或靶位點(diǎn)上表達(dá)。已識別出多種不同的腫瘤特異性抗原或其他疾病特異性抗原，并且那些抗原的抗體已用于或計(jì)劃用于治療這些腫瘤或其他疾病。本領(lǐng)域已知的抗體可用于本發(fā)明的化合物，尤其用于治療與靶抗原有關(guān)的疾病?？杀槐景l(fā)明的抗體-連接體-藥物偶聯(lián)物靶定的目標(biāo)抗原(及其相關(guān)疾病)的實(shí)例包括：CD2,CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79，CD137，4-1BB,5T4，AGS-5,AGS-16,血管生成素2,B7.1,B7.2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT-062,BTLA,CAIX,癌胚抗原,CTLA4,Cripto,ED-B,ErbB1,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纖連蛋白,葉酸鹽受體,神經(jīng)節(jié)苷酯GM3,GD2,糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(GITR),gp100,gpA33,GPNMB,ICOS,IGF1R,整聯(lián)蛋白αν,整聯(lián)蛋白ανβ,KIR,LAG-3,LewisY,間皮素,c-MET,MN碳酸酐酶IX,MUC1,MUC16,粘連蛋白-4,NKGD2,NOTCH,OX40,OX40L,PD-1,PDL1,PSCA,PSMA,RANKL,ROR1,ROR2,SLC44A4,多配體蛋白聚糖-1,TACI,TAG-72,腱生蛋白,TIM3,TRAILR1,TRAILR2,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3。在一些實(shí)施方式中，靶向部分包含顆粒(靶向顆粒)，優(yōu)選地為納米顆粒，任選地為連接至靶向分子的靶向納米顆粒，所述靶向分子可特異性結(jié)合或優(yōu)先結(jié)合靶點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，靶向顆粒其自身引導(dǎo)本發(fā)明的化合物(例如，通過在腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織中的富集)，而無需與其連接額外的靶向分子。本文中的“納米顆粒”是指直徑小于1000nm的任何顆粒。在一些實(shí)施方式中，治療劑和/或靶向分子可與聚合物基體結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，靶向分子可與聚合物基體的表面共價結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，共價結(jié)合由連接體介導(dǎo)。在一些實(shí)施方式中，治療劑可與聚合物基體表面結(jié)合，封裝在聚合物基體內(nèi)，被聚合物基體包圍，和/或分散于整個聚合物基體。美國專利US8,246,968，該美國專利的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文?？傮w而言，本發(fā)明的納米顆粒包含任何類型的顆粒。根據(jù)本發(fā)明可使用任何顆粒。在一些實(shí)施方式中，顆粒是可生物降解的且生物相容的?？傮w而言，生物相容性物質(zhì)對細(xì)胞無毒。在一些實(shí)施方式中，如果將某種物質(zhì)加至細(xì)胞中產(chǎn)生小于細(xì)胞死亡的某一閾值的結(jié)果，那么認(rèn)為該物質(zhì)是生物相容的。在一些實(shí)施方式中，如果將某種物質(zhì)加至細(xì)胞中不誘導(dǎo)副作用，那么認(rèn)為該物質(zhì)為生物相容的?？傮w而言，可生物降解的物質(zhì)是經(jīng)過治療相關(guān)時間段(例如，數(shù)周、數(shù)月或者數(shù)年)在生理學(xué)條件下發(fā)生分解的物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，可生物降解的物質(zhì)為可通過細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行分解的物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，可生物降解的物質(zhì)是可通過化學(xué)過程分解的物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，顆粒是生物相容且可生物降解的物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，顆粒是生物相容性物質(zhì)，但不是可生物降解的物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，顆粒是可生物降解的物質(zhì)，但不是生物相容性物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，顆粒的粒度大于腎排泄極限(例如，直徑大于6nm的顆粒)。在一些實(shí)施方式中，顆粒尺寸為足以避免通過肝臟從血流中清除的大小(例如，直徑小于1000nm的顆粒)。總體而言，顆粒的生理化學(xué)特性應(yīng)當(dāng)允許靶向顆粒通過降低腎排泄和肝臟清除在血漿中長期循環(huán)。通常，理想的是使用尺寸、形狀和/或組成相對均勻的顆粒群，這樣，每一顆粒具有類似的性質(zhì)。例如，至少80％的顆粒，至少90％的顆?；蛑辽?5％的顆粒的直徑或最大尺寸為平均直徑或最大尺寸加減5％，10％或20％。在一些實(shí)施方式中，顆粒群的尺寸、形狀和/或組成可為不均一的。ζ(Zeta)電位為顆粒表面電勢的測量值。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為-50mV至+50mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為-25mV至+25mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為-10mV至+10mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為-5mV至+5mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為0mV至+50mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為0mV至+25mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為0mV至+10mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為0mV至+5mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為-50mV至0mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為-25mV至0mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為-10mV至0mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位為-5mV至0mV。在一些實(shí)施方式中，顆粒的ζ電位基本為中性(即，約0mV)。根據(jù)本發(fā)明可使用多種不同的顆粒。在一些實(shí)施方式中，顆粒為球形或類球形。在一些實(shí)施方式中，顆粒為球體或類球體。在一些實(shí)施方式中，顆粒為扁平的或板狀的。在一些實(shí)施方式中，顆粒為立方體或長方方體。在一些實(shí)施方式中，顆粒為卵形體或橢圓形。在一些實(shí)施方式中，顆粒為圓柱體、圓錐體或金字塔形。在一些實(shí)施方式中，顆粒為微顆粒(例如，微球)。總體而言，“微顆粒”是指直徑小于1000μm的任何顆粒。在一些實(shí)施方式中，顆粒為微微型顆粒(picoparticle)(例如，微微球體)?？傮w而言，“微微型顆?！笔侵钢睆叫∮?nm的任何顆粒。在一些實(shí)施方式中，顆粒為脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，顆粒為膠束。顆?？蔀閷?shí)心的或中空的并且可包含一個或一個以上層(例如，納米殼，納米環(huán))。在一些實(shí)施方式中，每層相對于其他各層具有獨(dú)特的組成和獨(dú)特的性質(zhì)。例如，顆粒可具有核/殼結(jié)構(gòu)，其中，核為一層，殼為另一層。顆?？砂鄠€不同的層。在一些實(shí)施方式中，一層可為充分交聯(lián)的，另一層不充分交聯(lián)，等等。在一些實(shí)施方式中，不同層中的一層，幾層或所有層可包含一種或一種以上待遞送的治療劑或診斷劑。在一些實(shí)施方式中，一層包含待遞送的藥劑，另一層不含待遞送的藥劑，等等。在一些實(shí)施方式中，每個單獨(dú)的層包含不同的待遞送的藥劑或藥劑的集合。在一些實(shí)施方式中，顆粒為多孔的，其是指顆粒包含孔或通道，所述孔或通道通常比顆粒的尺寸小。例如，顆?？蔀槎嗫锥趸桀w粒，例如，介孔二氧化硅納米顆粒，或者顆?？删哂薪榭锥趸柰繉?Lin等人,2005,J.Am.Chem.Soc.,17:4570)。顆?？删哂兄睆綖榧s1nm至約50nm的孔，例如，直徑為約1nm至20nm的孔。顆粒體積的約10％至95％可由孔或通道內(nèi)的空隙構(gòu)成。顆粒可具有涂層。例如，如果顆粒包含對細(xì)胞具有毒性的物質(zhì)，那么生物相容性涂層的使用可為有優(yōu)勢的。合適的涂層物質(zhì)包括但不限于：諸如牛血清白蛋白(BSA)之類的天然蛋白質(zhì)、諸如聚乙二醇(PEG)或PEG衍生物之類的生物相容性親水聚合物、磷脂-(PEG)、二氧化硅、脂質(zhì)、聚合物、諸如葡萄聚糖之類的糖類、可與本發(fā)明的納米顆粒結(jié)合的其他納米顆粒，等等。涂層可通過諸如浸蘸、使用層-層技術(shù)、自組裝、共軛作用等的多種方式涂敷或組裝。自組裝是指自發(fā)地組裝成較高級結(jié)構(gòu)的過程，該過程依賴于較高級結(jié)構(gòu)的成分(例如，分子)彼此之間的自然吸引作用。該過程通常基于尺寸、形狀、組成或化學(xué)性質(zhì)通過分子的隨機(jī)運(yùn)動和鍵的形成而發(fā)生。聚合物的實(shí)例包括聚亞烷基(例如，聚乙烯)，聚碳酸酯(例如，聚(1,3-二惡烷-2酮))，聚酐(例如，聚(癸二酸酐))，聚羥基酸(例如，聚(β-羥基鏈烷酸酯))，聚延胡索酸酯，聚己酸內(nèi)酯，聚酰胺(例如，聚己內(nèi)酰胺)，聚縮醛樹脂，聚醚，聚酯(例如，聚乳酸，聚乙醇酸交酯)，聚(原酸酯)，聚乙烯醇，聚氨酯，聚磷腈，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚氰基丙烯酸酯，聚脲，聚苯乙烯和聚胺。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的聚合物包括已由美國食品藥品管理局(FDA)根據(jù)21C.F.R.§177.2600批準(zhǔn)用于人體的聚合物，包括但不限于：聚酯(例如，聚乳酸，聚乙醇酸，聚(乳酸羥基乙酸)，聚己酸內(nèi)酯，聚戊內(nèi)酯，聚(1,3-二惡烷-2酮))，聚酐(例如，聚(癸二酸酐))，聚醚(例如，聚乙二醇)，聚氨酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸酯和聚氰基丙烯酸酯。在一些實(shí)施方式中，顆?？蔀榉蔷酆项w粒(例如，金屬顆粒，量子點(diǎn)，陶瓷顆粒，含有無機(jī)材料的聚合物，骨衍生的材料，骨代用品，病毒顆粒，等等)。在一些實(shí)施方式中，待遞送的治療劑或診斷劑可與這樣的非聚合顆粒的表面結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，非聚合顆粒為非聚合成分的聚集體，例如，金屬原子(例如，金原子)的聚集體。在一些實(shí)施方式中，待遞送的治療劑或診斷劑可與非聚合成分的聚集體的表面結(jié)合和/或封裝在非聚合成分的聚集體內(nèi)、被非聚合成分的聚集體圍繞和/或分散于整個非聚合成分的聚集體中。顆粒(例如，納米顆粒，微顆粒)可使用本領(lǐng)域已知的任何方法制備。例如，顆粒劑型可通過下列方法以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的其他方法形成：例如納米沉淀，流動聚焦流體通道，噴霧干燥，單乳液和雙乳液溶劑蒸發(fā)，溶劑萃取，相分離，研磨，微乳液操作，微制造，納米制造，犧牲層，簡單和復(fù)合凝聚?？蛇x地或額外地，已經(jīng)描述了用于單分散半導(dǎo)體納米顆粒，導(dǎo)電性納米顆粒，磁性納米顆粒，有機(jī)納米顆粒和其他納米顆粒的水性和有機(jī)溶劑合成方法(Pellegrino等人,2005,Small,1:48；Murray等人,2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545；以及Trindade等人,2001,Chem.Mat.,13:3843)。制備用于遞送封裝的藥劑的微顆粒的方法在文獻(xiàn)中描述(參見，例如，Doubrow,編輯,“MicrocapsulesandNanoparticlesinMedicineandPharmacy,”CRCPress,BocaRaton,1992；Mathiowitz等人,1987,J.Control.Release,5:13；Mathiowitz等人,1987,ReactivePolymers,δ:275；以及Mathiowitz等人,1988,J.Appl.PolymerSci.,35:755)。在一些實(shí)施方式中，靶向部分包含核酸靶向部分。總體而言，核酸靶向部分是結(jié)合與器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分和/或細(xì)胞內(nèi)區(qū)室有關(guān)的成分(靶點(diǎn))的任何多核苷酸。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分為適體。適體通常為與特定目標(biāo)結(jié)構(gòu)結(jié)合的多核苷酸，所述特定目標(biāo)結(jié)構(gòu)與特定器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分和/或細(xì)胞內(nèi)區(qū)室有關(guān)。總體而言，適體的靶向功能基于適體的三維結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方式中，適體與靶點(diǎn)的結(jié)合通常由適體和靶點(diǎn)這兩者的二維和/或三維結(jié)構(gòu)之間的相互作用介導(dǎo)。在一些實(shí)施方式中，適體與靶點(diǎn)的結(jié)合不僅僅基于適體的基本序列，還取決于適體和/或靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方式中，適體通過Watson-Crick互補(bǔ)堿基配對與其靶點(diǎn)結(jié)合，所述Watson-Crick堿基配對被破壞堿基配對的結(jié)構(gòu)(例如，發(fā)夾環(huán))阻礙。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分為spiegelmer(PCT公布WO98/08856,WO02/100442和WO06/117217)?？傮w而言，spiegelmer為合成的鏡像核酸，其可特異性結(jié)合靶點(diǎn)(即，鏡像適體)。spiegelmer通過如下結(jié)構(gòu)特征表征：所述結(jié)構(gòu)特征使得它們不易受外切-核酸酶和內(nèi)切-核酸酶的影響。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會意識到的是，根據(jù)本發(fā)明可使用任何能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)的核酸靶向部分(例如，適體或spiegelmer)。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明待使用的核酸靶向部分可靶定與疾病、失調(diào)和/或病癥有關(guān)的標(biāo)志物。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明待使用的核酸靶向部分可靶定癌相關(guān)靶點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明待使用的核酸靶向部分可靶定腫瘤標(biāo)志物。使用根據(jù)本發(fā)明的核酸靶向部分可靶定任何類型的癌癥標(biāo)志物和/或任何腫瘤標(biāo)志物。舉例而言，核酸靶向部分可靶定與前列腺癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、骨癌、食管癌、肝癌、胃癌、腦腫瘤、皮膚黑色素瘤和/或白血病有關(guān)的標(biāo)志物。本發(fā)明的核酸(包括核酸靶向部分和/或待遞送的功能性RNA，例如，RNAi-誘導(dǎo)實(shí)體，核酶，tRNA，等等，下面進(jìn)一步詳細(xì)描述)可根據(jù)任何可獲得的技術(shù)制備，包括但不限于：化學(xué)合成、酶合成、較長的前體的酶裂解或化學(xué)裂解，等等。合成RNA的方法為本領(lǐng)域已知的(參見例如，Gait,M.J.(編輯)Oligonucleotidesynthesis:apracticalapproach,Oxford[Oxfordshire],Washington,D.C.:IRLPress,1984；和Herdewijn,P.(編輯)Oligonucleotidesynthesis:methodsandapplications,Methodsinmolecularbiology,v.288(Clifton,N.J.)Totowa,N.J.:HumanaPress,2005)。形成核酸靶向部分的核酸可包含天然生成的核苷，修飾的核苷，具有在一個或一個以上核苷之間插入的烴連接體(例如，亞烷基)或聚醚連接體(例如，PEG連接體)的天然生成的核苷，具有在一個或一個以上核苷之間插入的烴連接體或PEG連接體的修飾的核苷，或它們的組合。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分的核苷酸或修飾的核苷酸可被烴連接體或聚醚連接體取代，只要核酸靶向部分的結(jié)合親合力和選擇性基本不會由于取代(例如，核酸靶向部分對靶點(diǎn)的解離常數(shù)不應(yīng)大于約1×10-3M)而降低。