本申請要求2014年6月20日提交的美國臨時申請?zhí)?2/014,926的權(quán)益。以上申請的完整教導(dǎo)內(nèi)容以引用的方式并入本文。

發(fā)明背景

公共衛(wèi)生工作及當(dāng)前的抗肥胖劑都未能控制肥胖癥的流行。在工業(yè)化國家，由于食物豐富以及隨著人口從鄉(xiāng)村環(huán)境移動到城市環(huán)境而引起的活動量減少，使得該病癥越來越普遍。肥胖癥大體上定義為體脂相對于維持健康所需的量過量。

肥胖癥是過量體脂積累達(dá)到可能不利地影響健康的程度的一種疾患。(World Health Organization(2000)).(Technical report series 894:Obesity:Preventing and managing the global epidemic)。其通常被定義為體質(zhì)指數(shù)(BMI＝體重除以身高的平方)是30kg/m²或更高。超重則不同，且被定義為BMI介于25-29.9kg/m²之間(Obes Res.1998年9月；6增刊2:51S-209S.(Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults--The Evidence Report.National Institutes of Health)。

體重過重與各種疾病，特別是心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型的癌癥及骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)(National Heart,Lung,and Blood Institute.Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults NIH Publication No.98-4083,1998年9月,National Institutes of Health)。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肥胖癥會縮短預(yù)期壽命。肥胖癥的主要治療是節(jié)食和身體鍛煉。如果節(jié)食和鍛煉都無效，那么在嚴(yán)重情況下，可以推薦抗肥胖藥物和減肥手術(shù)(National Institute for Health and Clinical Excellence.Clinical Guideline 43:Obesity:The prevention,identification,assessment and management of overweight and obesity in adults and children.London,2006)。

肥胖癥的發(fā)病機(jī)理是多因素的并且包括進(jìn)食行為的控制、脂肪儲存機(jī)制、能量攝入和消耗的組分，以及遺傳和心理影響。同樣，肥胖癥的治療一般也是多因素的。不幸的是，脂肪儲存機(jī)制和遺傳影響一般來說不適用于治療。另外，進(jìn)食行為的控制和心理影響需要長期治療。盡管能量攝入與消耗的組分是可治療的，但許多肥胖個體抗拒或不能參與明顯增加其能量消耗的活動。因此，控制能量攝入是一種值得關(guān)注的肥胖癥治療方法。

需要用于管理體重并預(yù)防或治療超重和肥胖癥的新方法。此外，肥胖癥的治療方法在糖尿病患者中的有效性典型地低于非糖尿病患者，并且通常不太有效(參見例如：Baker等人,Met.Clin.Exper.2012,61:873；Scheen等人,Lancet 2006,368:95489,1660；Pi-Sunyer等人,J.Am.Med.Assoc.2006,295:7,761；Khan等人,Obes.Res.2000,8:1,43；Guare等人,Obes.Res.1995,3:4,329；Wing等人,Diabetes Care 1987,10:5,563)。因此，需要能特別有效地治療糖尿病患者的減肥藥和減肥方法。此外，需要用于糖尿病前期病人中的體重減輕以及用于甚至在無體重減輕情況下改善其健康狀況(例如將糖尿病前期病人轉(zhuǎn)變成非糖尿病病人)的有效方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及在有需要的受試者中誘導(dǎo)體重減輕，管理體重，以及治療超重或肥胖癥及治療或預(yù)防糖尿病的方法。在一個實施方案中，所述方法包括以下步驟：(a)向所述受試者經(jīng)口施用約0.7g至約4g的交聯(lián)羧甲基纖維素；及(b)向所述受試者經(jīng)口施用每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約100mL水。步驟(a)和(b)每天在至少一餐之前或同時進(jìn)行。

在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療或預(yù)防受試者的糖尿病或改善其血糖控制的方法。所述方法包括向所述受試者經(jīng)口施用約0.7g至約4g交聯(lián)羧甲基纖維素。此方法每天在至少一餐之前或同時進(jìn)行。

附圖簡要說明

圖1是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組、CMC/CA 2.25g組及CMC/CA 3.75g組的體重變化(％自基線的變化，平均值±SEM)的圖。

圖2A是顯示在實施例2中所描述的研究過程中CMC/CA 2.25g組的基線空腹血糖與體重變化之間的關(guān)系的圖。

圖2B是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組的基線空腹血糖與體重變化之間的關(guān)系的圖。

圖3是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝30)、CMC/CA 2.25g組(n＝28)及CMC/CA 3.75g組(n＝29)中肥胖狀態(tài)向超重狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率(受試者％)的圖。

圖4是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝12)、CMC/CA 2.25g組(n＝14)及CMC/CA 3.75g組(n＝12)中超重狀態(tài)向正常體重狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率(受試者％)的圖。

圖5是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝11)、CMC/CA 2.25g組(n＝9)及CMC/CA 3.75g組(n＝9)中受損空腹血糖狀態(tài)向正?？崭寡菭顟B(tài)的轉(zhuǎn)化率(受試者％)的圖。

圖6是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝42)、CMC/CA 2.25g組(n＝41)及CMC/CA 3.75g組(n＝37)的血清胰島素濃度(％自基線的變化)的圖。

圖7是顯示在實施例2中所描述的研究過程中通過穩(wěn)態(tài)模型評估的安慰劑組(n＝42)、CMC/CA 2.25g組(n＝41)及CMC/CA 3.75g組(n＝37)中的胰島素抗性變化(％自基線的變化)的圖。

圖8是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝42)、CMC/CA 2.25g組(n＝41)及CMC/CA 3.75g組(n＝39)的空腹血糖變化(％自基線的變化)的圖。

圖9是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝21)、2.25g CMC/CA組(n＝21)及3.75g CMC/CA組(n＝14)中具有升高的基線空腹血糖(>93mg/dL)的受試者的總能量攝入的變化(自基線的變化，％，平均值±SEM)的圖。

圖10是顯示在實施例2中所描述的研究過程中安慰劑組(n＝21)、2.25g CMC/CA組(n＝21)及3.75g CMC/CA組(n＝14)中具有升高的基線空腹血糖(>93mg/dL)的受試者的來自碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)的能量攝入的變化(自基線的變化，％，平均值±SEM)的圖。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的方法可用于在有需要的受試者中誘導(dǎo)體重減輕，維持體重，治療或預(yù)防糖尿病和/或改善血糖控制。具體地說，本發(fā)明的方法可用于誘導(dǎo)在治療前具有較高空腹血糖水平的受試者、糖尿病前期的受試者及糖尿病受試者減輕體重。在某些實施方案中，這些方法可用于使受試者的空腹血糖從指示糖尿病前期的水平降低至正常水平。

