本發(fā)明涉及穩(wěn)定的藥物制劑。更具體地，本發(fā)明涉及十一酸睪酮(testosteroneundecanoate)的藥物制劑，其導致降低的食物效應和增加的暴露。發(fā)明背景十一酸睪酮，稱為ANDRIOL，自1978年以來已在許多國家上市用于男性性腺功能減退癥。第一個ANDRIOL上市制劑是含有油酸的可消化制劑。該制劑的缺點是它在室溫下僅具有三個月的貯存期限。短的貯存期限是由十一酸酯與油酸的再酯化引起的。由于這種不穩(wěn)定性，開發(fā)了含有蓖麻油和Lauroglycol的新制劑。這種新制劑公開在美國專利號6,652,880和美國申請?zhí)朥S2005/0287203中，并且自2003年以來已經(jīng)在許多國家作為ANDRIOLTESTOCAPSS上市。ANDRIOLTESTOCAPS制劑是不可消化的制劑，其貯存期限為3年。十一酸睪酮具有9.1的LogP和極低的水溶性。ANDRIOL和ANDRIOLTESTOCAPS制劑在進食狀態(tài)下均顯示4%的絕對生物利用度。與中至高脂肪膳食一起，十一酸睪酮通過消化的脂肪和膽汁酸的組合在胃腸道中乳化。一旦乳化，十一酸睪酮摻入乳糜微粒中并通過淋巴吸收。在禁食狀態(tài)下，沒有獲得升高的十一酸睪酮和/或睪酮血清水平。因此，仍然需要一種穩(wěn)定的，優(yōu)選低劑量的十一酸睪酮的藥物制劑，其導致增加的暴露和減少的食物效應，使得患者可以依賴在禁食狀態(tài)下以及低脂肪膳食時吸收的十一酸睪酮。在若干美國專利和申請中描述了睪酮酯的自乳化制劑，包括：美國專利號8,241,664，其描述了使用可消化油、親水性表面活性劑和疏水性表面活性劑的十一酸睪酮的自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)；美國專利申請公開號2011/0251167，其描述了含有油酸、CREMOPHORERH40、薄荷油和琉璃苣油的十一酸睪酮的SEDDS的制備；美國專利申請公開號2012/0135069，其描述了使用固體脂質(zhì)基質(zhì)(硬脂酸)制備納米化睪酮酯；美國專利申請2012/0135074和2012/0148675，其描述了在各種增溶劑中的十一酸睪酮的組合物，以獲得作為溶液、結晶和溶液的混合物和固體混合物的14-35%的十一酸睪酮的濃度；和美國專利申請20130303495，其描述了用于藥物施用的包含可消化脂質(zhì)、水溶性表面活性劑、水不溶性表面活性劑；植物甾醇和/或植物甾醇脂肪酸酯和dl-α-生育酚的十一酸睪酮的乳液、微乳液或納米乳液制劑。然而，這樣的制劑不是都獲得穩(wěn)定的，優(yōu)選低劑量的十一酸睪酮的藥物制劑，其導致增加的暴露和減少的食物效應，使得患者可以依賴于在禁食狀態(tài)下以及低脂膳食時吸收的十一酸睪酮。發(fā)明概述由于ANDRIOL和ANDRIOLTESTOCAPS制劑均不能在含水體系中自乳化，因而預期這些制劑在禁食狀態(tài)下顯示出差的乳化，因此十一酸睪酮不可用于摻入乳糜微粒中。由于可消化的油酸ANDRIOL制劑顯示與不可消化的ANDRIOLTESTOCAPS制劑相同的食物效應，本發(fā)明人預期缺乏乳化可能是所觀察到的兩種制劑的食物效應的主要原因。本文描述了包括包含十一酸睪酮的自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)的藥物制劑，其中十一酸睪酮能夠在水性環(huán)境中形成自乳化系統(tǒng)。在本文所述的SEDDS的某些實施方案中，是自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS)。關于下面的描述，當討論SEDDS時，也關注SNEDDS。本文所述的SEDDS藥物制劑對十一酸睪酮具有良好的溶劑化能力，并且能夠保持溶解在胃腸道中的十一酸睪酮，以促進含有十一酸睪酮的油性液滴與將進入淋巴的乳糜微粒之間的接觸。本文所述的藥物制劑被設計為改變禁食狀態(tài)下的睪酮生物利用度，這可導致較少的食物效應。本文所述的藥物制劑還允許增加睪酮的暴露。