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知，根據(jù)本發(fā)明的核酸可包含天然生成的核酸中發(fā)現(xiàn)的全部類型的核苷酸或者可包括一種或一種以上核苷酸類似物或具有與天然生成的核酸的結(jié)構(gòu)不同的結(jié)構(gòu)。美國專利US6,403,779、US6,399,754、US6,225,460、US6,127,533、US6,031,086、US6,005,087、US5,977,089，這些美國專利中的參考文獻(xiàn)公開了多種不同的具體核苷類似物和可使用的修飾。參見Crooke,S.(編輯)AntisenseDrugTechnology:Principles,Strategies,andApplications(第一版),MarcelDekker；ISBN:0824705661；第一版(2001)以及其中的參考文獻(xiàn)。例如，2'-修飾包括鹵代、烷氧基和烯丙氧基。在一些實(shí)施方式中，2'-OH基團(tuán)被選自下列的基團(tuán)取代：H，OR，R，鹵素，SH，SR，NH2，NHR，NR2或CN，其中，R為C1-C6烷基，烯基，或炔基，并且鹵素為F，Cl，Br或I。修飾的連接鍵的實(shí)例包括硫代磷酸酯和5'-N-亞磷酰胺連接鍵。根據(jù)本發(fā)明，可使用包含多種不同的核苷酸類似物、修飾的骨架或非天然生成的核苷間連接鍵的核酸。本發(fā)明的核酸可包括天然核苷(即，腺苷、胸苷、鳥苷、胞苷、尿苷、脫氧腺苷、脫氧胸苷、脫氧鳥苷、脫氧胞苷)或修飾的核苷。修飾的核苷酸的實(shí)例包括堿基修飾的核苷(例如，阿糖胞苷(aracytidine)、肌核苷、異鳥苷、水粉葷素(nebularine)、假尿苷、2,6-二氨基嘌呤、2-氨基嘌呤、2-硫代胸苷、3-脫氮-5-氮雜胞苷、2'-脫氧尿苷、3-硝基吡咯、4-甲基吲哚、4-硫代尿苷、4-硫代胸苷、2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、2-硫代尿苷、5-溴代胞苷、5-碘代尿苷、肌核苷、6-氮尿苷、6-氯代嘌呤、7-脫氮腺苷、7-脫氮鳥苷、8-氮雜腺苷、8-疊氮腺苷、苯并咪唑、M1-甲基腺苷、吡咯并嘧啶、2-氨基-6-氯代嘌呤、3-甲基腺苷、5-丙炔基胞苷、5-丙炔基尿苷、5-溴代尿苷、5-氟代尿苷、5-甲基胞苷、7-脫氮腺苷、7-脫氮鳥苷、8-氧腺苷、8-氧鳥苷、O(6)-甲基鳥嘌呤和2-硫代胞苷)，化學(xué)或生物修飾的堿基(例如，甲基化的堿基)，修飾的糖類(例如，2'-氟代核糖、2'-氨基核糖、2'-疊氮核糖、2'-O-甲基核糖、L-對映異構(gòu)體核苷阿糖和己糖)，修飾的磷酸基團(tuán)(例如，硫代磷酸酯和5'-N-亞磷酰胺連接鍵)以及它們的組合。用于核酸的化學(xué)合成的天然核苷酸單體和修飾的核苷酸單體易于獲得。在一些情況下，含有這些修飾的核酸相對于僅由天然生成的核苷酸構(gòu)成的核酸表現(xiàn)出改善的性質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，本文所述的核酸修飾被用于降低和/或防止核酸酶(例如，核酸外切酶，核酸內(nèi)切酶，等等)消化。例如，核酸的結(jié)構(gòu)可通過在一條鏈或兩條鏈的3'端包括核苷酸類似物以降低消化來穩(wěn)定。修飾的核酸不需要沿著分子的全長進(jìn)行一致性修飾。不同的核苷酸修飾和/或骨架結(jié)構(gòu)可存在于核酸的各個不同位置。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可理解的是，核苷酸類似物或其他修飾可位于使核酸的功能基本不受影響的核酸的任何位置。舉例而言，修飾可位于使核酸靶向部分特異性結(jié)合靶點(diǎn)的能力基本不受影響的核酸靶向部分的任何位置。修飾的區(qū)域可位于一條鏈或兩條鏈的5'端和/或3'端。例如，已使用如下修飾的核酸靶向部分：位于該修飾的核酸靶向部分中的兩條鏈中的任一條鏈的5’端和/或3’端處的大約1至5個殘基為核苷酸類似物和/或具有骨架修飾。所述修飾可為5’或3’末端修飾。一條或兩條核酸鏈可包含至少50％未修飾的核苷酸，至少80％未修飾的核苷酸，至少90％未修飾的核苷酸或100％未修飾的核苷酸。例如，根據(jù)本發(fā)明的核酸可包含對糖類、核苷或核苷間連接鍵的修飾，例如，美國專利申請公開US2003/0175950,US2004/0192626,US2004/0092470,US2005/0020525以及US2005/0032733中描述的那些。本發(fā)明包括具有本文所述的修飾中的任何一種或一種以上的任何核酸的應(yīng)用。例如，已報道了多種末端偶聯(lián)物(例如，脂質(zhì)(例如，膽固醇)、石膽酸、月桂酸、長支鏈烷基)改善細(xì)胞攝取。例如，可使用本領(lǐng)域已知的任何合適的測試方法檢測類似物和修飾，從而選擇使治療劑或診斷劑的遞送得以改善、使核酸的靶向部分與靶點(diǎn)的特異性結(jié)合得以改善等等的那些類似物和修飾。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的核酸可包括一個或一個以上非天然核苷連接鍵。在一些實(shí)施方式中，一個或一個以上位于核酸靶向部分的3'端、5'端或3'端和5'端這兩端的內(nèi)在核苷酸被倒轉(zhuǎn)生成諸如3'-3'連接鍵或5'-5'連接鍵之類的連接鍵。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的核酸不是合成的，其為已從其天然環(huán)境中分離出來的天然生成的實(shí)體?？墒褂萌魏畏椒▉碓O(shè)計(jì)新的核酸靶向部分(請參見例如下列美國專利：US6,716,583；US6,465,189；US6,482,594；US6,458,543；US6,458,539；US6,376,190；US6,344,318；US6,242,246；US6,184,364；US6,001,577；US5,958,691；US5,874,218；US5,853,984；US5,843,732；US5,843,653；US5,817,785；US5,789,163；US5,763,177；US5,696,249；US5,660,985；US5,595,877；US5,567,588和US5,270,163以及下列美國專利申請公開：US2005/0069910,US2004/0072234,US2004/0043923,US2003/0087301,US2003/0054360和US2002/0064780)。本發(fā)明提供用于設(shè)計(jì)新的核酸靶向部分的方法。本發(fā)明還提供用于從候選核酸靶向部分的混合物中分離或識別新的核酸靶向部分的方法?？稍O(shè)計(jì)和/或識別與蛋白質(zhì)、糖類、脂質(zhì)和/或核酸結(jié)合的核酸靶向部分。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分可被設(shè)計(jì)和/或識別為在與蛋白質(zhì)和/或其特征部分結(jié)合的本發(fā)明的復(fù)合物中使用，所述蛋白質(zhì)和/或其特征部分例如，腫瘤標(biāo)志物、整合素、細(xì)胞表面受體、跨膜蛋白、細(xì)胞間蛋白質(zhì)、離子通道、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶、抗體、嵌合蛋白，等等。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分可被設(shè)計(jì)和/或識別為在與糖類和/或其特征部分結(jié)合的本發(fā)明的復(fù)合物中使用，所述糖類和/或其特征部分例如，糖蛋白、糖類(例如，單糖、二糖和多糖)、多糖包被(即，大多數(shù)真核細(xì)胞的外表面上的糖類富集的外周區(qū)域)，等等。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分可被設(shè)計(jì)和/或識別為在與脂質(zhì)和/或其特征部分結(jié)合的本發(fā)明的復(fù)合物中使用，所述脂質(zhì)和/或其特征部分例如，油、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、甘油酯、激素、類固醇(例如，膽固醇、膽汁酸)、維生素(例如，維生素E)、磷脂、神經(jīng)鞘脂、脂蛋白，等等。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分可被設(shè)計(jì)和/或識別為在與核酸和/或其特征部分結(jié)合的本發(fā)明的復(fù)合物中使用，所述核酸和/或其特征部分例如，DNA核酸、RNA核酸、修飾的DNA核酸、修飾的RNA核酸和包括DNA、RNA、修飾的DNA和修飾的RNA的任何組合的核酸，等等?？墒褂萌魏慰色@得的方法設(shè)計(jì)和/識別核酸靶向部分(例如，適體或spiegelmer)。在一些實(shí)施方式中，核酸靶向部分通過從候選的核酸混合物中識別核酸靶向部分來設(shè)計(jì)和/或識別。指數(shù)富集配體系統(tǒng)進(jìn)化(SELEX)或其改良方法為從候選的核酸混合物中識別與靶點(diǎn)結(jié)合的核酸靶向部分的常用方法。選擇性結(jié)合任何靶點(diǎn)的核酸靶向部分可通過SELEX方法或其改良方法分離，條件是所述靶點(diǎn)可用作SELEX方法中的靶點(diǎn)。B.免疫治療劑總體而言，本發(fā)明的組合或組合物包含免疫治療劑。本文中的“免疫治療劑”是指能夠刺激或加強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)或腫瘤細(xì)胞的化合物、分子或藥劑。免疫治療劑用于通過誘導(dǎo)、加強(qiáng)或抑制免疫反應(yīng)治療疾病。本發(fā)明的免疫治療劑一般被設(shè)計(jì)為誘導(dǎo)或增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而不是抑制免疫反應(yīng)?？傮w而言，本發(fā)明的免疫治療劑直接或間接地作用于toll-樣受體、核苷酸-寡聚結(jié)構(gòu)域-樣受體、RIG-I-樣受體、c型凝集素受體或胞質(zhì)DNA感受器，或者它們的組合。具體而言，本發(fā)明的免疫治療劑能夠活化人漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞、髓樣樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，或者它們的組合。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的免疫治療劑活化人免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，或者它們的組合，所述人免疫細(xì)胞包括但不限于：樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、髓樣抑制細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞。樹突細(xì)胞為最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞。樹突細(xì)胞在啟動先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)中發(fā)揮主要作用。樹突細(xì)胞還在誘導(dǎo)和維持免疫耐受方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文中的“樹突細(xì)胞(DC)”是指異質(zhì)細(xì)胞群，其包括兩個主要的亞型，即髓樣DC(mDC)和漿細(xì)胞樣DC(pDC)(Steinman等人,1979,J.Exp.Med.,149,1-16)。這兩種血液DC亞組最初通過它們的CD11c(整合素補(bǔ)體受體)和CD123(IL-3Rα)的表達(dá)來區(qū)分。pDC和mDC群中的每一種構(gòu)成人體內(nèi)PBMC群的約0.2％至約0.6％。本文中的“pDC”是指漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞，并且它們代表了在血液和外周淋巴器官中發(fā)現(xiàn)的樹突細(xì)胞的亞型。這些細(xì)胞表達(dá)表面標(biāo)志物CD123、BDCA-2(CD303)和BDCA-4(CD304)和HLA-DR，但是不表達(dá)CD11c,CD14,CD3,CD20或CD56，這使pDC與一般樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞得以區(qū)分。作為先天性免疫系統(tǒng)的成分，這些細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞內(nèi)Toll樣受體7和9，這使病毒和細(xì)菌核酸能夠得到檢測，所述病毒和細(xì)菌核酸例如，ssRNA或CpGDNA基序。在刺激和隨后的活化之后，這些細(xì)胞產(chǎn)生大量I型干擾素(主要為IFN-α和IFN-β)和III型干擾素(例如，IFN-λ)，這兩種干擾素是介導(dǎo)多種作用的重要的多效性抗病毒化合物。通過產(chǎn)生大量I型干擾素、細(xì)胞因子和趨化因子，漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞廣泛參與人體先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)。它們可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和其他涉及免疫反應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)期和反應(yīng)模式的細(xì)胞，因此，它們在腫瘤、感染和自體免疫疾病中發(fā)揮非常重要的作用(LiuYJ.IPC:professionaltype1interferon-producingcellsandplasmacytoiddendriticcellprecursors.AnnuRevImmunol.2005；23:275-306.GillietM,CaoW,LiuYJ.Plasmacytoiddendriticcells:sensingnucleicacidsinviralinfectionandautoimmunediseases.NatRevImmunol.2008Aug；8(8):594-606)。本文中的“mDC”是指髓樣樹突細(xì)胞，并且它們表示血液和外周淋巴器官中發(fā)現(xiàn)的循環(huán)樹突細(xì)胞的亞型。這些細(xì)胞表達(dá)表面標(biāo)志物CD11c,CD1a,HLA-DR以及BDCA-1(CD1c)和BDCA-3(CD141)中的任一種。它們不表達(dá)BDCA-2或CD123，這使mDC與pDC得以區(qū)分。mDC也不表達(dá)CD3,CD20或CD56。作為先天性免疫系統(tǒng)的成分，mDC表達(dá)Toll樣受體(TLR)，該受體包括TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6和TLR8，其使細(xì)菌和病毒成分能夠得到檢測。在刺激和隨后的活化之后，這些細(xì)胞為最有效的抗原呈遞細(xì)胞，從而活化抗原特異性CD4和CD8T細(xì)胞。此外，mDC具有產(chǎn)生大量IL-12和IL23的能力，這種能力對于誘導(dǎo)Th1介導(dǎo)的或Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫非常重要。研究發(fā)現(xiàn)許多實(shí)體瘤(例如，乳腺癌和頭頸癌，卵巢癌)中具有pDC的浸潤(TreilleuxI,BlayJY,Bendriss-VermareN等人，Dendriticcellinfiltrationandprognosisofearlystagebreastcancer.ClinCancerRes2004；10:7466-7474,HartmannE,WollenbergB,RothenfusserS等人，Identificationandfunctionalanalysisoftumor-infiltratingplasmacytoiddendriticcellsinheadandneckcancer.CancerRes2003；63:6478-6487.ZouWP,MachelonV,Coulomb-L'HerminA,等人，Stromal-derivedfactor-1inhumantumorsrecruitsandaltersthefunctionofplasmacytoidprecursordendriticcells.NatMed2001；7:1339-1346)，并且研究還發(fā)現(xiàn)由腫瘤細(xì)胞分泌的因子抑制DC成熟(GabrilovichDI,CorakJ,CiernikIF等人，Decreasedantigenpresentationbydendriticcellsinpatientswithbreastcancer.ClinCancerRes1997；3:483-490.BellD,ChomaratP,BroylesD等人，Inbreastcarcinomatissue,immaturedendriticcellsresidewithinthetumor,whereasmaturedendriticcellsarelocatedinperitumoralareas.JExpMed1999；190:1417-1425.Menetrier-CauxC,MontmainG,DieuMC等人，InhibitionofthedifferentiationofdendriticcellsfromCD34(+)progenitorsbytumorcells:roleofinterleukin-6andmacrophagecolony-stimulatingfactor.Blood1998；92:4778-4791)。這些未成熟的DC細(xì)胞無法在提高抗腫瘤免疫方面發(fā)揮作用。相比之下，腫瘤微環(huán)境中的DC通過抑制抗腫瘤免疫和促進(jìn)血管生成而促進(jìn)腫瘤生長。有證據(jù)表明Toll樣受體7激動劑咪喹莫特和Toll樣受體9激動劑CpG藥物可刺激腫瘤微環(huán)境中的pDC，從而抑制腫瘤發(fā)展(DummerR,UrosevicM,KempfW等人，Imiquimodinbasalcellcarcinoma:howdoesitwork？