用于誘導(dǎo)體重減輕的方法

在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種用于誘導(dǎo)超重或肥胖受試者，特別是具有較高空腹血糖水平的受試者、糖尿病前期受試者及糖尿病受試者減輕體重的方法。

該方法可以用于治療肥胖癥或超重。該方法還可以用于管理或維持具有正常體重或超重的受試者的體重，即，防止或抑制其體重增加。本發(fā)明的方法對于誘導(dǎo)糖尿病前期受試者和糖尿病受試者減輕體重特別有效。

在一個實施方案中，本發(fā)明的用于誘導(dǎo)體重減輕的方法包括以下步驟：(a)向受試者經(jīng)口施用約0.7g至4g的交聯(lián)羧甲基纖維素；及(b)向受試者經(jīng)口施用每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約100mL水。在一個實施方案中，方法步驟(a)和(b)每天在至少一餐之前或同時進(jìn)行。在某些實施方案中，方法步驟(a)和(b)每天在兩餐之前或同時進(jìn)行。在某些實施方案中，方法步驟(a)和(b)每天在三餐之前或同時進(jìn)行。在某些實施方案中，受試者被指示每天進(jìn)食四餐或超過四餐，并且方法步驟(a)和(b)是在每天至少一餐、每天至少兩餐、每天至少3餐或每天至少4餐之前或同時進(jìn)行。在其它實施方案中，步驟(a)和(b)是在一天的每一餐之前或同時進(jìn)行。

本發(fā)明的方法優(yōu)選每天進(jìn)行，持續(xù)足以實現(xiàn)明顯體重減輕的天數(shù)。舉例來說，該方法可以每天進(jìn)行，直到體重減輕所希望或有益的量。在某些實施方案中，持續(xù)治療直到受試者減輕預(yù)定量的體重。優(yōu)選受試者減輕其初始體重的3％至20％，優(yōu)選至少5％。在一個實施方案中，該方法每天進(jìn)行，直到受試者減輕其初始體重的5％至15％。舉例來說，該方法可以每天進(jìn)行，持續(xù)一周，持續(xù)四周，持續(xù)八周，持續(xù)十二周，持續(xù)十六周，持續(xù)二十周，持續(xù)二十四周，持續(xù)36周，或持續(xù)一年或更長時間。在一些實施方案中，該方法是長期進(jìn)行，即，持續(xù)超過一年時間或無限期進(jìn)行。在一些實施方案中，該方法每天進(jìn)行，持續(xù)第一時間段，停止第二時間段，接著進(jìn)行第三時間段。此治療時間段與非治療時間段交替進(jìn)行可以持續(xù)多個療程，或無限期持續(xù)。

在一個實施方案中，在步驟(a)中施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約0.7g至約4g，或約0.7g至約3g。在某些實施方案中，在步驟(a)中施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約1.1g至約3g、約1.5g至約3.0g、約1.8g至約3.0g，或約1.75g至約2.75g。在某些實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素的量是1.9至2.5g或2.0至2.5g。在某些實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素的量是2.0至2.35g或2.15至2.35g。在某些實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約2.25g。

在步驟(b)中施用的水量優(yōu)選是每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約100mL，并且更優(yōu)選是每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約150mL。在某些實施方案中，施用的水量是每克交聯(lián)羧甲基纖維素約150mL至約250mL。在某些實施方案中，施用的水量是每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約175mL。在其它實施方案中，施用的水量是每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約200mL。在某些實施方案中，施用的水量是至少約400mL。在某些實施方案中，施用的水量是至少約450mL、475mL或500mL至550mL。

盡管打算施用的水量不存在上限，但優(yōu)選施用的水量和/或水的消耗速率不會使受試者感到不適。

方法步驟(a)和(b)優(yōu)選在進(jìn)餐之前某一時間或與進(jìn)餐同時進(jìn)行，由此足以使交聯(lián)羧甲基纖維素在受試者的胃中顯著膨脹。在一個實施方案中，步驟(a)是在進(jìn)餐前0至50分鐘進(jìn)行。在另一實施方案中，步驟(a)是在進(jìn)餐前15至40分鐘進(jìn)行。優(yōu)選步驟(a)是在進(jìn)餐前20至30分鐘進(jìn)行。在一個實施方案中，步驟(b)是在步驟(a)之后0至20分鐘進(jìn)行。在另一實施方案中，步驟(b)是在步驟(a)之后3至15分鐘進(jìn)行。優(yōu)選步驟(b)是在步驟(a)之后約3至約10分鐘或3至7分鐘進(jìn)行。在一個實施方案中，步驟(b)是與步驟(a)同時開始，并且施用水可以持續(xù)足以使受試者舒適地消費水的時間段，而且可以持續(xù)至進(jìn)餐時間，例如直至進(jìn)餐中途。

本發(fā)明的治療方法任選與低熱量飲食，即，提供的熱量低于受試者所需熱量的飲食一起施用。指定受試者的估計熱量需求可以使用本領(lǐng)域中已知的方法測定，并且將取決于如性別、年齡及體重等因素。在一個實施方案中，低熱量飲食每天提供少于2000千卡的熱量。優(yōu)選低熱量飲食每天提供1200至2000千卡。在一個實施方案中，受試者消費的飲食每天有至少100、200、300、400、500或600千卡的不足。低熱量飲食可以在治療過程中暫時施用或在整個治療過程中施用。

在一個實施方案中，步驟(a)和(b)每天在一餐之前或同時進(jìn)行，并且交聯(lián)羧甲基纖維素的每日量是約1.1g至約2.25g。在一個實施方案中，步驟(a)和(b)每天在兩餐之前或同時進(jìn)行，并且交聯(lián)羧甲基纖維素的每日量是約1.1g至約4.5g，優(yōu)選是約2.2g至4.5g。在一個實施方案中，步驟(a)和(b)每天在三餐之前或同時進(jìn)行，并且交聯(lián)羧甲基纖維素的每日量是約1.65g至約6.75g，優(yōu)選是約3.3g至約6.75g。在一個實施方案中，步驟(a)和(b)每天在四餐之前或同時進(jìn)行，并且交聯(lián)羧甲基纖維素的每日量是約2.2g至約6g，或2.2g至約9g，優(yōu)選是約4.4g至約6g，或4.4g至約9g。