與ANDRIOLTESTOCAPS相比，食物效應的減少和增加的暴露還可以允許較低劑量的十一酸睪酮。與ANDRIOLTESTOCAPS相比，本文所述的藥物制劑還表現(xiàn)出更快的起效(更短的Tmax)，特別是在禁食狀態(tài)下。因此，對于本文所述的制劑，預期更快和更高程度的吸收。具體地，本文描述了包含十一酸睪酮、水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑以及任選的可消化的長鏈脂肪酸酯的自乳化藥物制劑。本文還描述了用于治療性腺功能減退癥的方法，其包括向需要其的患者施用本文所述的制劑之一。發(fā)明詳述本文描述了包含在自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)中的十一酸睪酮的穩(wěn)定的液體藥物制劑，其中十一酸睪酮能夠在水性環(huán)境中形成自乳化系統(tǒng)。在某些實施方案中，本文所述的藥物制劑包含十一酸睪酮、水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑以及任選的可消化的長鏈脂肪酸酯。在某些實施方案中，本文所述的藥物制劑包含十一酸睪酮、水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑，以及可消化的長鏈脂肪酸酯。例如，在某些實施方案中，本文所述的藥物制劑包含十一酸睪酮、丙二醇、CREMOPHOREL、CAPRYOL90和油酸乙酯。在某些實施方案中，本文所述的藥物制劑包含十一酸睪酮；水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑。例如，在某些實施方案中，本文所述的藥物制劑包含十一酸睪酮、丙二醇、CREMOPHOREL和CAPRYOL90。本文所述的制劑含有約6重量%至12重量%的十一酸睪酮。在某些實施方案中，本文所述的制劑含有12重量%或更少的十一酸睪酮。在這樣的實施方案中，十一酸睪酮的量小于商業(yè)實施方案中所發(fā)現(xiàn)的量，例如含有12重量%的十一酸睪酮的ANDRIOL。在某些實施方案中，本文所述的制劑含有10重量%或更少的十一酸睪酮。在某些實施方案中，本文所述的制劑含有9重量%或更少的十一酸睪酮。在某些實施方案中，本文所述的制劑含有7.5重量%或更少的十一酸睪酮。在某些實施方案中，本文所述的制劑含有約12%的十一酸睪酮。在其它實施方案中，本文所述的制劑含有約9%的十一酸睪酮。在其它實施方案中，本文所述的制劑含有約7.5%的十一酸睪酮。在其它實施方案中，本文所述的制劑含有約6%的十一酸睪酮。本文所述的制劑包括水溶性(親水性)表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性(疏水性)表面活性劑。表面活性劑可以是能夠提供具有十一酸睪酮的制劑的所需性質(zhì)的任何比例。在本文所述的制劑的某些實施方案中，水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑的重量比為約1:1:1、1:2:1、1:3:1、1:4:1、1:5:1、2:1:1、2:2:1、2:3:1、2:4:1、2:5:1、3:1:1、3:2:1、3:3:1、3:4:1、3:5:1、4:1:1、4:2:1、4:3:1、4:4:1、4:5:1、5:1:1、5:2:1、5:3:1、5:4:1或5:5:1。在本文所述的制劑的某些實施方案中，水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑的重量比為約1:1:2、1:2:2、1:3:2、1:4:2、1:5:2、2:1:2、2:2:2、2:3:2、2:4:2、2:5:2、3:1:2、3:2:2、3:3:2、3:4:2、3:5:2、4:1:2、4:2:2、4:3:2、4:4:2、4:5:2、5:1:2、5:2:2、5:3:2、5:4:2或5:5:2。