BrJDermatol2003；149:57-58.MillerRL,GersterJF,OwensML等人，Imiquimodappliedtopically:anovelimmuneresponsemodifierandnewclassofdrug.IntJImmunopharmacol1999；21:1-14.HofmannMA,KorsC,AudringH等人，Phase1evaluationofintralesionallyinjectedTLR9-agonistPF-3512676inpatientswithbasalcellcarcinomaormetastaticmelanoma.JImmunother2008；31:520-527)。自然殺傷(NK)細(xì)胞為一類細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，其構(gòu)成免疫系統(tǒng)的主要成分。NK細(xì)胞為由CD56或CD16的表達(dá)和T細(xì)胞受體(CD3)的缺乏界定的外周血液淋巴細(xì)胞的一個子集。所述自然殺傷細(xì)胞以MHC非限制性方式識別并殺傷轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系而無需引發(fā)。NK細(xì)胞在抑制腫瘤和防止細(xì)胞受到病毒感染方面發(fā)揮重要作用。NK細(xì)胞識別靶細(xì)胞并遞送足夠的信號以觸發(fā)靶點(diǎn)溶解的過程由細(xì)胞表面上的大量抑制性受體和活化受體確定。將NK自身與改變的NK自身區(qū)分開涉及抑制性受體對MHC-1分子和諸如CD48和Clr-1b之類的非MHC配體的識別。感染的或損傷的細(xì)胞(改變的自身)的NK識別通過由各種活化受體(包括，NKG2D，Ly49H和NKp46/Ncr1)識別的應(yīng)激誘導(dǎo)的配體(例如，MICA，MICB，Rael，H60，Mult1)或病毒編碼的配體(例如，m157，血凝素)調(diào)節(jié)。NK細(xì)胞代表異體或自體干細(xì)胞移植之后數(shù)月外周血液中的主要淋巴樣細(xì)胞，并且它們在這個時間段對病原體免疫發(fā)揮主要作用(Reittie等人(1989)Blood73:1351-1358；Lowdell等人(1998)BoneMarrowTransplant21:679-686)。NK細(xì)胞在移植、移植物抗宿主疾病、抗白血病活性和移植后感染方面的作用在如下文獻(xiàn)中回顧：Lowdell(2003)TransfusionMedicine13:399-404。人NK細(xì)胞通過天然細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的溶解和病毒感染的細(xì)胞的溶解。人NK細(xì)胞由陽性和陰性細(xì)胞溶解信號控制。陰性(抑制性)信號通過包含受體CD94/NKG2A的C-植物凝集素結(jié)構(gòu)域和一些殺傷免疫球蛋白樣受體(KIR)轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過抑制性信號對NK溶解的調(diào)節(jié)被稱為“自我缺失”假說，其中，特異性HLA(在靶細(xì)胞表面表達(dá)的I類等位基因)與NK細(xì)胞上的抑制性受體結(jié)合。腫瘤細(xì)胞和一些病毒感染的細(xì)胞(例如，CMV)上的HLA分子的下調(diào)使這種抑制降低至目標(biāo)閾值以下并且如果靶細(xì)胞還攜帶NK引發(fā)和活化分子，那么靶細(xì)胞可變得易受NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶解影響。TLR7、TLR8或TLR9激動劑可活化mDC和pDC這兩者，從而生成I型IFN并表達(dá)諸如GITR配體之類的共刺激分子，隨后活化NK細(xì)胞，從而生成IFN-g并有效促進(jìn)NK細(xì)胞殺傷功能。抑制性受體歸為兩組，一組為稱為殺傷免疫球蛋白樣受體(KIR)的Ig-超家族，另一組為植物凝集素家族(NKG2，在細(xì)胞表面與CD94形成二聚體)。KIR具有2個結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)或3個結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)并且與HLA-A、HLA-B或HLA-C結(jié)合。NKG2/CD94復(fù)合物結(jié)合HLA-E。抑制性KIR具有多達(dá)4個細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，所述結(jié)構(gòu)域包含ITIM并且被表征得最好的抑制性KIR為已知與HLA-C分子結(jié)合的KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3。KIR2DL2和KIR2DL3結(jié)合第一組HLA-C等位基因，而KIR2DL1結(jié)合第二組等位基因。一些白血病/淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)第一組HLA-C等位基因和第二組HLA-C等位基因這兩者并且已知這些白血病/淋巴瘤細(xì)胞為抗NK介導(dǎo)的細(xì)胞溶解的。關(guān)于陽性活化信號，ADCC被認(rèn)為是通過CD16介導(dǎo)的，并且已識別了大量導(dǎo)致天然細(xì)胞毒性的觸發(fā)受體，包括CD2,CD38,CD69,NKRP-I,CD40,B7-2,NK-TR,NKp46,NKp30和NKp44。此外，帶有短胞漿內(nèi)尾部的幾種KIR分子也為刺激性的。已知這些KIR(KIR2DS1,KIR2DS2和KIR2DS4)與HLA-C結(jié)合，它們的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與它們的相關(guān)抑制性KIR相同?；罨疜IR缺乏ITIM，反而與導(dǎo)致NK細(xì)胞活化的DAP12結(jié)合?？刂埔种菩訩IR和活化KIR的表達(dá)的機(jī)制仍然還不清楚。一些報道已描述了TLR在小鼠或人癌癥或癌癥細(xì)胞系中的表達(dá)。例如，TLR1至TLR6通過結(jié)腸、肺、前列腺和黑色素瘤小鼠腫瘤細(xì)胞系表達(dá)(HuangB等人,Toll-likereceptorsontumorcellsfacilitateevasionofimmunesurveillance.CancerRes.2005；65(12):5009–5014)，TLR3在人乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)(SalaunB,CosteI,RissoanMC,LebecqueSJ,RennoT.TLR3candirectlytriggerapoptosisinhumancancercells.JImmunol.2006；176(8):4894–4901)，肝癌和胃癌細(xì)胞表達(dá)TLR2和TLR4(HuangB等人，Listeriamonocytogenespromotestumorgrowthviatumorcelltoll-likereceptor2signaling.CancerRes.2007；67(9):4346–4352)，并且TLR9(DroemannD等人,HumanlungcancercellsexpressfunctionallyactiveToll-likereceptor9.RespirRes.2005；6:1)和TLR4(HeW,LiuQ,WangL,ChenW,LiN,CaoX.TLR4signalingpromotesimmuneescapeofhumanlungcancercellsbyinducingimmunosuppressivecytokinesandapoptosisresistance.MolImmunol.2007；44(11):2850–2859)通過人肺癌細(xì)胞表達(dá)。在人肺癌腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TLR7和TLR8(Cherfils-ViciniJ,PlatonovaS,GillardM,LauransL,ValidireP,CaliandroR,MagdeleinatP,Mami-ChouaibF,Dieu-NosjeanMC,FridmanWH,DamotteD,Sautès-FridmanC,CremerI.J.ClinInvest.2010；120(4):1285–1297)。TLR為感應(yīng)微生物產(chǎn)物和/或啟動獲得性免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)家族。TLR活化樹突細(xì)胞(DC)。TLR為含有富含亮氨酸的重復(fù)單元胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)TIR(Toll/白介素受體)結(jié)構(gòu)域的保守跨膜分子。TLR識別微生物中的不同結(jié)構(gòu)，通常稱為“PAMP”(病原體相關(guān)分子模式)。與TLR結(jié)合的配體引起細(xì)胞內(nèi)信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，該級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)參與炎癥和免疫的因子的生成。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑為TLR7和/或TLR8激動劑。TLR7和TLR8在系統(tǒng)發(fā)育和結(jié)構(gòu)上相關(guān)。TLR7由人pDC和B細(xì)胞選擇性表達(dá)。TLR8主要由mDC、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和骨髓抑制細(xì)胞表達(dá)。TLR7特異性激動劑活化漿細(xì)胞樣DC(pDC)，從而生成大量1型IFN并且表達(dá)高水平的共刺激分子，所述共刺激分子促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和mDC的活化。TLR8特異性激動劑活化髓樣DC、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或髓樣抑制細(xì)胞，從而生成大量1型IFN、IL-12和IL-23，并且表達(dá)高水平的MHCI類分子、MHCII類分子和共刺激分子，所述MHCI類分子、MHCII類分子和共刺激分子促進(jìn)抗原特異性CD4和CD8+T細(xì)胞的活化。在一些實(shí)施方式中，免疫治療劑是由下式(I)的結(jié)構(gòu)表示的TLR7和/或其中，虛線表示存在化學(xué)鍵或不存在化學(xué)鍵，X是S或-NR1，R1是–W0—W1—W2—W3—W4；W0是化學(xué)鍵，烷基，烯基，炔基，烷氧基或-烷基-S-烷基--，W1是化學(xué)鍵，--O--，或–NR2--，其中，R2是氫，烷基或烯基，W2是化學(xué)鍵，--O--，--C(O)--，--C(S)--或–S(O)2—，W3是化學(xué)鍵，--NR3--，其中，R3是氫，烷基或烯基，W4是氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環(huán)烷基，芳基，芳氧基，雜芳基或雜環(huán)基，它們中的每一個被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，--NH2，硝基，--烷基-羥基，--烷基-芳基，--烷基-雜芳基，--烷基-雜環(huán)基，--O-R4，--O-烷基-R4，--烷基-O-R4，--C(O)-R4，--烷基-C(O)-R4，--烷基-C(O)-O-R4，--C(O)-O-R4，--S-R4，--S(O)2-R4，--NH-S(O)2-R4，--烷基-S-R4，--烷基-S(O)2-R4，--NHR4，--NR4R4，--NH-烷基-R4，鹵素，--CN，--NO2和–SH，其中，R4獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，--烷基-羥基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或鹵代烷基；Z是氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳基，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基，它們中的每一個可被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，鹵素，氰基，硝基，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--O-C(O)-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，雜芳基，--CO-芳基和–CO-雜芳基，其中，R5分別獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，--烷基-芳基或-烷基-雜芳基；R為氫，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵素，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，它們中的每一個被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，--NH2，硝基，--烷基-羥基，--烷基-芳基，--烷基-雜芳基，--烷基-雜環(huán)基，--O-R4，--O-烷基-R4，--烷基-O-R4，--C(O)-R4，--C(O)-NH-R4，--C(O)-NR4R4，--烷基-C(O)-R4，--烷基-C(O)-O-R4，--C(O)-O-R4，--O-C(O)-R4，--S-R4，--C(O)-S-R4，--S-C(O)-R4，--S(O)2-R4，--NH-S(O)2-R4，--烷基-S-R4，--烷基-S(O)2-R4，--NHR4，--NR4R4，--NH-烷基-R4，鹵素，--CN和–SH，其中，R4獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，烷氧基，--烷基-羥基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，或鹵代烷基；n為0，1，2，3或4；Y為–NR6R7，–CR6R7R8或–烷基-NH2，它們中的每一個可被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，--NH2，鹵素，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，雜芳基，--CO-芳基和–CO-雜芳基，其中，R6，R7和R8獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，--烷基-羥基，--烷基-C(O)-O-R9，--烷基-C(O)-R9或--烷基-O-C(O)-R9，其中，R5分別獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，--烷基-芳基或--烷基-雜芳基，其中，R9為氫，烷基，烯基，鹵素或鹵代烷基；任選地，X和Z一同可形成5至9元環(huán)。在一些實(shí)施方式中，通式(I)中的X為S。在一些實(shí)施方式中，通式(I)中的X為–NR1,R1為烷基，--烷基-W4,--烷基-O-W4,--烷基-NH-C(O)-W4,--烷氧基-NH-C(O)-W4,--烷基-NH-C(O)-NH-W4,--烷氧基-NH-C(O)-NH-W4,--烷基-S(O)2-W4,或--烷基-NH-C(S)-W4,其中，W4為上面所定義的。在一些實(shí)施方式中，通式(I)中的Z為氫、烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵代烷基，它們中的每一個被一個至三個選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氰基、--烷氧基-烷基、硝基和—N(R5)2，其中，R5分別獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、--烷基-芳基或-烷基-雜芳基。在一些實(shí)施方式中，通式(I)中的Y為—NH2，--烷基-NH2，它們中的每一個被一個至三個選自烷基、烷氧基、烯基和炔基的取代基任選地取代。在一些實(shí)施方式中，通式(I)中的n為1或2。在一些實(shí)施方式中，通式(I)中的R為芳基或雜芳基，它們中的每一個被一個至三個選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，--烷基-羥基，--O-R4,--O-烷基-R4,--烷基-O-R4,--C(O)-R4,--C(O)-NH-R4,--C(O)-NR4R4,--烷基-C(O)-R4,--烷基-C(O)-O-R4,--C(O)-O-R4,--O-C(O)-R4,--S-R4,--C(O)-S-R4,--S-C(O)-R4,--S(O)2-R4,--NH-S(O)2-R4,--烷基-S-R4,--烷基-S(O)2-R4,--NHR4,--NR4R4,--NH-烷基-R4,鹵素,--CN和–SH,其中，R4獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，烷氧基，--烷基-羥基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或鹵代烷基。在一些實(shí)施方式中，免疫治療劑是選自表2的TLR7和/或TLR8激動劑。表2中的化合物在下列參考文獻(xiàn)中詳細(xì)描述并表征：US4,689,338,US5,389,640,US5,226,575,US6,110,929,US6,194,425,US5,352,784,US6,331,539,US5,482,936,US6,451810,WO2002/46192,WO2002/46193,WO2002/46194,US2004/0014779和US2004/0162309。表2：代表性的TLR7和/或TLR8激動劑優(yōu)選地，在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑為瑞喹莫德或咪喹莫特。