在另一實施方案中，本發(fā)明的方法可用于例如通過抑制受試者體重增加來維持所希望的體重。在一個實施方案中，受試者已經(jīng)使用本發(fā)明的方法減輕體重，接著接受維持劑量的交聯(lián)羧甲基纖維素。受試者可以是正常體重或超重，但易于發(fā)生體重增加。在某些實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素和水的施用量及施用頻率如以上所描述。在另一實施方案中，相較于使用所述方法誘導(dǎo)體重減輕，交聯(lián)羧甲基纖維素的施用量較低和/或每天施用的次數(shù)較少。在某些實施方案中，該方法每天在一餐之前或同時進(jìn)行。在另一實施方案中，在步驟(a)中施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約0.7g至約2.0g。在步驟(b)中施用的水量是每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約100mL。在某些實施方案中，水量是每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約125mL或至少約150mL。在其它實施方案中，施用的水量是每克交聯(lián)羧甲基纖維素至少約200mL。在某些實施方案中，施用的水量是約125mL至約500mL，或約125mL至約600mL。在某些實施方案中，施用的水量是150mL至575mL、150mL至475mL、200mL至550mL、200mL至450mL、250mL至500mL，或200mL至400mL。

在步驟(b)中施用的水可以是礦泉水或碳酸水，或是呈飲料形式。優(yōu)選施用非碳酸水。在施用呈飲料形式的水的實施方案中，該飲料的pH值優(yōu)選是約3或超過3，并且更優(yōu)選是中性pH值，即，pH值介于6與8之間，例如pH值是約6.5至約7.5，或是約7。優(yōu)選在所施用的體積中，該飲料的能量含量是100千卡或低于100千卡，或者是50千卡或低于50千卡。優(yōu)選該飲料是無糖的。在一個優(yōu)選實施方案中，施用的水是呈飲用水，如自來水、泉水或純化水的形式。

有待治療的受試者是人類或非人類，如非人類哺乳動物。適合的非人類哺乳動物包括馴養(yǎng)的哺乳動物，如寵物，包括狗和貓。優(yōu)選受試者是人類。受試者可以是雄性或雌性。人類受試者可以是任何年齡，例如兒童、青少年或成人，但優(yōu)選是至少10歲或至少12歲。在一個實施方案中，受試者是至少18歲。當(dāng)受試者是兒童時，交聯(lián)羧甲基纖維素的劑量優(yōu)選隨受試者的體重按比例減小。

受試者可以是例如體重減輕會帶來健康益處的人類受試者，如體質(zhì)指數(shù)是25至29.9的超重人群，或體質(zhì)指數(shù)是30或更高的肥胖人群。受試者還可以是具有正常體重，并且體質(zhì)指數(shù)為18.5至24.9，但有不健康體重增加風(fēng)險的人類。人類受試者除超重或肥胖外，還可以患有一種或多種其它病癥或并存病，如糖尿病前期、糖尿病或心臟病。舉例來說，受試者可以具有以下一種或多種情形：高血壓，如血壓是140/90mm Hg或更高；高LDL膽固醇；低HDL膽固醇，例如低于35mg/dL；高甘油三酯，例如高于250mg/dL；高空腹血糖，例如基線含量≥100mg/dl；先天性心臟病家族史；身體不活動；及吸煙。

在一個實施方案中，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association)(Diabetes Care 2004,27:S15-35)確立的標(biāo)準(zhǔn)，如由空腹血糖水平、A1C含量及口服葡萄糖耐量測試中的一種或多種所確定，人類受試者處于糖尿病前期。舉例來說，糖尿病前期受試者可以具有100mg/dL至125.9mg/dL的空腹血糖水平、5.7％至6.4％的A1C水平和/或140至199mg/dL的口服葡萄糖耐量測試結(jié)果。優(yōu)選糖尿病前期受試者的基線空腹血糖水平是100mg/dL至125.9mg/dL。

在另一實施方案中，如由空腹血糖水平、A1C水平及口服葡萄糖耐量測試中的一種或多種所確定，人類受試者患有糖尿病。舉例來說，糖尿病受試者可以具有126mg/dL或更高的空腹血糖水平、6.5％或更高的A1C水平和/或200mg/dL或更高的口服葡萄糖耐量測試結(jié)果。優(yōu)選糖尿病患者的空腹血糖水平是126mg/dL或更高。

在另一實施方案中，如使用美國心臟病協(xié)會在2004年闡述的標(biāo)準(zhǔn)(Grundy SM等人,Circulation.2004；109:433-438)所診斷，受試者患有代謝綜合癥。根據(jù)這些指導(dǎo)，如果存在以下五種情形中的三種，則診斷受試者患有代謝綜合癥：(1)腰圍增大(男性：>40英寸；女性>35英寸)；(2)甘油三酯升高(150mg/dL或更高)；(3)HDL膽固醇降低(男性：低于40mg/dL；女性：低于50mg/dL)；(4)血壓升高(130/85mm Hg或更高)或使用針對高血壓的藥物；(5)空腹血糖≥100mg/dL或使用針對高血糖的藥物。

在另一實施方案中，人類受試者具有升高的基線空腹血糖水平，例如約90mg/dL或更高，或約93mg/dL，或95mg/dL或更高?？崭寡撬皆诖朔秶鷥?nèi)的受試者包括空腹血糖水平在正常范圍上限(90至低于100mg/dL)的受試者、糖尿病前期受試者(血糖水平是100-125.9mg/dL)及糖尿病受試者(血糖水平是126mg/dL或更高)。

應(yīng)了解，上述測量值是基線測量值，也就是說，在起始本文所描述的治療方法之前所公開的生理參數(shù)值。更優(yōu)選這些測量值是在無打算降低空腹血糖水平的療法存在下作出。這些值中的一個或多個優(yōu)選是在開始根據(jù)本發(fā)明的治療的大約一年內(nèi)，更優(yōu)選在約六個月內(nèi)，甚至更優(yōu)選在約三個月內(nèi)并且最優(yōu)選在約一個月內(nèi)測定。

在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種誘導(dǎo)如上文所描述的人類受試者等受試者的體重減輕的方法，其中該受試者具有升高的基線血糖，是糖尿病前期受試者或是糖尿病受試者。該方法包括向受試者經(jīng)口施用有效量的膠凝劑的步驟。優(yōu)選受試者是基線空腹血糖水平為約90mg/dL或更高，或約93mg/dL，或95mg/dL或更高的人類。在某些實施方案中，受試者的基線空腹血糖水平是100至125.9mg/dL，或超過126mg/dL。