在本文所述的制劑的某些實施方案中，水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑的重量比為約1:1:3、1:2:3、1:3:3、1:4:3、1:5:3、2:1:3、2:2:3、2:3:3、2:4:3、2:5:3、3:1:3、3:2:3、3:3:3、3:4:3、3:5:3、4:1:3、4:2:3、4:3:3、4:4:3、4:5:3、5:1:3、5:2:3、5:3:3、5:4:3或5:5:3。在本文所述的制劑的某些實施方案中，水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑的重量比為約1:1:4、1:2:4、1:3:4、1:4:4、1:5:4、2:1:4、2:2:4、2:3:4、2:4:4、2:5:4、3:1:4、3:2:4、3:3:4、3:4:4、3:5:4、4:1:4、4:2:4、4:3:4、4:4:4、4:5:4、5:1:4、5:2:4、5:3:4、5:4:4或5:5:4。在本文所述的制劑的某些實施方案中，水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑的重量比為約1:1:5、1:2:5、1:3:5、1:4:5、1:5:5、2:1:5、2:2:5、2:3:5、2:4:5、2:5:5、3:1:5、3:2:5、3:3:5、3:4:5、3:5:5、4:1:5、4:2:5、4:3:5、4:4:5、4:5:5、5:1:5、5:2:5、5:3:5、5:4:5或5:5:5。在某些實施方案中，水溶性表面活性劑、非離子表面活性劑和水不溶性表面活性劑的重量比為1:3:5。在本文所述的制劑中，至少一種表面活性劑是水溶性表面活性劑。合適的水溶性表面活性劑包括但不限于聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯和多元醇與來自甘油三酯的組的至少一個成員的親水性酯交換產(chǎn)物；植物油和氫化植物油如甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。在本文所述的制劑的某些實施方案中，水溶性表面活性劑是丙二醇。在本文所述的制劑中，至少一種表面活性劑是非離子表面活性劑。合適的非離子表面活性劑包括但不限于乙二醇單硬脂酸酯，丙二醇肉豆蔻酸酯，單硬脂酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，聚甘油-4-油酸酯，脫水山梨醇?；?sorbitanacylate)，蔗糖酰化物，PEG-150月桂酸酯，PEG-400單月桂酸酯，聚氧乙烯單月桂酸酯，聚山梨醇酯，包括TWEEN80，聚氧乙烯辛基苯基醚，PEG-1000十六烷基醚，聚氧乙烯十三烷基醚，聚丙二醇丁基醚，POLOXAMER401，普郎尼克，硬脂酰單異丙醇胺，CREMOPHOREL(聚乙氧基化蓖麻油)，SPAN80(脫水山梨醇油酸酯)和聚氧乙烯氫化牛脂胺(polyoxyethylenehydrogenatedtallowamide)。在本文所述的制劑的某些實施方案中，非離子表面活性劑是SPAN80、TWEEN80或CREMOPHOREL。在本文所述的制劑的某些實施方案中，非離子表面活性劑是CREMOPHOREL。在本文所述的制劑中，至少一種表面活性劑是水不溶性表面活性劑。合適的水不溶性表面活性劑包括但不限于CAPRYOL90(丙二醇單辛酸酯)、LAUROGLYCOLFFC(丙二醇單月桂酸酯)、Propymuls(丙二醇蓖麻醇酸酯)、MyverolP-06(丙二醇單油酸酯)、CAPTEX200(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)和CAPTEX800(丙二醇二辛酸酯)。在本文所述的制劑的某些實施方案中，水不溶性表面活性劑選自LAUROGLYCOLFFC和CAPRYOL90。在某些實施方案中，水不溶性表面活性劑是LAUROGLYCOLFFC。在某些實施方案中，水不溶性表面活性劑是CAPRYOL90。在某些實施方案中，本文所述的制劑含有可消化的長鏈脂肪酸酯。合適的可消化的長鏈脂肪酸酯包括但不限于三油酸甘油酯和油酸乙酯。在某些實施方案中，可消化的長鏈脂肪酸酯是油酸乙酯。在本文所述的制劑中，長鏈脂肪酸酯以1重量%至10重量%的量存在。