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑是下式(II)的結(jié)構(gòu)所代表的TLR調(diào)節(jié)劑(例如，TLR7和/或TLR8激動劑)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：其中，V是–NR6R7，其中，R6和R7分別獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，--烷基-羥基，--烷基-C(O)-O-R9，--烷基-C(O)-R9或–烷基-O-C(O)-R9，其中，R9是氫，烷基，烯基，鹵素或鹵代烷基；R10和R11獨(dú)立地為氫，烷基，烯基，芳基，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基或環(huán)烷基，它們中的每一個被一個或一個以上選自下列基團(tuán)的取代基任選地取代：羥基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，鹵素，--N(R5)2，--烷氧基-烷基，--烷氧基-烯基，--C(O)-烷基，--C(O)-O-烷基，--C(O)-N(R5)2，芳基，雜芳基，--CO-芳基，以及–CO-雜芳基，其中，R5分別獨(dú)立地為氫，烷基，鹵代烷基，--烷基-芳基或-烷基-雜芳基。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑是下式(III)的結(jié)構(gòu)所代表的TLR調(diào)節(jié)劑(例如，TLR7和/或TLR8激動劑)：其中，是雙鍵或單鍵；R2和R3獨(dú)立地選自：H和低級烷基，或者，R2和R3連接形成具有3至7個環(huán)成員的飽和碳環(huán)；R7和R8中的一個是：并且，R7和R8中的另一個是氫；R4是—NRcRd或—OR10；Rc和Rd是低級烷基，其中，該烷基被一個或一個以上—OH任選地取代；R10是烷基，其中，該烷基被一個或一個以上—OH任選地取代；Z是C，是雙鍵，或者Z是N，是單鍵；Ra和Rb獨(dú)立地選自：H、烷基、烯基、炔基和Re，其中，所述烷基被一個或一個以上—OR10或Re任選地取代，Re選自：—NH2，—NH(烷基)和—N(烷基)2；當(dāng)為雙鍵時，R1不存在，或者當(dāng)為單鍵時，N1—R1與Ra或Rb中的一個連接形成具有5至7個環(huán)成員的飽和的、部分不飽和的或者不飽和的雜環(huán)，并且Ra或Rb中的另一個可為氫或?yàn)榱诉m應(yīng)環(huán)不飽和度的需求而不存在；并且應(yīng)用下列A至D中的至少一個：A)R7不是氫；B)R8不是氫且Ra和Rb中的至少一個不是氫；C)Z是N；或D)N1—R1與Ra或Rb中的一個連接形成具有5至7個環(huán)成員的飽和的、部分不飽和的，或不飽和的雜環(huán)。US20140088085A1，其中公開的全部內(nèi)容通過引用并入本文。在一些實(shí)施方式中，通式(III)的化合物中的R7是：此外，在通式(III)的化合物中，Ra和Rb中的至少一個不是氫，或者，例如，Ra和Rb中的一個是烷基，Ra和Rb中的另一個是氫。而且，通式(III)中的烷基被Re取代。在不同的實(shí)施方式中，Ra和Rb這兩者都是烷基，或者，Ra和Rb中的一個是Re，Ra和Rb中的另一個是氫。例如，通式(III)中的R8不是氫。在一些可選的實(shí)施方式中，N1和式(III)中的Ra或Rb中的一個連接形成具有5至7個環(huán)成員的飽和的、部分不飽和的或者不飽和的雜環(huán)，并且，Ra或Rb中的另一個是氫，或者，為了適應(yīng)環(huán)不飽和度的需求而不存在，其中，所述環(huán)是五元環(huán)，或者，例如，所述環(huán)是：在一些實(shí)施方式中，通式(III)的化合物中的R2和R3中的至少一個不是氫，或者，例如，R2和R3連接形成飽和碳環(huán)，其中，所述飽和碳環(huán)是環(huán)丙基。可選地，通式(III)的化合物中的Z是N。在一些實(shí)施方式中，TLR激動劑或調(diào)節(jié)劑具有下式(IV)的結(jié)構(gòu)：其中，R4選自：—NRcRd和—OR10；Rc和Rd是低級烷基，其中，所述烷基被一個或一個以上—OH任選地取代；R10是烷基，其中，所述烷基被一個或一個以上—OH任選地取代；Rf和Rg是低級烷基，或者，Rf和Rg與連接于其上的氮原子一同形成具有4至6個環(huán)成員的飽和的雜環(huán)。例如，通式(IV)的化合物中的Rf和Rg與連接于其上的氮原子一同形成飽和的雜環(huán)，其中，所述雜環(huán)是吡咯烷。在一些可選的實(shí)施方式中，通式(III)或通式(IV)中的R4是—OR10，其中，R10是烷基或乙基。在另一實(shí)施方式中，通式(III)或通式(IV)中的R4是—NRcRd，其中，Rc和Rd均為烷基或均為丙基。而且，在一些實(shí)施方式中，Rc或Rd中的至少一個是被一個—OH取代的烷基，并且，Rc和Rd中的至少一個是：并且余下的Rc或Rd是丙基。在一些可選的實(shí)施方式中，TLR是選自以下的化合物：可選地，所述化合物選自：在一些可選的實(shí)施方式中，TLR激動劑化合物是：或在一些可選的實(shí)施方式中，TLR激動劑是選自以下的化合物：在一些可選的實(shí)施方式中，TLR激動劑是：在一些可選的實(shí)施方式中，TLR激動劑是選自以下的化合物：在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑是下式(V)的結(jié)構(gòu)所代表的TLR調(diào)節(jié)劑(例如，TLR7和/或TLR8激動劑)及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體和前藥：其中，Y是CF2CF3，CF2CF2R6或芳基環(huán)或雜芳基環(huán)，其中，所述芳基環(huán)和所述雜芳基環(huán)被一個或一個以上基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自：烯基、炔基、Br、CN、OH、NR6R7、C(＝O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6烷基)氨基、R6OC(＝O)CH＝CH2-、SR6和SO2R6，并且，其中，所述芳基環(huán)和所述雜芳基環(huán)進(jìn)一步被一個或一個以上獨(dú)立地選自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、烷基、雜烷基和ArO-的基團(tuán)任選地取代；R1、R3和R4獨(dú)立地選自：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述環(huán)烯基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和雜芳基被一個或一個以上基團(tuán)任選地取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自：烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6，或，R3和R4與連接于其上的原子一同形成飽和的或部分不飽和的碳環(huán)，其中，所述碳環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；R2和R8獨(dú)立地選自：H、OR6、NR6R7、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述環(huán)烯基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；R5a、R5b和R5c獨(dú)立地為：H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2或CF3；以及R6和R7獨(dú)立地選自：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述環(huán)烯基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和所述雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；或，R6和R7與連接于其上的原子一同形成飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中，所述雜環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代。在一些實(shí)施方式中，R1、R3和R4分別為氫。在一些實(shí)施方式中，R5a、R5b和R5c分別為氫。WO2007024612A2公開的全部內(nèi)容通過引用并入本文。在通式(V)的化合物的一些實(shí)施方式中，R2是OR6。在一些實(shí)施方式中，R6是烷基，例如，(C1-4)烷基。在特定的實(shí)施方式中，R6是乙基。在通式(V)的化合物的一些實(shí)施方式中，R2是NR6R7。在一些實(shí)施方式中，R6和R7獨(dú)立地為H、烷基(例如，(C1-6)烷基)或雜烷基(例如，(C1-4)烷氧基(C2-4)烷基)。在特定的實(shí)施方式中，R6和R7獨(dú)立地為H、乙基、丙基或CH2CH2OCH3。在通式(V)的化合物的一些實(shí)施方式中，Y是芳基，例如，苯基。在一些實(shí)施方式中，芳基被C(＝O)R8取代，例如，對-R8C(＝O)苯基。在一些實(shí)施方式中，R8是OR6，NR6R7或雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方式中，R6和R7獨(dú)立地為H或烷基，例如，(C1-6)烷基。在一些其他實(shí)施方式中，R6和R7與連接于其上的氮原子一同形成4至6元氮雜環(huán)烷基環(huán)，例如，吡咯烷基。在一些實(shí)施方式中，Y是：在通式(V)的化合物的一些實(shí)施方式中，Y是CF2CF3。在一些實(shí)施方式中，免疫治療劑是下式(VI)的結(jié)構(gòu)所代表的TLR調(diào)節(jié)劑(例如，TLR8激動劑)及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的前藥和鹽：其中：Z是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR6或NR6R7，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和所述雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述環(huán)烯基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和所述雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；或，R1和R2與連接于其上的原子一同形成飽和的或部分不飽和的碳環(huán)，其中，所述碳環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；或，R3和R4一同為氧；R5獨(dú)立地選自：H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2、CF3和CF2CF3；R6和R7獨(dú)立地選自：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述環(huán)烯基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和所述雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；或，R6和R7與連接于其上的原子一同形成飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中，所述雜環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；并且，n是0、1、2、3或4。WO2007040840A2，其公開的全部內(nèi)容通過引用并入本文。在一些實(shí)施方式中，免疫治療劑是下式(VII)的結(jié)構(gòu)所代表的TLR調(diào)節(jié)劑(例如，TLR8激動劑)及其代謝物、溶劑化物、互變異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的鹽和前藥：其中：Z是H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR6或NR6R7，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和所述雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述環(huán)烯基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和所述雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；或，R1和R2與連接于其上的原子一同形成飽和的或部分不飽和的碳環(huán)，其中，所述碳環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；或，R3和R4一同為氧；R5為H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2、CF3或CF2CF3；R6和R7獨(dú)立地選自：H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中，所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述雜烷基、所述環(huán)烷基、所述環(huán)烯基、所述雜環(huán)烷基、所述芳基和所述雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；或，R6和R7與連接于其上的原子一同形成飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中，所述雜環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(＝O)R6、C(＝O)OR6、OC(＝O)R6、C(＝O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(＝O)CH＝CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基團(tuán)任選地取代；并且，n是0、1、2、3或4。在一些實(shí)施方式中，Z是OR6。在一些實(shí)施方式中，R6是烷基，例如，(C1-6)烷基。在特定實(shí)施方式中，R6是乙基、丙基、異丙基或異丁基。在一些實(shí)施方式中，Z是NR6R7。在一些實(shí)施方式中，R6和R7獨(dú)立地為H或烷基，例如，(C1-6)烷基。在一些實(shí)施方式中，R6和R7是乙基。在一些實(shí)施方式中，n是0或1。在一些實(shí)施方式中，R5是CF2CF3。在一些實(shí)施方式中，R3是H或烷基，例如，(C1-4)烷基，并且R4是H。在一些實(shí)施方式中，R是烷基，例如，(C1-4)烷基。在一些實(shí)施方式中，R是甲基。在其他特定實(shí)施方式中，R3是H。在一些實(shí)施方式中，R是H或烷基，例如，(C1-4)烷基，并且R是H。在一些實(shí)施方式中，R1是烷基。在一些實(shí)施方式中，R1是甲基。在一些特定實(shí)施方式中，R1是H。在一些實(shí)施方式中，活化部分是下式(XV)的結(jié)構(gòu)所表示的TLR7和/或TLR8激動劑：其中，環(huán)A代表6元至10元芳香碳環(huán)或5元至10元雜芳香環(huán)。R代表鹵素原子、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或含有1至2個環(huán)雜原子的4元至7元環(huán)，所述1至2個環(huán)雜原子選自：1個至2個氮原子以及任選地0至1個氧原子或0至1個硫原子；n代表0至2的整數(shù)，當(dāng)n是2時，R可以相同或可以不同。Z1代表取代的或未取代的亞烷基或取代的或未取代的環(huán)亞烷基基團(tuán)；X2代表氧原子、硫原子、SO2、NR5、CO、CONR5、NR5CO、SO2NR5、NR5SO2、NR5CONR6或NR5CSNR6(其中，R5和R6分別獨(dú)立地為氫原子、取代的或未取代的烷基，或取代的或未取代的環(huán)烷基)；Y1、Y2和Y3分別獨(dú)立地代表單鍵或亞烷基；X1代表氧原子、硫原子、SO2、NR4(其中，R4是氫原子或烷基)或單鍵；R2代表氫原子、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基，或者取代的或未取代的環(huán)烷基；以及R1代表氫原子、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基，或者取代的或未取代的環(huán)烷基。連接體連接至所述激動劑的可能的連接位點(diǎn)中的一個，例如，連接至-NH2。在一些實(shí)施方式中，R1代表氫、羥基或C1-C6烷氧基、C2-C5烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基，或C3-C8環(huán)烷基，這些基團(tuán)中的每一個被一個或一個以上取代基任選地取代，所述取代基獨(dú)立地選自：鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C5烷氧基羰基、氨基(NH2)、(單)-C1-C6烷基氨基和(二)-C1-C6烷基氨基；Y1代表單鍵或C1-C6亞烷基；X1代表單鍵、氧原子、硫原子、磺?