在一個實施方案中，該方法包括在進(jìn)餐之前或同時向受試者經(jīng)口施用有效量的膠凝劑。

適用于此方法中的膠凝劑包括但不限于，纖維，如膳食纖維，及水凝膠，包括以化學(xué)方式和以物理方式交聯(lián)的吸收性聚合物。特別適合的水凝膠包括超強(qiáng)吸收性聚合物。其中，優(yōu)選使用食品級聚合物產(chǎn)生的超強(qiáng)吸收性物質(zhì)。舉例來說，適合膠凝劑包括多糖和合成聚合物。適合多糖的實例包括葡聚糖，包括α-葡聚糖，如淀粉、右旋糖酐、普魯蘭糖及糖原；β-葡聚糖，如纖維素或纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及甲基纖維素、金藻海帶多糖、熱凝膠多糖(curdlan)、海帶多糖(laminarin)、香菇多糖、地衣多糖、平菇多糖及酵母多糖；半纖維素，如葡甘聚糖、阿拉伯木聚糖、木聚糖、葡糖醛酸木聚糖及木葡聚糖；半乳甘露聚糖，如瓜爾膠、香豆膠、塔拉膠及刺槐豆膠；果膠；果聚糖，如菊粉及果聚糖；海藻膠，如海藻酸鹽、海藻多糖、瓊脂及卡拉膠；幾丁質(zhì)；幾丁聚糖；葡糖胺聚糖，如透明質(zhì)酸、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素及硫酸角質(zhì)素。前述多糖各自任選以物理方式或以化學(xué)方式交聯(lián)。在一個實施方案中，膠凝劑不是交聯(lián)羧甲基纖維素。在另一實施方案中，膠凝劑不是檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素。

適合的合成聚合物的實例包括聚(乙二醇)基聚合物；丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物，如聚丙烯酸酯/多元醇共聚物、聚丙烯酸酯/聚丙烯酰胺共聚物、交聯(lián)聚丙烯酸鈉；多元醇聚合物及其組合；聚丙烯酰胺和丙烯酰胺基產(chǎn)物；樹膠，如聚異丁烯、苯乙烯丁二烯橡膠及類似物與親水性聚合物的組合；吸收性多肽，如直接由少量(2或3個)氨基酸起始而產(chǎn)生的合成蛋白質(zhì)；聚乙烯醇和聚烯丙醇系統(tǒng)，如聚乙酸乙烯酯/乙烯醇共聚物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；與如聚烯烴等具有雙鍵的任何雙官能試劑交聯(lián)的聚胺，如聚烯丙胺；吸收性樹狀聚合物；及聚(乳酸)、聚羥基烷酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯以及其共聚物及組合。

不受理論束縛，相信此類膠凝劑延遲和/或降低食物中葡萄糖的攝取。取決于膠凝劑的結(jié)構(gòu)及其在胃腸道中的膨脹程度，相信膠凝劑形成擴(kuò)散屏障和/或部分地延遲葡萄糖的吸收。出于這些原因，相信凝膠在胃腸道不同區(qū)段中的水合動力學(xué)和范圍在延遲葡萄糖吸收方面起到主要作用。因此，凝膠的水合動力學(xué)越快以及范圍越大，則凝膠將越有效。預(yù)期松散的纖維以及能夠以較慢動力學(xué)水合并且僅達(dá)到有限范圍的凝膠具有輕微延遲作用。預(yù)期較強(qiáng)的葡萄糖延遲作用是由交聯(lián)水凝膠，特別是超強(qiáng)吸收性水凝膠實現(xiàn)。

如上文所描述的本發(fā)明的誘導(dǎo)體重減輕及治療超重或肥胖癥的方法特別適用于基線空腹血糖較高的受試者，包括糖尿病前期受試者和糖尿病受試者。因此，受試者的空腹血糖水平指示該試者是否可能特別得益于治療。在一個實施方案中，本發(fā)明的誘導(dǎo)體重減輕的方法還包括在起始治療之前，鑒別受試者以接受根據(jù)所公開的方法之一進(jìn)行的治療的步驟。此步驟包括測定受試者的基線空腹血糖水平，其中如果如上文所定義，受試者具有升高的基線空腹血糖水平，則根據(jù)本文所描述的誘導(dǎo)體重減輕的方法對該受試者進(jìn)行治療。

在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種改變具有升高的基線空腹血糖的受試者的常量營養(yǎng)素偏好的方法。該方法包括調(diào)節(jié)受試者的血糖水平。在一個實施方案中，該方法包括向受試者施用有效量的改善血糖控制的藥劑。該藥劑可以是經(jīng)口施用的如上文所描述的交聯(lián)羧甲基纖維素或膠凝劑。如本文所使用，術(shù)語“常量營養(yǎng)素”是指碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)。在一個優(yōu)選實施方案中，該方法引起碳水化合物的消費降低，以及優(yōu)選地，蛋白質(zhì)消費增加。此類方法引起血糖控制的進(jìn)一步增強(qiáng)及體重減輕的增加。

糖尿病的治療及血糖控制的改善

在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療有需要的受試者的糖尿病或改善其血糖控制的方法。該方法包括每次施用向受試者經(jīng)口施用約0.7g至約4g交聯(lián)羧甲基纖維素的步驟。在一個實施方案中，該方法每天在至少一餐之前或同時進(jìn)行。在某些實施方案中，該方法每天在兩餐之前或同時進(jìn)行。在某些實施方案中，該方法每天在三餐之前或同時進(jìn)行。在某些實施方案中，受試者被指示每天進(jìn)食四餐或超過四餐，并且該方法是在每天至少一餐及至多每餐之前或同時進(jìn)行。

在一個實施方案中，在進(jìn)餐同時或之前施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約1.0g至約3.5g。在某些實施方案中，在進(jìn)餐同時或之前施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約1.1至約3.5g，或約1.5g至3.5g。在某些實施方案中，在進(jìn)餐同時或之前施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是1.75g至3.25g，或2.0g至3.0g。在某些實施方案中，在進(jìn)餐同時或之前施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是2.15至2.35g。在某些實施方案中，在進(jìn)餐同時或之前施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約2.25g。

在一個實施方案中，該方法每天在一餐的同時或之前進(jìn)行，并且每日施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約1.1g至約2.25g。在一個實施方案中，該方法每天在兩餐的同時或之前進(jìn)行，并且每日施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約1.1g至約4.5g，優(yōu)選是約2.2g至4.5g。在一個實施方案中，該方法每天在三餐之前進(jìn)行，并且每日施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約1.65g至約6.75g，優(yōu)選是約3.3g至約6.75g。在一個實施方案中，該方法每天在四餐的同時或之前進(jìn)行，并且每日施用的交聯(lián)羧甲基纖維素的量是約2.2g至約6g，優(yōu)選是約4.4g至約6g。