在某些實施方案中，長鏈脂肪酸酯以7重量%的量存在。在某些實施方案中，長鏈脂肪酸酯以5重量%的量存在。在其它實施方案中，長鏈脂肪酸酯以3重量%的量存在。本文所述的制劑的某些實施方案可以包括共溶劑，例如TRANSCUTOLP(2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)。本文還描述了用于治療性腺功能減退癥的方法，其包括向需要其的患者施用如本文所述的藥物制劑。本文還描述了本文所述的制劑用于治療性腺功能減退癥或制備性腺功能減退癥的治療的用途。實施例十一酸睪酮的溶解度對某些SNEDDS以及在SNEDDS中使用的單個組分進行溶解度實驗。溶解度實驗以250μl規(guī)模進行，并用25mg十一酸睪酮起始。將室溫固體脂肪和含有室溫固體脂肪的大部分混合物在40℃下攪拌過夜。將所有其它賦形劑(油、表面活性劑及其混合物)在室溫下攪拌過夜。如果目視檢查顯示十一酸睪酮完全溶解，再加入25mg十一酸睪酮并攪拌至平衡。重復該步驟直到通過飽和點。將所得懸浮液以14,000rpm離心6分鐘。小心地從小瓶中用移液管移取上清液，并在用H2O/THF(1/9v/v)稀釋200至1000倍之前檢查視覺清晰度。用HPLC測量溶液中十一酸睪酮的濃度。表1示出了結果。表1如您所見，在溶解十一酸睪酮方面，制劑B最接近ANDRIOLTESTOCAPS制劑。制劑的均勻性含有十一酸睪酮的制劑應保持澄清和均勻。為此目的，十一酸睪酮已溶解于所選的制劑中。加入到SNEDDS中的十一酸睪酮的量取決于最大溶解度。為了測試制劑在儲存期間的均勻性方面的穩(wěn)定性，將1ml表2中所列的每個制劑放入玻璃小瓶中，在N2下封閉并在室溫下保持4周。4周后，記錄視覺外觀。所有測試的制劑在4周后目視檢查保持均勻。在兩種制劑中，制劑C和制劑G在4周內(nèi)出現(xiàn)一些玻璃狀晶體。這些晶體是結晶的十一酸睪酮，表明溶解的十一酸睪酮的量接近最大溶解度。表2制劑十一酸睪酮的量(%)在室溫下靜置>4周制劑B9澄清制劑C6底部有一些玻璃狀晶體制劑D6澄清制劑F(丙二醇/CremophorRH40/Capryol90(1:3:5))9澄清制劑G(制劑B+5%EtOH(w/w)12底部有一些玻璃狀晶體制劑H(制劑B+5%油酸乙酯(w/w)12澄清制劑的乳化為了測定所選的制劑在含水體系中的自乳化性質(zhì)，使用兩種方法。第一種方法是用水緩慢滴定油性混合物(方法1)。第二種方法是將油性混合物加入到水相中(方法2)。方法1：用水相緩慢滴定油性混合物。將水分批加入到具有磁力攪拌棒的玻璃小瓶中的250μlSNEDDS中，以50μl部分開始，并以10ml部分結束。加入每個部分后，攪拌混合物直至看到組成不再變化。記下組成，并加入另一部分水。將這些步驟重復至15ml的體積。然后取1ml并加入到4ml攪拌的水中。將所得溶液攪拌至少2h，然后記錄視覺外觀。方法2：將油性混合物加入到水相中。將25μlSNEDDS加入到6.25ml攪拌的水中。如果在一分鐘內(nèi)沒有形成乳液，則使用渦旋混合兩相?；旌虾?，將溶液攪拌至少2h，然后記錄視覺外觀和/或測量液滴尺寸。選擇兩種方法的稀釋以導致在250ml水中約1mlSNEDDS的濃度，水的量代表胃容積。通過方法1以及方法2將幾種SNEDDS乳化以比較所得乳液。乳化的制劑含有6%、9%或12%十一酸睪酮。這取決于最大溶解度。12%相當于ANDRIOLTESTOCAPSS中的十一酸睪酮濃度。為了評價制劑的自乳化性質(zhì)，乳液的視覺外觀記錄在表3中。乳液的乳狀(milky)外觀表明較大的液滴尺寸；輕微乳狀、乳霧狀(milkyhaze)、霧狀、藍色透明或澄清外觀表明可能形成納米乳液。使用動態(tài)光散射技術測量在輕微乳狀至澄清的范圍內(nèi)的乳液的液滴尺寸參數(shù)。表3制劑十一酸睪酮的量(%)方法攪拌16hrs后的視覺外觀制劑B91霧狀制劑C61藍色透明制劑D61藍色透明制劑F(丙二醇/CremophorRH40/Capryol90(1:3:5))91輕微乳狀制劑G(制劑B+5%EtOH(w/w)122霧狀制劑H(制劑B+5%油酸乙酯(w/w)122乳霧狀液滴尺寸測量用動態(tài)光散射(DLS)技術獲得液滴尺寸。