；?SO2)或NR3；Z1代表C2-C6亞烷基或C3-C8環(huán)亞烷基，每個基團(tuán)被至少一個羥基任選地取代；X2代表NR4；Y2代表單鍵或C1-C6亞烷基；Y3代表單鍵或C1-C6亞烷基；n是整數(shù)0、1或2；R代表鹵素或C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基(NH2)、(單)-C1-C6烷基氨基、(二)-C1-C6烷基氨基或含有環(huán)氮原子以及任選地一個或一個以上獨(dú)立地選自氮、氧和硫的其他雜原子的C3-C8飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C5烷基羰基和C2-C5烷氧基羰基的取代基任選地取代；R2代表氫或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，每個基團(tuán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基或C1-C6烷氧基、C2-C10酰氧基、氨基(NH2)、(單)-C1-C6烷基氨基、(二)-C1-C6烷基氨基以及含有環(huán)氮原子和任選地一個或一個以上獨(dú)立地選自氮、氧和硫的其他雜原子的C3-C8飽和雜環(huán)的取代基任選地取代，其中，所述C2-C10酰氧基選自：C2-C5烷基羰氧基、C2-C5烯基羰氧基、C2-C5炔基羰氧基、C6-C9芳基羰氧基和C5-C9雜芳基羰氧基，所述酰氧基基團(tuán)中的每一個可被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和苯基的取代基任選地取代，條件是酰氧基中碳原子的總數(shù)不超過10；所述雜環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C5烷基羰基和C2-C5烷氧基羰基的取代基任選地取代；R3代表氫或C1-C6烷基；R4代表CO2R5、SO2R5、COR5、SO2NR6R7和CONR6R7；R5獨(dú)立地代表：(i)3元至8元雜環(huán)，其包含1個或2個選自環(huán)基團(tuán)NR8、S(O)m或氧的雜原子，所述3元至8元雜環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基或C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基任選地取代，或(ii)C6-C10芳基或C5-C10雜芳基，這兩者中的每一個可被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C3鹵代烷基、羧基、S(O)mR9、OR10、CO2R10、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10CO2R9、NR10COR9的取代基任選地取代，或(iii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，它們中的每一個可被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、CN、C3-C8環(huán)烷基、S(O)pR12、OR13、COR13、CO2R13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、NR13SO2R12或C6-C10芳基或C5-C10雜芳基或雜環(huán)的取代基任選地取代，其中，C6-C10芳基或C5-C10雜芳基或雜環(huán)可被一個或一個以上獨(dú)立地選自C1-C6烷基(被羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、NH2C(O)-、C1-C6烷基NHC(O)、二-C1-C6烷基NC(O)、-OCH2CH2OH、吡咯烷基、吡咯烷基羰基、呋喃基、哌啶基、甲基哌啶基或苯基任選地取代)、C2-C6烯基(被苯基任選地取代)、鹵素、羥基、氰基、羧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、NH2C(O)-、C1-C6烷基NHC(O)-、二-C1-C6烷基NC(O)-、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基甲基氨基、苯基(被羥基、氟或甲基任選地取代)、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、苯并噻唑基或嘧啶基的取代基任選地取代；R6代表氫或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)，它們中的每一個可被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、OR15、S(O)qR15、CO2R16、COR16、NR16R17、CONR16R17、NR16COR17、NR16CO2R15、SO2NR16R17、NR16SO2R15或C6-C10芳基或C5-C10雜芳基或雜環(huán)的取代基任選地取代，其中，C6-C10芳基或C5-C10雜芳基或雜環(huán)被一個或一個以上獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素、S(O)qR15、CO2R16、COR16、羥基或氰基的取代基任選地取代；以及R7代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，它們中的每一個可被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或C5-C10雜芳基、羧基、氰基、OR15、羥基或NR18R19的取代基任選地取代，或R6和R7與連接于其上的氮原子一同形成3元至8元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)任選地還含有選自氮、S(O)m或氧的雜原子或雜基團(tuán)，所述雜環(huán)可被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、羧基、氰基、OR20,NR21R22,S(O)qR23,COR24,CO2R24,NR24R25,CONR24R25,NR24COR25,NR24CO2R23,SO2NR24R25,NR24SO2R23,C6-C10芳基,C5-C10雜芳基、雜環(huán)、C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基的取代基任選地取代，其中，C6-C10芳基,C5-C10雜芳基、雜環(huán)、C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氧、氰基、OR20,S(O)qR23,COR24,CO2R24,NR24R25,CONR24R25,NR24CO2R23,NR24COR25,SO2NR24R25,NR24SO2R23、雜環(huán)或C6-C10芳基,C5-C10雜芳基的取代基任選地取代，其中，雜環(huán)或C6-C10芳基,C5-C10雜芳基被一個或一個以上獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基或氰基的取代基任選地取代；R8代表氫,CO2R26,COR26,SO2R26,C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，它們中的每一個可被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基和NR27R28的取代基任選地取代；R10,R11,R16,R17,R18,R19,R21,R22,R26,R27或R28分別獨(dú)立地代表氫和C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R24和R25分別獨(dú)立地代表氫和C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；或R24和R25與連接于其上的氮原子一同形成3元至8元飽和的或部分飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)任選地還含有選自氮、S(O)m或氧的其他雜原子或雜基團(tuán)；R9,R12,R15和R23代表C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R13和R14分別如R6和R7所定義的；R20代表被一個或一個以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基或OR23的取代基任選地取代的C1-C6烷基；m、p、q和r分別獨(dú)立地代表整數(shù)0、1或2；并且A代表C6-C10芳基或C5-C12雜芳基。參見WO2008004948A1,US8,138,172,和US8,575,180，這些專利文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。在一些實(shí)施方式中，活化部分是具有下述結(jié)構(gòu)的TLR7和/或TLR8激動劑：其中，R是Me或H。在一些實(shí)施方式中，活化部分是具有下述結(jié)構(gòu)的TLR7和/或TLR8激動劑：在一些實(shí)施方式中，活化部分是具有下式(XVI)的結(jié)構(gòu)的TLR7和/或TLR8激動劑：其中，R1獨(dú)立地為H，-C(O)R3或外消旋的氨基酸基團(tuán)-C(O)CHNH2R4，L-或D-氨基酸基團(tuán)-C(O)CHNH2R4，其中，R3是取代的或未取代的烷基，并且R4是H，或取代的或未取代的烷基；R2是H，O，OR5或N(R6)2，其中，R5獨(dú)立地為H或烷基，并且，其中，R6獨(dú)立地為H，取代的或未取代的烷基，環(huán)烷基或者R6與氮一同形成取代的或未取代的雜環(huán)烷基環(huán)，并且，其中，如果R是-OH，那么R基團(tuán)中的至少一個是外消旋的氨基酸基團(tuán)-C(O)CHNH2R4，L-或D-氨基酸基團(tuán)-C(O)CHNH2R4。參見US6,924,271，該美國專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。在一些實(shí)施方式中，R1基團(tuán)中的至少一個是外消旋的氨基酸基團(tuán)-C(O)CHNH2R4，L-或D-氨基酸基團(tuán)-C(O)CHNH2R4，其中，R4是取代的或未取代的烷基，并且，其中，剩下的R1基團(tuán)是H，R2是OR5或N(R6)2，其中，R5獨(dú)立地選自H或烷基，并且，其中，R獨(dú)立地為H、取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基，或者R與氮一同形成取代的或未取代的雜環(huán)烷基環(huán)。在一些實(shí)施方式中，R1基團(tuán)中的至少一個是L-氨基酸基團(tuán)-C(O)CHNH2R4，其中，R4是取代的或未取代的烷基，并且，其中，剩下的R1基團(tuán)是H；R2是OR5或N(R6)2，其中，R4是取代的烷基，并且，其中，R6獨(dú)立地為H或取代的或未取代的烷基。在一些實(shí)施方式中，R1基團(tuán)中的至少一個是L-氨基酸基團(tuán)-C(O)CHNH2R4，其中，R4是-CH(CH3)2，并且，其中，剩下的R1基團(tuán)是H，并且R2是OH。在一些實(shí)施方式中，TLR7和/或TLR8激動劑選自下列化合物：在一些實(shí)施方式中，活化部分是具有下述結(jié)構(gòu)的TLR7和/或TLR8激動劑：其中：R1分別為H或取代的或未取代的烷基、烯基或炔基，或者取代的或未取代的芳基或雜芳基，在所述烷基、所述烯基或所述炔基中可插入一個或一個以上O,S或N雜原子；R2是H，OH，SH，鹵素，或取代的或未取代的烷基、烯基或炔基，或取代的或未取代的-O-(烷基)，-O-(芳基)，-O-(雜芳基)，-S-(烷基)，-S-(芳基)，-S-(雜芳基)，芳基或雜芳基，在所述烷基，所述烯基或所述炔基中可插入一個或一個以上O,S或N雜原子；R3是H，OH，或SH，或取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，-O-(烷基)，-O-(芳基)，-O-(雜芳基)，-S-(烷基)，-S-(芳基)，-S-(雜芳基)，-NH(烷基)，-NH(芳基)，-NH(雜芳基)，-NH(R4)(烷基)，-NH(R4)(芳基)，或-NH(R4)(雜芳基)，其中，R4是取代的或未取代的烷基；X是O或S；Y是H，鹵素，OH，OR4，SH，SR4，或取代的或未取代的烷基或芳基，以及Z是H，鹵素，OH，OR4，SH，或SR4。參見，US7,576,068，該美國專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。在一些實(shí)施方式中，活化部分是具有下式(XVIII)的結(jié)構(gòu)的TLR7和/或TLR8激動劑：其中：Y—Z是—CR4R5—,—CR4R5—CR4R5—,—C(O)CR4R5—,—CR4R5C(O)—,—NR8C(O)—,—C(O)NR8—,—CR4R5S(O)2—,或—CR5═CR5—；L1是—NR8—,—O—,—S—,—N(R8)C(O)—,—S(O)2—,—S(O)—C(O)N(R8)—,—N(R8)S(O)2—,—S(O)2N(R8)—或共價鍵；R1是烷基，取代的烷基，鹵代烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，雜烷基，取代的雜烷基，碳環(huán)，取代的碳環(huán)，碳環(huán)烷基，取代的碳環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜環(huán)烷基，或取代的雜環(huán)烷基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，碳環(huán)雜烷基，取代的碳環(huán)雜烷基，雜環(huán)雜烷基，取代的雜環(huán)雜烷基，芳基雜烷基，取代的芳基雜烷基，雜芳基雜烷基或取代的雜芳基雜烷基；X1是亞烷基，取代的亞烷基，雜亞烷基，取代的雜亞烷基，亞烯基，取代的亞烯基、亞炔基、取代的亞炔基、碳環(huán)烯基、取代的碳環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、取代的雜環(huán)烯基、—NR8—,—O—,—C(O)—,—S(O)—,S(O)2—,或化學(xué)鍵；D是碳環(huán)，取代的碳環(huán)，雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中，所述碳環(huán)、所述取代的碳環(huán)、所述雜環(huán)或所述取代的雜環(huán)是被一個或兩個-L2-NR6R7取代；或D是雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜芳基或取代的雜芳基，其中，所述雜環(huán)，所述取代的雜環(huán)，所述雜芳基或所述取代的雜芳基包含一個至四個氮原子；L2分別獨(dú)立地為亞烷基，取代的亞烷基，雜亞烷基，取代的雜亞烷基或共價鍵；R3分別獨(dú)立地為鹵素，氰基，疊氮基，硝基，烷基，取代的烷基，羥基，氨基，雜烷基，取代的雜烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，—CHO,—C(O)OR8,—S(O)R8,—S(O)2R8；—C(O)NR9R10,—N(R9)C(O)R8,碳環(huán)，取代的碳環(huán)，碳環(huán)烷基，取代的碳環(huán)烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，—S(O)2NR9R10,—N(R9)S(O)2R8,—N(R9)S(O)2OR10,—OS(O)2NR9R10；n是0,1,2,3,4或5；R4和R5分別獨(dú)立地為H,烷基，取代的烷基，鹵代烷基，雜烷基，取代的雜烷基，碳環(huán)，取代的碳環(huán)，碳環(huán)烷基，取代的碳環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，碳環(huán)雜烷基，取代的碳環(huán)雜烷基，雜環(huán)雜烷基，取代的雜環(huán)雜烷基，芳基雜烷基，取代的芳基雜烷基，雜芳基雜烷基或取代的雜芳基雜烷基，氰基，疊氮基，OR8,—C(O)H,—C(O)R8,—S(O)R8,—S(O)2R8,—C(O)OR8,或—C(O)NR9R10；或R4和R5與連接于其上的碳一同形成碳環(huán)，取代的碳環(huán)，雜環(huán)或取代的雜環(huán)，或當(dāng)R4和R5位于相同的碳原子上時，R4和R5與連接于其上的碳一同形成—C(O)—或—C(NR8)—；或位于相鄰碳原子上的兩個R4或兩個R5與連接于其上的碳一同形成3元至6元碳環(huán)，取代的碳環(huán)，雜環(huán)或取代的雜環(huán)；R6和R7分別獨(dú)立地為H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，鹵代烷基，雜烷基，取代的雜烷基，碳環(huán)，取代的碳環(huán)，碳環(huán)烷基，取代的碳環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，碳環(huán)雜烷基，取代的碳環(huán)雜烷基，雜環(huán)雜烷基，取代的雜環(huán)雜烷基，芳基雜烷基，取代的芳基雜烷基，雜芳基雜烷基或取代的雜芳基雜烷基，—C(O)H,—C(O)R8,—S(O)R8,—S(O)2R8,—C(O)OR8,或—C(O)NR9R10,S(O)2NR9R10；或R6和R7與連接于其上的氮一同形成取代的或未取代的雜環(huán)，該雜環(huán)可含有一個或一個以上選自N,O,P或S的額外的雜原子；或R7與L2以及與其連接的N一同形成取代的或未取代的3元至8元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有一個或一個以上選自N,O,S或P的額外的雜原子；R8是H，烷基，取代的烷基，鹵代烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，雜烷基，取代的雜烷基，碳環(huán)，取代的碳環(huán)，碳環(huán)烷基，取代的碳環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，碳環(huán)雜烷基，取代的碳環(huán)雜烷基，雜環(huán)雜烷基，取代的雜環(huán)雜烷基，芳基雜烷基，取代的芳基雜烷基，雜芳基雜烷基，或取代的雜芳基雜烷基；以及R9和R10分別獨(dú)立地為H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，鹵代烷基，雜烷基，取代的雜烷基，碳環(huán)，取代的碳環(huán)，碳環(huán)烷基，取代的碳環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，碳環(huán)雜烷基，取代的碳環(huán)雜烷基，雜環(huán)雜烷基，取代的雜環(huán)雜烷基，芳基雜烷基，取代的芳基雜烷基，雜芳基雜烷基，或取代的雜芳基雜烷基；或R9和R10與鍵合于其上的氮一同形成取代的或未取代的雜環(huán)；其中，每個取代的烷基，取代的烯基，取代的炔基，取代的雜烷基，取代的碳環(huán)，取代的碳環(huán)烷基，取代的雜環(huán)，取代的雜環(huán)烷基，取代的芳基烷基，取代的雜芳基烷基，取代的碳環(huán)雜烷基，取代的雜環(huán)雜烷基，取代的芳基雜烷基，取代的雜芳基雜烷基，取代的亞烷基，取代的雜亞烷基，取代的亞烯基，取代的亞炔基，取代的碳環(huán)烯基或取代的雜環(huán)烯基被一個至四個取代基獨(dú)立地取代，所述取代基選自：鹵素，—R,—O-,═O,—OR,—SR,—S-,—NR2,—N(+)R3,═NR,—C(鹵素)3,—CR(鹵素)2,—CR2(鹵素),—CN,—OCN,—SCN,—N═C═O,—NCS,—NO,—NO2,═N2,—N3,—NRC(═O)R,—NRC(═O)OR,—NRC(═O)NRR,—C(═O)NRR,—C(═O)OR,—OC(═O)NRR,—OC(═O)OR,—C(═O)R,—S(═O)2OR,—S(═O)2R,—OS(═O)2OR,—S(═O)2NR,—S(═O)R,—NRS(═O)2R,—NRS(═O)2NRR,—NRS(═O)2OR,—OP(═O)(OR)2,—P(═O)(OR)2,—P(O)(OR)(O)R,—C(═O)R,—C(═S)R,—C(═O)OR,—C(═S)OR,—C(═O)SR,—C(═S)SR,—C(═O)NRR,—C(═S)NRR,—C(═NR)NRR,和—NRC(═NR)NRR，其中，R分別獨(dú)立地為H，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基或雜環(huán)。