交聯(lián)羧甲基纖維素可以在存在或不存在水的情況下施用。典型地，交聯(lián)羧甲基纖維素是與至少足量水一起施用，以便于吞咽交聯(lián)羧甲基纖維素。在某些實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素是與相對于使交聯(lián)羧甲基纖維素膨脹所需的量過量的體積的水一起施用。在一個實施方案中，每克交聯(lián)羧甲基纖維素施用約50mL至約250mL水。在某些實施方案中，施用的水量是每克交聯(lián)羧甲基纖維素約125mL至約225mL。在其它實施方案中，施用的水量是每克交聯(lián)羧甲基纖維素約150mL至約200mL。在某些實施方案中，施用的水量是約250mL至約750mL。在某些實施方案中，施用的水量是300mL至650mL、350mL至600mL或500mL至550mL。在某些實施方案中，施用的水量是約500mL。

施用的水可以是礦泉水或碳酸水，或是呈飲料形式。優(yōu)選施用非碳酸水。在施用呈飲料形式的水的實施方案中，該飲料的pH值優(yōu)選是約3或超過3，更優(yōu)選是中性pH值，即，pH值介于6與8之間，例如pH值是約6.5至約7.5，或為約7。優(yōu)選在所施用的體積中，該飲料的能量含量是100千卡或更低，或者是50千卡或更低。優(yōu)選該飲料是無糖的。在一個優(yōu)選實施方案中，施用的水是呈飲用水，如自來水、泉水或純化水的形式。

在一個實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素是在進(jìn)餐開始至進(jìn)餐之前1小時、進(jìn)餐之前0至40分鐘、進(jìn)餐之前5至35分鐘，或進(jìn)餐之前10至30分鐘施用。在另一實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素是在即將進(jìn)餐之前施用或在進(jìn)餐時施用。

在一個實施方案中，所述方法每天進(jìn)行，持續(xù)一周，持續(xù)四周，持續(xù)八周，持續(xù)十二周，持續(xù)十六周，持續(xù)二十周，持續(xù)二十四周，持續(xù)36周，或持續(xù)一年或更長時間。在一些實施方案中，該方法是長期進(jìn)行，即，持續(xù)超過一年時間或無限期進(jìn)行。在一些實施方案中，該方法每天進(jìn)行，持續(xù)第一時間段，停止第二時間段，接著進(jìn)行第三時間段。此治療時間段與非治療時間段交替進(jìn)行可以持續(xù)多個療程，或無限期持續(xù)。所選治療期將取決于受試者的需求，例如由治療醫(yī)師決定。

有待治療的受試者是人類或非人類，如非人類哺乳動物。適合的非人類哺乳動物包括馴養(yǎng)的哺乳動物，如寵物，包括狗和貓。優(yōu)選受試者是人類。受試者可以是雄性或雌性。人類受試者可以是任何年齡，例如兒童、青少年或成人。在一個實施方案中，受試者是至少10歲或至少12歲。在另一實施方案中，受試者是至少18歲。受試者可以是例如患有糖尿病或有發(fā)生糖尿病的風(fēng)險的人類受試者，例如被診斷處于糖尿病前期的受試者。當(dāng)受試者是兒童時，交聯(lián)羧甲基纖維素的劑量優(yōu)選隨受試者的體格按比例減小。

在一個實施方案中，如上文所描述，人類受試者處于糖尿病前期。在另一實施方案中，如上文所描述，該受試者患有糖尿病。

在另一實施方案中，受試者具有較高空腹血糖水平，例如空腹血糖水平是約90mg/dL或更高，或約93mg/dL，或95mg/dL或更高。空腹血糖水平在此范圍內(nèi)的受試者包括空腹血糖水平在正常范圍上限(90至低于100mg/dL)的受試者、糖尿病前期受試者(血糖水平是100至125.9mg/dL)及糖尿病受試者(血糖水平是126mg/dL或更高)。

受試者可以是正常體重、超重或肥胖。在某些實施方案中，血糖控制和/或糖尿病癥狀的改善伴隨體重減輕，例如減輕基線體重的約5％或超過5％。在其它實施方案中，血糖控制和/或糖尿病癥狀的改善伴隨體重減輕，例如減輕基線體重不到約5％。在又其它實施方案中，血糖控制和/或糖尿病癥狀的改善不伴隨或伴隨不明顯的體重減輕。

應(yīng)了解，上述測量值是基線測量值，也就是說，在開始本文所描述的治療方法之前所公開的生理參數(shù)值。優(yōu)選一個或多個公開的參數(shù)是在開始用交聯(lián)羧甲基纖維素的治療之前測定。更優(yōu)選這些值中的一個或多個是在開始治療的六個月內(nèi)，更優(yōu)選在三個月內(nèi)并且最優(yōu)選在約一個月內(nèi)測定。

交聯(lián)羧甲基纖維素

羧甲基纖維素可以使用使得形成具有足以用于本發(fā)明方法中的吸收特性和機(jī)械特性的生物相容性產(chǎn)物的任何方法以化學(xué)方式交聯(lián)。舉例來說，羧甲基纖維素可以與多官能交聯(lián)劑或在輻射存在下交聯(lián)。在另一實施方案中，羧甲基纖維素通過在多糖鏈之間形成酯鍵，通過在酸性pH下加熱，或通過使用羧基活化劑，如碳化二亞胺來交聯(lián)。

在本發(fā)明的方法中，交聯(lián)羧甲基纖維素是以基本上脫水的狀態(tài)施用，也就是說，由以重量計低于約25％的水，優(yōu)選以重量計低于約20％、15％、10％或7％的水組成。

交聯(lián)羧甲基纖維素當(dāng)呈基本上干燥或干凝膠形式時，優(yōu)選是玻璃狀的非晶形物質(zhì)。在一個實施方案中，本發(fā)明的聚合物水凝膠具有高于約0.3g/cm³的體積密度或振實密度。在優(yōu)選實施方案中，當(dāng)如美國藥典<616>(以引用的方式并入本文中)中所描述測定時，體積密度或振實密度高于約0.5g/cm³或是約0.55至約0.8g/cm³。在一個優(yōu)選實施方案中，體積密度或振實密度是約0.6g/cm³或更高，例如是約0.6g/cm³至約0.8g/cm³。

優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素具有以重量計低于約10％的含水量、至少約0.6g/cm³的振實密度、至少約350Pa的彈性模量，和/或在模擬胃液(“SGF”，USP 33-28F)與水的1:8(vol/vol)混合物中至少約50的介質(zhì)攝取比。更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素具有前述每一特性。