進行這些測量以獲得通過方法1或2獲得的乳液中液滴的液滴尺寸和液滴尺寸分布的更多見解。用MalvernDLSNanosizer或ZetasizerNanoZS進行測量。將約1ml的乳液用移液管移到小體積的一次性定量比色皿(disposablesizingcuvette)中，檢查沒有氣泡并放置在比色皿架中。結果示于表4中。表4制劑十一酸睪酮的量(%)方法總平均直徑(nm)PdI(多分散指數(shù))平均直徑峰1(nm)體積峰1(%)制劑B9168.50.1554.6100制劑C6141.50.420.4100制劑D6127.90.2116.9100制劑F(丙二醇/CremophorRH40/Capryol90(1:3:5))91142.10.14154.6100制劑G(制劑B+5%EtOH(w/w)12255.70.1844.099制劑H(制劑B+5%油酸乙酯(w/w)12269.60.2256.097動物研究動物研究中使用的制劑用表5所示的制劑制備膠囊。稱量并混合液體賦形劑。隨后，加入十一酸睪酮，并將混合物置于滾筒(rollerbank)上1至3天的時間。表6示出了每個膠囊的制劑和十一酸睪酮的量。表5制劑十一酸睪酮(%)丙二醇(mg)CremophorEL(mg)Capryol90(mg)5%油酸乙酯十一酸睪酮(mg)總計制劑B00116.5354.1529.5--1000制劑B9106.0322.2481.8-90.01000制劑B17.5107.7327.5489.7-75.01000制劑H00110.6336.4503.050.0-1000制劑H19100.7306.1457.745.590.01000制劑H27.5102.3311.2465.346.375.01000表6制劑十一酸睪酮(%)每膠囊的混合物量(mg)每膠囊的十一酸睪酮量(mg)制劑B00444.440制劑B9444.4440制劑B17.5533.3340制劑H00444.440制劑H19444.4440制劑H27.5533.3340為了估計制劑在胃腸(GI)道中的乳化行為，用不同量的水或模擬胃液(SGF)稀釋表6中的膠囊。將單個膠囊加入到250、60或30mL的體積中以模擬人和犬的胃容積范圍。測定視覺外觀和液滴尺寸。對于所有制劑，對于加入到250mL液體中的膠囊觀察到藍色透明乳液。對于所有制劑，對于加入到60mL液體中的膠囊觀察到具有輕微白色霧狀的藍色透明乳液。對于所有制劑，對于加入到30mL液體中的膠囊觀察到乳狀白色霧狀。還測量納米乳液的液滴尺寸，并示于下表7中。在5℃/環(huán)境濕度、25℃/60%RH或40℃/75%RH下儲存6周后，60mLSGF中的乳液具有帶藍色的白色霧狀。由在不同條件下儲存6周的膠囊制成的乳液的液滴尺寸示于表8中。表7當在60mL水或SGF中乳化時，所有制劑形成最佳乳液。在水和SGF之間觀察到小的差異性。所有制劑似乎在60mL媒介物中同樣良好地乳化。對于250和30mL，乳液看起來較粗，并且有時觀察到多于一個峰。對于這些體積，在水中的結果比在SGF中更好。包含油酸乙酯的制劑在這些體積中似乎形成比不含油酸乙酯的制劑更好的乳液?？紤]到1/60稀釋度用于預測禁食狀態(tài)下人的體內(nèi)行為，因為這模擬了人禁食狀態(tài)胃中的比例，預期所有制劑在禁食的人胃腸道中形成納米乳液。表8對于幾乎所有制劑和所有條件，形成納米乳液。(<100nm)。在不同的儲存溫度之間沒有觀察到大的差異，表明在儲存后可以獲得相同的液滴尺寸。還在膠囊制劑中測量結晶趨勢。當在7℃儲存時，所有制劑在3小時和96小時保持澄清。制劑也在-80℃下暴露于3小時的凍-融循環(huán)，然后在室溫下1小時，然后在-80℃下96小時，最后在室溫下2小時。除制劑B外的所有制劑在-80℃下為固體而在室溫下澄清。制劑B在室溫下澄清，其中存在一些微小的針狀物，但搖動后在幾小時內(nèi)是澄清的。膠囊的降解產(chǎn)物在膠囊制造之后和在5℃/環(huán)境濕度、25℃/60%RH和40℃/75%RH下儲存六周后直接測定。結果表明，不同制劑的穩(wěn)定性相似。