參見，US20100143301A1，該美國專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。在一些實(shí)施方式中，活化部分為具有下述結(jié)構(gòu)的TLR7和/或TLR8激動劑：其中:L1是—NH—或—O—；R1是烷基，取代的烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基，碳環(huán)烷基或取代的碳環(huán)烷基；R4和R5分別獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，或者，R4和R5與連接于其上的碳一同為—C(O)—；X1是C1-C6亞烷基，C1-C6雜亞烷基，或C1-C6取代的雜亞烷基；D是苯基，聯(lián)苯基，吡啶基，其中，所述苯基，所述聯(lián)苯基或所述吡啶基被-L2-NR6R7取代；或D是吡啶基，哌啶基，吡嗪基或1,2,3,4-四氫異喹啉基；n是0或1；R3是鹵素，氰基，烷基，碳環(huán)，碳環(huán)烷基，鹵代烷基，—C(O)OR6,—C(O)NR9R10或—CHO；L2是C1-C6亞烷基或共價鍵；R6和R7分別獨(dú)立地為H，烷基或雜芳基；或R6和R7與連接于其上的氮一同形成取代或未取代的包含0至2個選自N,O或S的雜原子的4元至6元雜環(huán)。在一些實(shí)施方式中，活化部分是具有下述結(jié)構(gòu)的TLR7和/或TLR8激動劑：C.治療組合中的免疫治療劑的量另一方面，本發(fā)明提供一種治療組合，其包含適于對諸如腫瘤和癌癥之類的疾病進(jìn)行聯(lián)合治療的量的靶向治療劑和免疫治療劑。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑的量：(1)能夠在富集的人血DC中誘導(dǎo)IFN-α；(2)能夠在富集的人血DC中誘導(dǎo)TNF-α；和/或(3)能夠在富集的人血DC中誘導(dǎo)IL-12-α。用于檢測免疫治療劑的活性的方法為：1)檢測免疫療法刺激的人樹突細(xì)胞中釋放的細(xì)胞因子的分析方法；2)檢測通過免疫療法提高的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的分析方法；3)免疫療法治療的腫瘤模型中的療效研究。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑(例如，瑞喹莫德或其類似物)以如下量通過使用口服劑型或靜脈用劑型進(jìn)行口服給藥或靜脈內(nèi)給藥，所述量為使所述免疫治療劑的局部(例如，實(shí)體瘤的腫瘤位置或其附近)濃度為約0.005μg/ml至約1μg/ml、約0.005μg/ml至約2μg/ml、約0.005μg/ml至約3μg/ml、約0.005μg/ml至約4μg/ml、約0.005μg/ml至約5μg/ml、約0.005μg/ml至約6μg/ml、約0.005μg/ml至約7μg/ml、約0.005μg/ml至約8μg/ml、約0.005μg/ml至約9μg/ml、約0.005μg/ml至約10μg/ml、約0.005μg/ml至約11μg/ml或約0.005μg/ml至約12μg/ml(包括所有端點(diǎn)值)。所述免疫治療劑的局部(例如，實(shí)體瘤的腫瘤位置或其附近)濃度可使用本領(lǐng)域已知的方法檢測，例如，測量組織或血清濃度。治療劑的局部有效濃度取決于其通過不同途徑的吸收、組織分布和代謝過程，并且治療劑的血漿藥代動力學(xué)和組織濃度可使用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行常規(guī)測量。在一些實(shí)施方式中，所述免疫治療劑以如下量進(jìn)行給藥，所述量為使所述免疫治療劑的局部(例如，實(shí)體瘤的腫瘤位置或其附近)濃度為約0.05μg/ml至約0.5μg/ml、約0.1μg/ml至約0.5μg/ml、約0.15μg/ml至約0.5μg/ml、約0.2μg/ml至約0.5μm/ml、約0.3μg/ml至約0.5μg/ml或約0.4μg/ml至約0.5μg/ml(包括所有端點(diǎn)值)。在一些實(shí)施方式中，將包含所述免疫治療劑(例如，瑞喹莫德或其類似物)的口服制劑以如下劑量每周兩次給藥于受治者，所述劑量為：約0.0005mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0006mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0007mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0008mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0009mg/kg至約0.02mg/kg、約0.001mg/kg至約0.02mg/kg、約0.002mg/kg至約0.02mg/kg、約0.003mg/kg至約0.02mg/kg、約0.004mg/kg至約0.02mg/kg、約0.005mg/kg至約0.02mg/kg、約0.006mg/kg至約0.02mg/kg、約0.007mg/kg至約0.02mg/kg、約0.008mg/kg至約0.02mg/kg、約0.009mg/kg至約0.02mg/kg、約0.01mg/kg至約0.02mg/kg或約0.015mg/kg至約0.02mg/kg(包括所有端點(diǎn)值)。在一些實(shí)施方式中，將包含所述免疫治療劑(例如，瑞喹莫德或其類似物)的口服制劑以如下劑量每周兩次給藥于受治者，所述劑量為：約0.0005mg/kg至約0.0006mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.0007mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.0008mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.0009mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.001mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.002mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.003mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.004mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.005mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.006mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.007mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.008mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.009mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.01mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.015mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.02mg/kg(包括所有端點(diǎn)值)。在一些實(shí)施方式中，將包含所述免疫治療劑(例如，瑞喹莫德或其類似物)的口服制劑以如下劑量每周兩次給藥于受治者，所述劑量為：小于或等于約0.0005mg/kg、小于或等于約0.0006mg/kg、小于或等于約0.0007mg/kg、小于或等于約0.0008mg/kg、小于或等于約0.0009mg/kg、小于或等于約0.001mg/kg、小于或等于約0.002mg/kg、小于或等于約0.003mg/kg、小于或等于約0.004mg/kg、小于或等于約0.005mg/kg、小于或等于約0.006mg/kg、小于或等于約0.007mg/kg、小于或等于約0.008mg/kg、小于或等于約0.009mg/kg、小于或等于約0.01mg/kg。在一些實(shí)施方式中，將包含所述免疫治療劑(例如，瑞喹莫德或其類似物)的靜脈用制劑以如下劑量每周一次給藥于受治者，所述劑量為：約0.0005mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0006mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0007mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0008mg/kg至約0.02mg/kg、約0.0009mg/kg至約0.02mg/kg、約0.001mg/kg至約0.02mg/kg、約0.002mg/kg至約0.02mg/kg、約0.003mg/kg至約0.02mg/kg、約0.004mg/kg至約0.02mg/kg、約0.005mg/kg至約0.02mg/kg、約0.006mg/kg至約0.02mg/kg、約0.007mg/kg至約0.02mg/kg、約0.008mg/kg至約0.02mg/kg、約0.009mg/kg至約0.02mg/kg、約0.01mg/kg至約0.02mg/kg或約0.015mg/kg至約0.02mg/kg(包括所有端點(diǎn)值)。在一些實(shí)施方式中，將包含所述免疫治療劑(例如，瑞喹莫德或其類似物)的靜脈用制劑以如下劑量每周一次給藥于受治者，所述劑量為：約0.0005mg/kg至約0.0006mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.0007mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.0008mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.0009mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.001mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.002mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.003mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.004mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.005mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.006mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.007mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.008mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.009mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.01mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.015mg/kg、約0.0005mg/kg至約0.02mg/kg(包括所有端點(diǎn)值)。在一些實(shí)施方式中，所述方法包括將包含所述免疫治療劑(例如，瑞喹莫德或其類似物)的靜脈用制劑以約0.0008mg/kg至約0.0133mg/kg的劑量每周一次給藥于受治者。在一些實(shí)施方式中，將包含所述免疫治療劑(例如，瑞喹莫德或其類似物)的靜脈用制劑以如下劑量每周一次給藥于受治者，所述劑量為：小于或等于約0.003mg/kg、小于或等于約0.004mg/kg、小于或等于約0.005mg/kg或者為約0.006mg/kg至約0.01mg/kg。關(guān)于免疫治療劑的安全劑量請參見Jurk等人，NatureImmunology,Vol.4,No.6”499(2002)以及Pockros等人，J.Hepatology,47:174-182(2007)。該參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。III.藥物制劑和給藥方式本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。本文所述的化合物(例如，其加成鹽或水合物)以及藥學(xué)上可接受的載體可使用多種不同的給藥模式或途徑遞送至患者。合適的給藥途徑包括但不限于：吸入給藥、透皮給藥、口服給藥、直腸給藥、透過粘膜給藥、腸道給藥和腸胃外給藥(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈注射)。優(yōu)選地，包含作為靶向部分的抗體或抗體片段的本發(fā)明的化合物以腸胃外的方式給藥，更優(yōu)選地，以靜脈注射方式給藥。本文使用的術(shù)語“給藥”意在包括直接和間接地將化合物遞送至期望的作用位點(diǎn)的所有方式。本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其水合物可單獨(dú)給藥，與本發(fā)明的其他化合物聯(lián)合給藥和/或與其他治療劑聯(lián)合以混合劑的形式給藥。當(dāng)然，對可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥的治療劑的選擇部分取決于治療中的病癥。例如，當(dāng)向患有由依賴于自誘導(dǎo)物的生物體引起的疾病病癥的患者給藥時，本發(fā)明的化合物可以混合劑的形式給藥，所述混合劑含有用于治療疼痛、感染和其他癥狀以及通常與疾病有關(guān)的副作用的藥劑。這些藥劑包括例如，鎮(zhèn)痛劑、抗生素，等等。當(dāng)向正在進(jìn)行癌癥治療的患者給藥時，化合物可以混合劑的形式給藥，所述混合劑包含抗癌劑和/或補(bǔ)充增效劑。所述化合物還可以含有治療放療的副作用的藥劑的混合劑的形式給藥，所述治療放療的副作用的藥劑例如，止吐藥，防輻射劑，等等?？膳c本發(fā)明的化合物聯(lián)合給藥的補(bǔ)充增效劑包括例如，三環(huán)類抗抑郁藥(例如，丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、曲米帕明(trimipramine)、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)和馬普替林(maprotiline))，非三環(huán)類抗抑郁藥(例如，舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)和西酞普蘭(citalopram))，Ca2+拮抗劑(例如，維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)和卡羅維林(caroverine))，兩性霉素，三苯乙醇類似物(例如，它莫昔芬(tamoxifen))，抗心律失常藥物(例如，奎尼丁(quinidine))，抗高血壓藥物(例如，利血平(reserpine))，硫醇消耗物(例如，丁硫氨酸和亞砜亞胺)以及甲酰四氫葉酸鈣。本發(fā)明的活性化合物以其自身的形式給藥或者以藥物組合物的形式給藥，在所述藥物組合物中，所述活性化合物與一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合。根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物通常使用一種或一種以上生理學(xué)可接受的載體以常規(guī)方式配制，所述生理學(xué)可接受的載體包含賦形劑和佐劑，所述生理學(xué)可接受的載體有利于將活性化合物加工成可在藥學(xué)上使用的制劑。合適的劑型取決于所選擇的給藥途徑。對于透過粘膜給藥而言，在劑型中使用適于待穿透的屏障的滲透劑。這些滲透劑通常為本領(lǐng)域已知的。對于口服給藥而言，化合物易于通過將活性化合物與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合配制。這些載體能夠使本發(fā)明的化合物配制成由待治療的患者口服的片劑、藥丸、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿狀物和懸浮液?？诜乃幬镏苿┛赏ㄟ^如下方式獲得：將固體賦形劑與活性化合物混合，任選地研磨得到的混合物，并對顆?；旌衔镞M(jìn)行加工，如果想要得到片劑或糖衣片芯的話，需要在該過程之前加入合適的佐劑。具體而言，合適的賦形劑為填充劑(例如，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇的糖)，纖維素制劑(例如，玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧乙基纖維素鈉)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話，可加入崩解劑，例如，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如，海藻酸鈉)。