振實密度、介質(zhì)攝取比(MUR)及彈性模量的測定可以如實施例1中所描述進(jìn)行。

在一個特別優(yōu)選的實施方案中，提供的交聯(lián)羧甲基纖維素是呈顆粒形式，其粒徑基本上在10μm至1000μm范圍內(nèi)。在一個實施方案中，以重量計至少約95％的交聯(lián)羧甲基纖維素是由粒徑范圍在100μm至1000μm或400μm至800μm內(nèi)的顆粒組成。

優(yōu)選羧甲基纖維素是以一種鹽，例如鈉鹽作為起始物質(zhì)來進(jìn)行交聯(lián)。

在一個實施方案中，羧甲基纖維素與聚羧酸交聯(lián)。優(yōu)選羧甲基纖維素與檸檬酸交聯(lián)。用于使羧甲基纖維素與檸檬酸交聯(lián)的適合方法描述于US 2013/0089737、WO 2010/059725、WO 2009/022358及WO 2009/021701中，其各自以引用的方式整體并入本文中。在一個實施方案中，羧甲基纖維素是經(jīng)由以下方法交聯(lián)，該方法包括以下步驟(a)產(chǎn)生羧甲基纖維素與檸檬酸的水溶液；(b)例如通過蒸發(fā)來去除溶液中的水，以產(chǎn)生固體殘余物；及(c)對固體殘余物進(jìn)行熱處理以形成交聯(lián)羧甲基纖維素。

在優(yōu)選實施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素通過包括以下步驟的方法制備：步驟1，將羧甲基纖維素鈉鹽和檸檬酸溶解于純化水中以產(chǎn)生基本上由相對于水的重量以重量計約5％至約7％，優(yōu)選約6％的羧甲基纖維素，以及相對于羧甲基纖維素的重量以重量計約0.15％至約0.35％或約0.15％至約0.30％的量的檸檬酸組成的溶液；步驟2，將該溶液維持在約40℃至約70℃，或40℃至約80℃，優(yōu)選約70℃的溫度下，以蒸發(fā)水并形成固體羧甲基纖維素/檸檬酸復(fù)合物；步驟3，研磨該復(fù)合物以形成復(fù)合物顆粒；及步驟4，將復(fù)合物顆粒維持在約80℃至約150℃，或約100℃至約150℃，優(yōu)選約120℃的溫度，保持足以達(dá)到所希望的交聯(lián)程度并形成聚合物水凝膠的時間。該方法可以任選還包括步驟5，用純化水洗滌聚合物水凝膠；及步驟6，在高溫下干燥純化的聚合物水凝膠。大規(guī)模產(chǎn)生適合交聯(lián)羧甲基纖維素的工藝描述于實施例1中。

交聯(lián)羧甲基纖維素優(yōu)選與檸檬酸交聯(lián)，而且經(jīng)交聯(lián)并以單鍵連接的檸檬酸與羧甲基纖維素的比率是0.05至1％wt/wt并且更優(yōu)選比率是0.1至0.4％wt/wt。又更優(yōu)選經(jīng)交聯(lián)并以單鍵連接的檸檬酸與羧甲基纖維素的比率是0.225至0.375％wt/wt。

交聯(lián)羧甲基纖維素的交聯(lián)程度優(yōu)選是約2.5×10^-5mol/cm³至約5×10^-5mol/cm³，更優(yōu)選是約4×10^-5mol/cm³至約5×10^-5mol/cm³。

制劑

施用給受試者的交聯(lián)羧甲基纖維素可以呈片劑、膠囊、散劑、懸浮液、扁囊劑或任何其它適于經(jīng)口施用的制劑。片劑或膠囊可以還包括一種或多種其它試劑，如pH調(diào)節(jié)劑，和/或藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。在一個優(yōu)選實施方案中，在基本上無其它賦形劑存在下，將交聯(lián)羧甲基纖維素裝載于軟質(zhì)或硬質(zhì)明膠膠囊中?？梢允褂萌魏未笮〉哪z囊；每劑施用的膠囊數(shù)量將取決于所選膠囊的容量。在一個實施方案中，將交聯(lián)羧甲基纖維素裝載于大小為00el號的軟質(zhì)明膠膠囊中，其量是每粒膠囊0.50至1.00g，優(yōu)選是每粒膠囊0.60至0.90g，更優(yōu)選是0.70至0.80g并且最優(yōu)選是約0.75g。

實施例

現(xiàn)已基本上描述本發(fā)明，通過以下實施例將更易于了解本發(fā)明，包括的這些實施例只是出于說明本發(fā)明某些方面和實施方案的目的并且不打算限制本發(fā)明。

實施例1.產(chǎn)生交聯(lián)羧甲基纖維素

如美國專利申請公布2013/0089737(以引用的方式整體并入本文中)中所描述，制備檸檬酸交聯(lián)羧甲基纖維素(“CMC/CA”)。具體地說，在低剪切力混合容器中，在室溫和壓力下，將羧甲基纖維素鈉(6％wt/wt水)、檸檬酸(0.3％wt/wt羧甲基纖維素鈉)及水混合，直到形成均質(zhì)溶液。將該溶液轉(zhuǎn)移至托盤中以使溶液深度維持在約30mm。將托盤放入常壓強(qiáng)制通風(fēng)烘箱中并在85℃下干燥16至24小時。接著將溫度降低至50℃，直到干燥完成?？偢稍飼r間是約60小時。所得殘余物呈薄片形式，使用粗磨機(jī)和細(xì)磨機(jī)研磨，并篩選以提供包含尺寸在100與1600μm之間的顆粒的樣品。將顆粒放入交聯(lián)反應(yīng)器中并在120℃和大氣壓力下維持3至10小時。將所得水凝膠轉(zhuǎn)移至洗滌槽中并在環(huán)境溫度和壓力下，用150倍至300倍的聚合物重量的量的水洗滌。通過過濾去除水凝膠中的游離水。將水凝膠放入托盤上，厚度為約40mm。將托盤放入常壓強(qiáng)制通風(fēng)烘箱中并在85℃下干燥24-30小時。接著將溫度降低至50℃，直到干燥?？偢稍飼r間是約60小時。使用細(xì)磨機(jī)將干燥的材料研磨成顆粒，并以機(jī)械方式篩選，獲得介于100與1000μm之間的顆粒級分。

使用上文所描述的通用工藝并以高于4kg的羧甲基纖維素鈉作為起始物質(zhì)，產(chǎn)率是超過70％的粒徑范圍在100與1000μm之間的粉末。粉末狀水凝膠產(chǎn)物滿足如下表中詳述的產(chǎn)物規(guī)格。