在40℃/75%RH下儲存6周后形成一些降解產(chǎn)物，并且預期上述制劑在2-25℃下的貯存期限為約9個月。體內(nèi)研究進行體內(nèi)研究。將給藥時體重范圍為7.44-12.9kg、年齡1-2歲的12只雌性比格犬分配到三個不同的給藥組，并根據(jù)表5所示的方案施用測試制劑。表5對于睪酮，禁食犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分別為23.5和33.8nM*hr，相比之下，ANDRIOLTESTOCAPS的平均AUC0-12hr為9.57nM*hr。當給予高脂肪膳食時，犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分別增加至90.8和123nM*hr，相比之下，ANDRIOLTESTOCAPS的平均AUC0-12hr增加至50.6nM*hr。禁食犬中的配方B和配方H的平均Cmax分別為11.9和18.5nM，相比之下，ANDRIOLTESTOCAPS的平均Cmax為4.89nM。當給予高脂肪膳食時，犬中的配方B和配方H的平均Cmax分別增加至42.3和57.9nM，相比之下，ANDRIOLTESTOCAPS的平均Cmax增加至18.2nM。此外，當給予高脂肪膳食時，配方B、配方H和ANDRIOLTESTOCAPS的中值Tmax分別從禁食狀態(tài)下的1.5、1.2、2.2hr增加至3.0、3.0和4.0hr。對于十一酸睪酮(TU)，禁食犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分別為205和423nM*hr，相比之下，ANDRIOLTESTOCAPS的平均AUC0-12hr為89.1nM*hr。當給予高脂肪膳食時，犬中的配方B和配方H的平均AUC0-12hr分別增加至1660和2300nM*hr，相比之下，ANDRIOLTESTOCAPS的平均AUC0-12hr增加至1130nM*hr。禁食犬中的配方B和配方H的平均Cmax分別為144和311nM，相比之下，ANDRIOLTESTOCAPS的平均Cmax為55.6nM。當給予高脂肪膳食時，犬中的配方B和配方H的平均Cmax分別增加至1090和1550nM，相比之下，ANDRIOLTESTOCAPS的平均Cmax增加至512nM。此外，當給予高脂肪膳食時，配方B、配方H和ANDRIOLTESTOCAPS的中值Tmax分別從禁食狀態(tài)下的1.5、1.5、2.5hr略微增加至2.5、2.5和3.0hr。在進食與禁食狀態(tài)下，對于測試制劑，配方B、配方H和ANDRIOLTESTOCAPS的睪酮的AUC0-12hr比率分別為3.86、3.64和5.29。在進食與禁食狀態(tài)下，對于測試制劑，配方B、配方H和ANDRIOLTESTOCAPS的十一酸睪酮的AUC0-12hr比率分別為8.10、5.44和12.7。雖然對于測試制劑仍然預期顯著的食物效應，但測試制劑顯示出比ANDRIOLTESTOCAPS更低的在進食和禁食狀態(tài)之間的暴露比。當研究進食狀態(tài)下測試制劑與ANDRIOLTESTOCAPS的睪酮的AUC0-12hr比率時，當給予高脂肪膳食時，測試制劑與ANDRIOLTESTOCAPS的睪酮的AUC0-12hr比率對于配方B和配方H分別為1.79和2.43。而在禁食狀態(tài)下，配方B和配方H的暴露的增加分別擴大至2.46倍和3.53倍。對于十一酸睪酮，當給予高脂肪膳食時，測試制劑與ANDRIOLTESTOCAPS的AUC0-12hr比率對于配方B和配方H分別為1.47和2.04。而在禁食狀態(tài)下，配方B和配方H的暴露的增加分別擴大至2.30倍和4.75倍?？傊?，基于該犬研究的結果，對于測試制劑仍觀察到食物效應。然而，測試制劑顯示出與ANDRIOLTESTOCAP相比顯著增加的暴露(對于十一酸睪酮，在進食狀態(tài)下平均~2x和在禁食狀態(tài)下平均~3.5x)。對于測試制劑觀察到進食和禁食狀態(tài)之間暴露比率低于ANDRIOLTESTOCAPS。當前第1頁1 2 3