向糖衣片芯提供合適的包衣。為了實(shí)現(xiàn)這個目的，可使用濃縮的糖溶液，該溶液可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆用溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蝾伭霞又疗瑒┗蛱且滤幫璋轮校糜谧R別或表征不同的活性化合物劑量組合。可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推合式膠囊和由明膠和增塑劑(例如，丙三醇或山梨糖醇)制成的軟的密封的膠囊。推合式膠囊可含有與諸如乳糖之類的填充劑、諸如淀粉之類的粘合劑和/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂之類的潤滑劑和任選地穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解于或懸浮于合適的液體中，例如，脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可加入穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有劑型的劑量應(yīng)當(dāng)適于這種給藥方式。對于口腔給藥而言，組合物可以通過常規(guī)方式配制的片劑或含片的形式給藥。對于吸入給藥而言，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物便于通過使用合適的推進(jìn)劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體)以由加壓包或噴霧器提供的噴霧的形式遞送。在使用加壓噴霧的情況下，劑量單位可通過提供遞送計(jì)量的量的閥來確定。在吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(例如，明膠膠囊和藥筒)可被配制為含有化合物和合適粉末基體(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物的劑型?；衔锟杀慌渲茷橥ㄟ^注射(例如，快速注射或連續(xù)輸注)方式腸胃外給藥的劑型。注射為本發(fā)明的組合物的優(yōu)選的給藥方法。用于注射的劑型可以帶有添加的防腐劑的單位劑量形式提供，例如，以安瓶或多劑量容器的形式提供。組合物可采用諸如油性載體或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液之類的形式并且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類的調(diào)配劑(formulatory)，并且可加入例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如，海藻酸鈉)。用于腸胃外給藥的藥物劑型包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可制備成合適的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油(例如，芝麻油)或合成的脂肪酸酯(例如，油酸乙酯或甘油三酯)或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可包含如下物質(zhì)：該物質(zhì)增加懸浮液的粘度，例如，羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液還可含有合適的穩(wěn)定劑或藥劑，該穩(wěn)定劑或藥劑增加化合物的溶解度，從而制備高度濃縮的溶液。對于注射而言，本發(fā)明的藥劑可被配制成水性溶液，優(yōu)選地配制成生理相容性緩沖液(例如，Hanks溶液、林格氏溶液或生理鹽水緩沖液)。可選地，活性成分可為使用前溶解于合適的載體中的粉末形式，所述合適的載體例如，無菌無熱原水?；衔镞€可被配制成直腸用組合物，例如，栓劑或保留灌腸劑型，例如含有常規(guī)栓劑基體(例如可可油或其他甘油酯)。除了前述劑型之外，化合物還可被配制成長效制劑。這種長期起效的劑型可通過植入或經(jīng)皮遞送(例如，皮下遞送或肌肉內(nèi)遞送)、肌肉內(nèi)注射或透皮貼劑給藥。因此，例如，化合物可通過合適的聚合材料或疏水性材料(例如，可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配制或可將化合物配制成微溶衍生物，例如，配制成微溶的鹽。藥物組合物還可包含合適的固體或凝膠相載體或賦形劑。這些載體或賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、淀粉、纖維素衍生物、明膠和諸如聚乙二醇之類的聚合物。優(yōu)選的藥物組合物為配制成注射劑型的組合物，例如，靜脈注射劑型，并且該優(yōu)選的藥物組合物包含基于總的100重量％的藥物組合物的約0.01重量％至約100重量％的本發(fā)明的化合物。藥物配體偶聯(lián)物可為抗體-細(xì)胞毒素偶聯(lián)物，其中，選擇靶向特定癌癥的抗體。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物還包含其他治療劑。在一些實(shí)施方式中，所述其他治療劑為抗癌劑。在一些實(shí)施方式中，其他抗癌劑選自：抗代謝藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑、烷基化劑、微管抑制劑、抗雄性激素劑、GNRh調(diào)節(jié)劑或者它們的混合物。在一些實(shí)施方式中，所述其他治療劑為化療劑。本文中的“化療劑”是指在治療癌癥中有用的化學(xué)化合物。實(shí)例包括但不限于：吉西他濱(Gemcitabine),伊立替康(Irinotecan),阿霉素(Doxorubicin),5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil),阿糖胞苷(Cytosinearabinoside，“Ara-C”),環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide),塞替派(Thiotepa),白消安(Busulfan),細(xì)胞毒素,紫杉酚,甲氨蝶呤(Methotrexate),順鉑(Cisplatin),美法侖(Melphalan),長春堿(Vinblastine)和卡鉑(Carboplatin)。在一些實(shí)施方式中，第二化療劑選自：他莫昔芬(tamoxifen),雷洛昔芬(raloxifene),阿那曲唑(anastrozole),依西美坦(exemestane),來曲唑(letrozole),伊馬替尼(imatanib),紫杉醇(paclitaxel),環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide),洛伐他汀(lovastatin),含羞草素(minosine),吉西他濱(gemcitabine),阿糖胞苷(cytarabine),5-氟尿嘧啶,甲氨蝶呤,多西他賽(docetaxel),戈舍瑞林(goserelin),長春新堿(vincristine),長春堿(vinblastine),諾考達(dá)唑(nocodazole),替尼泊苷(teniposide),依托泊苷(etoposide),吉西他濱,埃博霉素(epothilone),長春瑞濱(vinorelbine),喜樹堿(camptothecin),柔紅霉素(daunorubicin),放線菌素D(actinomycinD),米托蒽醌(mitoxantrone),吖啶(acridine),阿霉素(doxorubicin),表柔比星(epirubicin)或去甲氧基柔紅霉素(idarubicin)。IV.試劑盒另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，所述試劑盒包含本文提供的治療組合以及使用所述治療組合的說明書。所述試劑盒還包括容器和任選地一種或一種以上小瓶、測試管、燒瓶、瓶子或注射器。其他形式的試劑盒對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。V.醫(yī)療用途另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療有此治療需求的受治者體內(nèi)的疾病病癥的方法，所述方法包括將治療組合或藥物組合物給藥于所述受治者，所述治療組合或藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。除了上述組合物和構(gòu)建體之外，本發(fā)明還提供本發(fā)明的組合的多種用途。本發(fā)明的組合的用途包括：殺死腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞或者抑制腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞的生長、增殖或復(fù)制，治療癌癥、治療癌前癥狀、預(yù)防腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞繁殖、預(yù)防癌癥、預(yù)防表達(dá)自體免疫抗體的細(xì)胞繁殖。這些用途包括將有效量的本發(fā)明的化合物給藥于有此需要的諸如哺乳動物或人類之類的動物。本發(fā)明的組合可用于治療諸如人類之類的動物體內(nèi)的疾病(例如，癌癥)。本發(fā)明提供組合及其在治療腫瘤中的用途，所述用途包括以藥學(xué)上可接受的方式向受治者提供藥學(xué)有效量的本發(fā)明的組合物。本文中的“癌癥”是指人體內(nèi)的病理狀態(tài)，其特征為不受控制的細(xì)胞增殖。實(shí)例包括但不限于：癌癥、淋巴瘤、母細(xì)胞瘤和白血病。癌癥的更加具體的實(shí)例包括但不限于：肺(小細(xì)胞和非小細(xì)胞)癌、乳腺癌、前列腺癌、類癌性癌癥、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌(肝細(xì)胞癌)、肝母細(xì)胞瘤、結(jié)腸直腸癌、頭頸癌、鱗狀細(xì)胞癌、食管癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、間皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲狀腺癌、硬纖維瘤、急性髓細(xì)胞白血病(AML)和慢性髓細(xì)胞白血病(CML)。本文中的“抑制”或“治療”是指降低、治療性和預(yù)防性治療，其中，目的是降低或預(yù)防指定的病理性失調(diào)或病癥。在一個實(shí)施例中，給藥本發(fā)明的化合物之后，癌癥患者可經(jīng)歷腫瘤尺寸減小?！爸委煛卑?1)抑制患有或表現(xiàn)出疾病的病理或癥狀的受治者體內(nèi)的疾病；(2)緩解患有或表現(xiàn)出疾病的病理或癥狀的受治者體內(nèi)的疾?。缓?或(3)影響患有或表現(xiàn)出疾病的病理或癥狀的受治者或患者體內(nèi)的疾病的任何可測量的降低。本發(fā)明的化合物在一定程度上可防止癌細(xì)胞生長和/或殺死癌細(xì)胞，在該程度上的本發(fā)明的化合物可為抑制細(xì)胞生長的和/或細(xì)胞毒性的。本文中的“治療有效量”是指有效“治療”受治者或哺乳動物體內(nèi)的失調(diào)的本文提供的化合物的量。在治療癌癥的情況下，治療有效量的藥物可降低癌細(xì)胞的數(shù)目，使腫瘤尺寸減小，抑制癌細(xì)胞浸潤進(jìn)入外周器官，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤生長至某一程度，和/或一定程度地減輕與癌癥相關(guān)的癥狀中的一種或一種以上。與一種或一種以上其他治療劑“聯(lián)合”給藥包括同時給藥和以任何順序連續(xù)給藥。本文使用的術(shù)語“藥物組合”是指通過混合活性成分或組合活性成分得到的產(chǎn)品，并且包括活性成分的固定組合和非固定組合這兩者。術(shù)語“固定組合”是指活性成分(例如通式(1)的化合物)和聯(lián)合藥劑以單個實(shí)體或劑量同時給藥于患者。術(shù)語“非固定組合”是指活性成分(例如通式(1)的化合物)和聯(lián)合藥劑作為分開的實(shí)體同時或按順序(沒有特定的時間限制)給藥于患者，這種給藥向患者體內(nèi)提供治療有效量的活性成分。后者還用于混合劑治療，例如，給藥三種或三種以上活性成分。在一些實(shí)施方式中，所述疾病病癥為腫瘤或癌癥。在一些實(shí)施方式中，癌癥或腫瘤選自：胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌/中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、頭頸癌、咽喉癌、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、小細(xì)胞肺癌、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤、Wilms腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、多毛細(xì)胞白血病、口咽癌、食道癌、喉癌或淋巴瘤。在一些實(shí)施方式中，所述疾病病癥包括異常細(xì)胞增殖，例如癌前病變。本發(fā)明尤其對于治療動物體內(nèi)的癌癥和抑制動物體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞的繁殖有用。癌癥或癌前病癥包括腫瘤、轉(zhuǎn)移或任何特征為不受控制的細(xì)胞生長的疾病或失調(diào)，癌癥或癌前病癥可通過給藥本發(fā)明的藥物-配體復(fù)合物來治療或預(yù)防。化合物將活化部分遞送至腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，靶向部分與癌細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原特異性結(jié)合。由于活化部分靠近配體，所以在內(nèi)在化之后，活化部分可通過例如受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被攝取進(jìn)入腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞的內(nèi)部?？乖蛇B接至腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞或者可為與腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞有關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，連接體以水解的方式裂解或被腫瘤細(xì)胞相關(guān)蛋白酶或癌細(xì)胞相關(guān)蛋白酶以酶的方式裂解，從而釋放活化部分。釋放的活化部分隨后自由擴(kuò)散并誘導(dǎo)或提高免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的免疫活性。在可選的實(shí)施方式中，活化部分從化合物腫瘤微環(huán)境中裂解出來，隨后藥物滲入細(xì)胞?？杀槐景l(fā)明的化合物靶定的癌前癥狀的代表性的實(shí)例包括：化生、增生、異常、結(jié)腸直腸息肉、光化性角化病、光化性唇炎、人乳頭瘤病毒、白斑、扁平苔蘚和博溫氏病?？杀槐景l(fā)明的化合物靶定的癌癥或腫瘤的代表性實(shí)例包括：肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、腎臟癌、腎癌、胰腺癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、子宮頸癌和白血病。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說明顯的是，可選擇使活化部分靶定待用藥物治療的腫瘤組織的在化合物中使用的特定靶向部分(即，選擇對腫瘤特異性抗原具有特異性的靶向劑)。這種靶向部分的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的，實(shí)例包括用于治療乳腺癌的抗Her2，用于治療淋巴瘤的抗CD20，用于治療前列腺癌的抗PSMA和用于治療淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)的抗CD30。在一些實(shí)施方式中，異常增殖的細(xì)胞是癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自：乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、濾泡性淋巴瘤、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和腎細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于殺傷細(xì)胞的化合物。所述化合物以足以殺傷所述細(xì)胞的量給藥于細(xì)胞。在示例性的實(shí)施方式中，所述化合物給藥于帶有所述細(xì)胞的受治者。在另一示例性的實(shí)施方式中，所述給藥使腫瘤的生長延遲或停止，所述腫瘤包括所述細(xì)胞(例如，所述細(xì)胞可為腫瘤細(xì)胞)。對于延遲生長的給藥而言，所述細(xì)胞的生長速度應(yīng)當(dāng)為比給藥前的生長速度小至少10％。優(yōu)選地，生長速度會延遲至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或完全停止。此外，本發(fā)明提供用作藥物的本發(fā)明的化合物或藥物組合物。本發(fā)明還提供用于殺傷腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞、抑制或延遲腫瘤細(xì)胞或癌細(xì)胞的增殖或者用于治療涉及TLR7和/或TLR8的疾病的化合物或藥物組合物。有效劑量適用于本發(fā)明的藥物組合物包括包含治療有效量的活性成分的組合物，所述治療有效量即為有效實(shí)現(xiàn)期望目的的量。對特定應(yīng)用有效的實(shí)際量將(尤其)取決于治療中的病癥。有效量的確定恰好在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)(尤其是根據(jù)本文具體公開的內(nèi)容)。對于本文所述的任何化合物而言，治療有效量可最先通過細(xì)胞培養(yǎng)檢測法確定。