表1：終產(chǎn)物規(guī)格

將CMC/CA粉末以每粒膠囊0.75g的量裝載于明膠膠囊中。

CMC/CA粉末是根據(jù)以下方法表征。

制備模擬胃液/水(1:8)

用于制備SGF/水(1:8)溶液的試劑是純化水、氯化鈉、1M鹽酸及胃蛋白酶。

1.向1L帶刻度的量筒中倒入880ml水。

2.將該量筒放在磁力攪拌器上，加入磁力棒并開始攪拌。

3.用pH計開始監(jiān)測水的pH值。

4.添加足量1M鹽酸以使pH值達(dá)到2.1±0.1。

5.添加0.2g NaCl和0.32g胃蛋白酶。攪拌溶液，直到完全溶解。

6.從量筒中取出磁力棒和電極。

7.添加使體積達(dá)到900ml所需的量的水。

測定振實密度

裝置及材料：

100mL帶刻度的玻璃量筒，

100mL玻璃燒杯，

實驗室藥勺，

來自Copley Scientific的JV 1000型機(jī)械振實密度測試儀，

能夠稱重精確至0.1g的經(jīng)過校準(zhǔn)的天平。

工序：

1.稱取40.0±0.1克測試樣品。此值稱為M。

2.將樣品引入干燥的100mL帶刻度的玻璃量筒中。

3.小心地平整粉末，但不壓實，并且讀取不穩(wěn)定的表觀體積V0，至最接近的刻度單位。

4.設(shè)置機(jī)械振實密度測試儀以最初輕敲量筒500次，并且測量振實體積V500，至最接近的刻度單位。

5.重復(fù)輕敲750次并測量振實體積V750，至最接近的刻度單位。

6.如果兩個體積之間的差異小于2％，則V750是最終振實體積Vf，否則必要時，以1250次輕敲的增量重復(fù)，直到后續(xù)測量值之間的差異小于2％。

計算：

根據(jù)下式計算振實密度DT，以g/mL計：

DT＝M/Vf

其中：

M＝樣品的重量，以克為單位，四舍五入至最接近的0.1g。

Vf＝最終體積，以mL計。

測定在SGF/水(1:8)中的介質(zhì)攝取比

SGF/水(1:8)中交聯(lián)羧甲基纖維素的介質(zhì)攝取比是根據(jù)以下方案測定的。

1.將干燥的燒結(jié)玻璃漏斗放在支架上并將40.0±1.0g純化水倒入漏斗中。

2.等到直至漏斗頸中檢測不到液滴(約5分鐘)并用吸水紙干燥漏斗尖端。

3.將漏斗放入干燥且空的玻璃燒杯(燒杯#1)中，將它們放在配衡的天平上并記錄下空裝置的重量(W_tare)。

4.將磁力攪拌棒放在100mL燒杯(燒杯#2)中；將燒杯#2放在天平上并配衡。

5.將40.0±1.0g如上文所描述制備的SGF/水(1:8)溶液添加到燒杯#2中。

6.將燒杯#2放在磁力攪拌器上并在室溫下輕柔地攪拌。

7.使用稱量紙準(zhǔn)確地稱取0.250±0.005g交聯(lián)羧甲基纖維素粉末(W_in)。

8.將該粉末添加至燒杯#2中并用磁力攪拌器在不產(chǎn)生旋渦情況下輕柔地攪拌30±2分鐘。

9.從所得懸浮液中取出攪拌棒，將漏斗放在支架上并將懸浮液倒入漏斗中，用藥勺收集任何殘留的物質(zhì)。

10.使該物質(zhì)排水，持續(xù)10±1分鐘。

11.將含有排干的物質(zhì)的漏斗放于燒杯#1內(nèi)并稱重(W’_fin)。

根據(jù)下式計算介質(zhì)攝取比(MUR)：

MUR＝(W_fin-W_in)/W_in。

W_fin是如下計算的膨脹的水凝膠的重量：

W_fin＝W’_fin-W_tare，

W_in是初始干燥樣品的重量。

一式三份，測定每一交聯(lián)羧甲基纖維素樣品的MUR并且報告的MUR是三個測定值的平均值。

測定彈性模量

根據(jù)下文所陳述的方案測定彈性模量(G’)。所用流變儀是來自TA Instruments的Rheometer Discovery HR-1(5332-0277DHR-1)或等效裝置，其裝備有Peltier Plate；40mm直徑的底部平板Xhatch；及40mm直徑的頂部平板Xhatch。

1.將磁力攪拌棒放入100mL燒杯中。

2.將40.0±1.0g如上文所描述制備的SGF/水(1:8)溶液添加到燒杯中。

3.將燒杯放在磁力攪拌器上并在室溫下輕柔地攪拌。

4.使用稱量紙準(zhǔn)確地稱取0.250±0.005g交聯(lián)羧甲基纖維素粉末(W_in)。

5.將該粉末添加至燒杯中并用磁力攪拌器在不產(chǎn)生旋渦情況下輕柔地攪拌30±2分鐘。

6.從所得懸浮液中取出攪拌棒，將漏斗放在支架上并將懸浮液倒入漏斗中，用藥勺收集任何殘留的物質(zhì)。

7.使該物質(zhì)排水，持續(xù)10±1分鐘。

8.收集所得到的物質(zhì)。

9.用流變儀對該物質(zhì)進(jìn)行掃描頻率測試并測定在10rad/s角頻率下的值。

該測定是一式三份進(jìn)行的。報告的G’值是三個測定值的平均值。

實施例2.交聯(lián)羧甲基纖維素的臨床研究

對實施例1中所描述的CMC/CA制劑進(jìn)行臨床研究。

研究設(shè)計：進(jìn)行12周研究以確定重復(fù)施用CMC/CA對超重和肥胖受試者的體重的影響。該研究是在五個歐洲地點進(jìn)行。將一百二十八位平均BMI是31.7的受試者隨機(jī)分成三組：CMC/CA 2.25g組、CMC/CA 3.75g組及安慰劑組。在午餐和晚餐前30分鐘，受試者用兩個玻璃杯的水?dāng)z取CMC/CA或安慰劑。安慰劑膠囊含有微晶纖維素，這是一種具有較低吸水能力和潛在重量減輕特性的不可消化的纖維和增積劑。所有受試者接受被設(shè)計成使其熱量攝入比其每日需求低600千卡/天的膳食咨詢。一百二十五位受試者具有至少一次基線后體重評估(意向治療“ITT”群)。四十二位ITT受試者接受CMC/CA 2.25g，41位接受CMC/CA 3.75g，并且42位接受安慰劑。一百一十位受試者在第87天時完成研究的關(guān)鍵隨訪，以評估體重。一百二十六位受試者提供到第87天時的隨機(jī)分組后安全性數(shù)據(jù)。通過分析ITT群的協(xié)方差(ANCOVA)模型并以基線體重、性別及BMI狀態(tài)作為協(xié)變量(可能的結(jié)果預(yù)測因子)來評估主要功效終點體重自基線的變化。

功效終點

主要終點：體重(第13周)

次要終點：體重反應(yīng)者(5％體重減輕)(第13周)；腰圍(第13周)；脂肪質(zhì)量以及無骨骼無脂肪質(zhì)量(bone-free fat-free mass，DEXA)(第13周)；食欲(視覺模擬量表)(第12周)；食物攝取(24小時飲食回顧)(第12周)。

研究持續(xù)時間

12周治療期+10天的治療后隨訪期.

表2：樣品尺寸及功效

表3：意向治療群的特征

結(jié)果：

研究結(jié)果陳述于下表4以及圖1至4中。

表4：意向治療群

結(jié)果顯示，相較于安慰劑組和高劑量CMC/CA組，低劑量CMC/CA組的受試者具有較低體重增加率及10％或更高的較高體重減輕率。如下圖1和表5中所示，相較于安慰劑，在12周內(nèi)向超重和肥胖受試者重復(fù)施用低劑量CMC/CA引起體重的明顯減輕，同時未達(dá)到平臺期。這一組中的體重減輕還明顯高于高劑量CMC/CA組中的。在低劑量CMC/CA組中，在基線時高于中值空腹血糖(>5.15mmol/L(>93mg/dL))的受試者，尤其是具有受損空腹血糖(≥5.6mmol/L(≥100mg/dL))的受試者的體重減輕較多。

到第87天時，接受CMC/CA 2.25g的患者中的體重明顯減輕，其中安慰劑調(diào)整的體重減輕是2.0％并且總體重減輕是6.1％，而CMC/CA 3.75g組中的患者的總體重減輕是4.5％(0.4％安慰劑-調(diào)整的)。相信與在CMC/CA 2.25g組相比在CMC/CA 3.75g組中觀察到的功效更低可以由兩個因素解釋：較低的耐受性和水?dāng)z入不足。CMC/CA 3.75g組中的患者比CMC/CA 2.25g組中的患者(60％)報告了更高比率的GI不良事件(76％)。此外，CMC/CA 3.75g組中有10位患者或24％退出研究，在這些退出者中有8位報告GI AE，與CMC/CA 2.25g組中有兩位患者或5％退出，并且無GI AE形成比較。當(dāng)具體地了解每一組中的無反應(yīng)者時，在CMC/CA 3.75g組中，觀察到1.8g/L的血清白蛋白(關(guān)于血濃縮的替代標(biāo)記物，表明血液中流體含量降低)的統(tǒng)計學(xué)顯著增加(p＝0.01)，與安慰劑組中的0.3g/L降低以及CMC/CA 2.25g組中0.7g/L的降低形成比較。為了維持不知情研究，在試驗中，所有組在施用膠囊時需要相同體積的水。假定除進(jìn)餐期間所消耗的胃液和液體外，與膠囊一起施用的水的體積將足以使CMC/CA 2.25g劑量和CMC/CA 3.75g劑量水合。基于在CMC/CA3.75g組中的無反應(yīng)者中所觀察到的血濃縮，相信這些患者在進(jìn)餐期間沒有飲用足夠的液體，導(dǎo)致該組總體更低的體重減輕。然而，盡管3.75g的更高劑量可能由于此處提到的原因而不太能有效減輕體重，但其在血糖控制方面的有效性至少相同或甚至更強(qiáng)。

表5

如圖2A和2B中所示，在CMC/CA 2.25g組中基線空腹血糖水平與體重變化之間存在顯著反相關(guān)性(r＝-0.50；P<0.001)，與安慰劑中缺乏相關(guān)性形成對比(r＝-0.06；P＝0.708)。

圖3和4分別顯示了在安慰劑組、CMC/CA 2.25g組及CMC/CA3.75g組中的研究受試者中肥胖狀態(tài)向超重狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率(受試者％)及超重狀態(tài)向正常體重狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率(受試者％)。

圖5-8以及表6和表7中的數(shù)據(jù)說明了用CMC/CA治療對血糖控制以及糖尿病和糖尿病前期標(biāo)記物的影響。圖5顯示了在意向治療群中受損空腹血糖狀態(tài)向正?？崭寡菭顟B(tài)的轉(zhuǎn)化率(受試者％)。圖6顯示在研究過程中血清胰島素水平的變化(自基線的變化％)。在CMC/CA 3.75g組中觀察到血清胰島素相對于安慰劑顯著減少。圖7顯示如通過穩(wěn)態(tài)模型評估所測定的在意向治療群中胰島素抗性的降低。在兩個CMC/CA組中觀察到胰島素抗性相對于安慰劑顯著降低。圖8顯示在研究過程中葡萄糖水平的變化(自基線的變化％)。結(jié)果顯示，用CMC/CA 2.25g治療顯著改善血糖控制。

表6顯示了在意向治療群中的基線血糖控制參數(shù)。該群包括具有正常和受損空腹血糖水平的受試者，但不包括糖尿病受試者。表7顯示了在意向治療群中的葡萄糖狀態(tài)。

表6

*>93mg/dL；**≤93mg/dL

表7

圖9和10示出了在具有升高的基線空腹血糖的受試者中治療對能量攝入的影響。圖9顯示安慰劑組、CMC/CA 2.25g組及CMC/CA3.75g組中總能量攝入的變化。兩個CMC/CA組中的總能量攝入相較于安慰劑有所降低，其中CMC/CA 2.25g組中顯示最大程度降低。圖10顯示安慰劑組、CMC/CA 2.25g組及CMC/CA 3.75g組中來自碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)的能量攝入的變化。在兩個CMC/CA組中來自碳水化合物的能量攝入降低，但在安慰劑組中增加。在所有組中來自脂肪的能量攝入都降低，而在CMC/CA組中來自蛋白質(zhì)的能量攝入增加高于安慰劑組。

已發(fā)現(xiàn)兩種劑量的CMC/CA都很安全，而且2.25g劑量具有極佳耐受性。

盡管已經(jīng)參照優(yōu)選實施方案具體地顯示并且描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，可以在不偏離所附權(quán)利要求書所涵蓋的本發(fā)明范圍的情況下，對形式和細(xì)節(jié)進(jìn)行各種修改。