目標(biāo)血藥濃度為能夠抑制細(xì)胞生長或分裂的活性化合物的濃度。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，細(xì)胞活性的至少25％被抑制。能夠誘導(dǎo)至少約30％、50％、75％或甚至90％或者更高的細(xì)胞活性抑制的活性化合物的目標(biāo)血藥濃度為目前優(yōu)選的?？杀O(jiān)測患者體內(nèi)的細(xì)胞活性抑制的百分?jǐn)?shù)，從而評估所達(dá)到的血藥濃度的適當(dāng)性，并且可上調(diào)或下調(diào)劑量以實(shí)現(xiàn)期望的抑制百分?jǐn)?shù)。如本領(lǐng)域已知的，用于人體的治療有效量還可通過動物模型來確定。例如，用于人體的劑量可被配制成實(shí)現(xiàn)已在動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的有效循環(huán)濃度。如上所述，人體內(nèi)的劑量可通過監(jiān)測細(xì)胞抑制和上調(diào)或下調(diào)劑量來調(diào)節(jié)。治療有效劑量還可通過已知的表現(xiàn)出類似藥理學(xué)活性的化合物的人體數(shù)據(jù)來確定。所使用的劑量可基于與已知化合物比較的所給藥的化合物的相對生物利用度和效力來調(diào)節(jié)?；谏鲜龇椒ê捅绢I(lǐng)域熟知的其他方法為實(shí)現(xiàn)人體內(nèi)的最大效力對劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)恰好在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在局部給藥的情況下，所給藥的化合物的全身循環(huán)濃度不是特別重要。在這種情況下，給藥化合物以達(dá)到在局部區(qū)域有效實(shí)現(xiàn)期望的結(jié)果的濃度。本文公開的特定抗體的治療有效量還可作為與免疫治療劑的組合的成分給藥，以單一混合物的形式給藥或分開給藥。在一些實(shí)施方式中，治療有效量是消除或減小患者腫瘤負(fù)擔(dān)的量或者是預(yù)防或降低轉(zhuǎn)移的細(xì)胞的增殖的量。劑量可取決于多種參數(shù)，包括腫瘤本身的性質(zhì)、患者的歷史、患者的情況、可能共同使用的其他溶瘤藥劑以及給藥方法。給藥方法包括注射(例如，腸胃外注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射，等等)，對于注射而言，抗體被配制在無毒的藥學(xué)上可接受的載體中，所述載體例如水、生理鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、5％人血清白蛋白、不揮發(fā)的油、油酸乙酯或脂質(zhì)體。典型的劑量可以是約0.01mg/kg至約20mg/kg，例如約0.1mg/kg至約10mg/kg。其他有效給藥方法和有效劑量可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)將藥劑用于聯(lián)合治療時，所給藥的藥劑(本文公開的)的治療有效量可隨所期望的效果以及待治療的受治者而發(fā)生改變。例如，所述受治者可以靜脈內(nèi)的方式接受至少1mg/kg(例如，1mg/kg至20mg/kg，2.5mg/kg至10mg/kg，或3.75mg/kg至5mg/kg)的每種抗體藥劑。劑量可以分開的若干劑的形式(例如，每天2劑、3劑或4劑)給藥，或者可以單一劑量給藥。在聯(lián)合給藥的方法中，藥劑可與在本發(fā)明中使用的抗體同時給藥，或者藥劑可在本發(fā)明中使用的抗體的給藥之前或之后給藥。對于其他給藥模式而言，劑量和間隔可分開調(diào)節(jié)，從而提供對于治療中的特定臨床適應(yīng)癥有效的給藥的化合物的血藥濃度。例如，在一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以相對高的濃度每天多次給藥?？蛇x地，更加理想的是，以最小有效濃度給藥本發(fā)明的化合物并且使用較低頻率的給藥方案。這會提供與個體的疾病的嚴(yán)重程度相稱的治療方案。使用本文的教導(dǎo)可安排有效的治療方案，而不導(dǎo)致較大的毒性，并且還完全有效地治療特定患者表現(xiàn)出的臨床癥狀。這種安排應(yīng)當(dāng)包括通過考慮多種因素仔細(xì)選擇活性化合物，所述多種因素例如，化合物效力、相對生物利用度、患者體重、存在的不良副作用及其嚴(yán)重性、優(yōu)選的給藥模式和所選擇的藥劑的毒性特征。雖然本文描述并顯示了本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，這些實(shí)施方式僅僅是舉例說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可對這些實(shí)施方式作出多種改變、修改和替換，而不背離本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所述的本發(fā)明的可選實(shí)施方式可用于實(shí)踐本發(fā)明。通過所附的權(quán)利要求來限定本發(fā)明的范圍，并且這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等同物也被所附的權(quán)利要求涵蓋。實(shí)施例本發(fā)明進(jìn)一步通過下述實(shí)施例舉例說明，但本發(fā)明不限于此，下述實(shí)施例舉例說明本發(fā)明的化合物的制備方法。實(shí)施例1從PBMC中富集人樹突細(xì)胞(DC)通過Ficoll離心，由從健康的自愿供體中獲得的血沉層制備人PBMC。通過使用負(fù)向消減，由帶有來自人PBMC的抗CD3抗體、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗CD14抗體和抗CD16抗體的混合物的磁珠(MiltenyiBiotecInc.SanDiego,CA)富集樹突細(xì)胞。用山羊抗小鼠FITC(譜系)、HLA-DR-APCCy7、CD123-BV421和CD11C-APC對富集的DC進(jìn)行染色。染色的細(xì)胞在BDLSRFortessa(BDBiosciences)上進(jìn)行分析。抗CD3單克隆抗體、抗CD4單克隆抗體、抗CD11C單克隆抗體、抗CD19單克隆抗體、抗CD14單克隆抗體、抗CD16單克隆抗體、抗CD123單克隆抗體購自BDBiosciences,CA或Biolegend,SanDiego,CA。對富集的人DC的刺激以及細(xì)胞因子的表達(dá)將1-2×105富集的DC接種于100μl培養(yǎng)基中的96孔平板中，將100μl稀釋的刺激劑(包括TLRL)加至平板中并在37℃的孵育器中培養(yǎng)20至22小時。收集上清液并通過ELISA(MabtechAB,Sweden)分析人IFN-α,IL-12(p70)和TNF-α。圖1A至圖1G顯示了通過由來自三位健康供體的富集的人DC對細(xì)胞因子產(chǎn)量的分析。富集的人DC接種于96孔板中并在37℃孵育器中用異源性未處理(培養(yǎng)基)的或處理的不同濃度的TLRL直接培養(yǎng)20至22小時。收集上清液并通過ELISA分析人IFN-α,IL-12(p70)和TNF-α。數(shù)據(jù)以一式三份的培養(yǎng)物的平均值±SD的形式給出。進(jìn)行來自三位健康供體的三個單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)(供體1：圖1A，供體2：圖1B至圖1D；供體3：圖1E至圖1G)。實(shí)施例2使用曲妥珠單抗與瑞喹莫德的聯(lián)合療法進(jìn)行體內(nèi)腫瘤細(xì)胞殺傷試驗(yàn)對于源自患者的胃癌異種移植物(PDX)小鼠模型的研究而言，將6至8周齡的雌性Balb/c裸鼠(獲自SLAC,中國,上海)用于腫瘤碎片移植。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室動物護(hù)理和使用指南以及機(jī)構(gòu)動物護(hù)理和使用委員會(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)的規(guī)定，用正常裸鼠飲食飼養(yǎng)動物并且將動物養(yǎng)在SPF動物設(shè)施中。將尺寸為約15mm3至30mm3的患者STO#69(her2過表達(dá))或STO#179(耐藥)胃腫瘤碎片(皮下)移植到Balb/c裸鼠的右側(cè)。通過靜脈注射途徑給藥與0.085mg/kg或0.170mg/kg的瑞喹莫德聯(lián)合的10mg/kg抗體，每周給藥一次，連續(xù)四周(QWKx4)。通過卡尺每周測量一次腫瘤以確定其皮下生長。用卡尺每周測量兩次腫瘤的二維尺寸。使用如下方程式計(jì)算腫瘤體積：腫瘤體積＝(長度×寬度2)×0.5。平均腫瘤體積或體重使用畫圖程序Prism5(GraphPad)繪制。效力研究的終點(diǎn)設(shè)置在第一次治療后30天至45天或者當(dāng)腫瘤尺寸達(dá)到2000mm3以上時(無論哪個先達(dá)到)。如果小鼠失去超過20％的體重或者病得很重并且無法得到足夠的食物或水，那么將其從研究中除去并實(shí)施安樂死。在終點(diǎn)收集小鼠的腫瘤，在液態(tài)N2中半冷凍并在福爾馬林中半固定，用于制備FFPE組織。圖2顯示了瑞喹莫德在PDXher2過表達(dá)的胃癌模型中的治療效力。皮下帶有源自患者的胃部腫瘤的6-8周齡的雌性BALB/cnu/nu裸鼠用結(jié)合了0.085mg/kg或0.170mg/kg的瑞喹莫德的10mg/kg的抗體以靜脈注射方式處理，每周給藥一次，連續(xù)四周(QWKx4)(每組10只小鼠)。每周進(jìn)行一次處理持續(xù)四周。數(shù)據(jù)表示平均腫瘤體積(平均值±SD)。腫瘤生長曲線在腫瘤尺寸達(dá)到2000mm3時停止。圖3顯示了瑞喹莫德在PDX耐藥性表達(dá)her2的胃部腫瘤模型中的治療效力。皮下帶有源自患者的胃部腫瘤的6-8周齡的雌性BALB/cnu/nu裸鼠用結(jié)合了0.085mg/kg或0.170mg/kg的瑞喹莫德的10mg/kg的抗體以靜脈注射方式處理，QWKx4(每組10只小鼠)。每周進(jìn)行一次處理持續(xù)四周。數(shù)據(jù)表示平均腫瘤體積(平均值±SD)。腫瘤生長曲線在腫瘤尺寸達(dá)到2000mm3時停止。實(shí)施例3在免疫感受態(tài)小鼠中的體內(nèi)使用抗-neu與TLRL聯(lián)合療法進(jìn)行腫瘤細(xì)胞殺傷所有BALB/c小鼠飼養(yǎng)在特定的無病原體條件下并且根據(jù)機(jī)構(gòu)動物護(hù)理和使用委員會設(shè)定的動物實(shí)驗(yàn)指南使用6-16周齡的BALB/c小鼠。所有實(shí)驗(yàn)已由機(jī)構(gòu)動物護(hù)理和使用委員會批準(zhǔn)并且遵循相關(guān)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。TUBO(其是源自表達(dá)轉(zhuǎn)化大鼠neu的BALB-neuTTg小鼠體內(nèi)的自發(fā)性乳房腫瘤的細(xì)胞系)在5％CO2中培養(yǎng)并且在體外在補(bǔ)充有10％熱滅活的胎牛血清(FBS)(Sigma)，10％NCTC109培養(yǎng)基，2mmol/LL-谷氨酰胺，0.1mmol/LMEM非必需氨基酸，100單位/mL青霉素和100μg/mL鏈霉素的DMEM中維持?？?neumAb7.16.4(BioXcell，NH)識別大鼠neu的近膜區(qū)并且與4D5(曲妥珠單抗的前體)競爭以結(jié)合并抑制腫瘤生長。通過在1x胰蛋白酶EDTA中孵育3-5分鐘從培養(yǎng)瓶中除去粘附的TUBO細(xì)胞。在1xPBS中洗滌細(xì)胞2-3次并且通過臺盼藍(lán)排除試驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)。TUBO細(xì)胞(3-5x105)被以皮下(s.c.)的方式注射至6-8周齡的麻醉的小鼠背部。沿著三個正交軸(x，y和z)測量腫瘤體積并且計(jì)算腫瘤體積＝(xyz)/2。通過靜脈注射的方式用在500μL1xPBS中稀釋的100ug的抗-neu抗體(克?。?.16.4)或TLRL組合處理小鼠，每周兩次。沿著腫瘤生長曲線圖的x-軸，由不同的三角形表示注射時間點(diǎn)。圖4顯示了抗-neu和TLRL對TUBO腫瘤模型的協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤作用。WTBALB/c小鼠(n＝8/每組)通過皮下的(s.c.)方式注射有5x105個TUBO細(xì)胞并且在第13天、第16天、第20天和第24天用75μg抗-neu抗體(克隆：7.16.4)單獨(dú)處理或與TLRL聯(lián)合處理上述小鼠。每三天一次測量腫瘤體積和重量，持續(xù)28天。在單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，用1xPBS洗滌4x104個TUBO細(xì)胞2-3次并且通過臺盼藍(lán)排除試驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)。隨后經(jīng)由小鼠尾靜脈注射上述細(xì)胞，確立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)入肺部。在注射上述細(xì)胞之后12天，每周三次靜脈注射在500uL1xPBS中稀釋的100ug抗-neu抗體(克?。?.16.4)或各種不同劑量的TLRL組合以對小鼠進(jìn)行治療。圖5A至圖5E顯示了TLRL提高了抗-neu對Babl/c小鼠體內(nèi)的TUBO肺部腫瘤的治療效力。在小鼠尾部，將4x105個TUBO細(xì)胞靜脈注入WTBALB/c小鼠(n＝10/每組)并且在第12天(q7d)開始用100μg抗-neu抗體(克?。?.16.4)單獨(dú)治療小鼠持續(xù)三次，用TLRL單獨(dú)治療小鼠持續(xù)三次，或者用與不同劑量的TLRL的抗體組合治療小鼠持續(xù)三次。觀察存活率、體重和每天的活動持續(xù)長達(dá)100天。結(jié)果顯示，基于從小鼠體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化而來的劑量，人體內(nèi)的每周有效劑量可以是0.0008mg/kg至0.0067mg/kg，其中，對0.1μg/劑，0.2μg/劑，0.4μg/劑，0.8μg/劑和1.6μg/劑進(jìn)行了檢測。表3是轉(zhuǎn)化表格。表3實(shí)驗(yàn)中的每一劑的量小鼠(20g)猴人體μ/劑(i.v.)mg/kgmg/kgmg/kg0.10.00500.00130.00040.20.01000.00250.00080.40.02000.00500.00170.80.04000.01000.00331.60.08000.02000.00673.20.16000.04000.01336.40.32000.08000.0267上述轉(zhuǎn)化基于如下假設(shè)：小鼠重量為20g(通常為20g至25g)。對于轉(zhuǎn)化的假設(shè)和常數(shù)而言，可參見FreireichEJ等人,QuantitativeComparisionofToxicityofAnticancerAgentsinMouse,Rat,Dog,MonkeyandMan,CancerChemotherRep1966；50(4):219-244,該參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。實(shí)施例4由TLRL通過IFN可誘導(dǎo)基因在小鼠PBMC中的表達(dá)檢測全身免疫活化在所顯示的時間點(diǎn)向購自VitalRiver的6-8周齡的雌性Balb/c小鼠靜脈內(nèi)注射TLRL，抽取小鼠血樣并且由qPCR檢測IFN可誘導(dǎo)基因。一旦確定了表達(dá)IFN可誘導(dǎo)基因的峰值時間，使用不同劑量的TLRL進(jìn)行單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)。在所顯示的時間點(diǎn)，抽取小鼠血樣并且檢測IFN可誘導(dǎo)基因。進(jìn)行定量實(shí)時PCR并且相對于兩種管家基因(肌動蛋白)的幾何平均值對基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化：小鼠肌動蛋白F：CATTGCTGACAGGATGCAGAAGG(SEQIDNO.:1),小鼠肌動蛋白R：TGCTGGAAGGTGGACAGTGAGG(SEQIDNO.:2)；小鼠Inf-b:F：CTCCAGCACTGGGTGGAATG(SEQIDNO.:3),小鼠Inf-bR：AGTGGAGAGCAGTTGAGGAC(SEQIDNO.:4)；小鼠Mx2:F：GTGGCAGAGGGAGAATGTCG(SEQIDNO.:5),小鼠Mx2R：TAAAACAGCATAACCTTTTGCGA(SEQIDNO.:6)；小鼠Ifn-a:F：CCTGAGAGAGAAGAAACACAGCC(SEQIDNO.:7),小鼠Ifn-aR：GGCTCTCCAGACTTCTGCTCTG(SEQIDNO.:8)；小鼠ISG15:F：CAGCAATGGCCTGGGACCTAA(SEQIDNO.:9),小鼠ISG15R：GGAAAGCCGGCACACCAATC(SEQIDNO.:10)。圖6A至圖6C顯示了在TLRL注射之后IFN可誘導(dǎo)基因在小鼠PBMC中的表達(dá)。在不同的時間點(diǎn)從用TRIzol試劑冷凍保存的PBMC中分離RNA并且通過定量RT-PCR確定IFN可誘導(dǎo)基因的相對表達(dá)。在TLRL注射之后的5個小時時間過程中，隨時間檢測MX2基因(圖6A)，并且在注射后兩個小時用不同劑量的TLRL測量MX2和ISG15基因(圖6B和圖6C)。各個值表示所顯示的IFN可誘導(dǎo)基因相對于管家基因肌動蛋白的mRNA表達(dá)。柱狀圖代表來自三個單獨(dú)的動物的數(shù)據(jù)。**P<0.01；***P<0.001。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有比較的顯著性使用Student雙尾t檢驗(yàn)計(jì)算，假設(shè)模擬組和樣品組之間的方差不相等，當(dāng)p<0.05時認(rèn)為結(jié)果是顯著的。參數(shù)之間的相關(guān)性使用斯皮爾曼秩相關(guān)檢驗(yàn)評價，P值<0.05被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。當(dāng)前第1頁1 2 3