COPD是全世界范圍死亡的主要原因。全球趨勢(shì)表明，病例的頻率持續(xù)升高，且截至到2030年，COPD將變成全世界范圍死亡的第四位主要原因。COPD被視為可預(yù)防的和可治療的疾病，且其特征在于不完全可逆的持續(xù)性氣流受限。這種限制通常是進(jìn)行性的且主要與肺中對(duì)有毒顆?；驓怏w的異常炎癥應(yīng)答相關(guān)。
COPD是異種的長(zhǎng)期疾病，其包含慢性支氣管炎、肺氣腫，并且還牽涉小氣道。具有COPD的患者中發(fā)生的病理變化主要位于氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管系統(tǒng)。在表型方面，這些改變降低了肺吸收和排除氣體的健康能力。
支氣管炎的特征在于支氣管的長(zhǎng)期炎癥。常見(jiàn)癥狀可以包括哮鳴、呼吸急促、咳嗽和咳痰，它們均為高度不適的且對(duì)于患者的生活質(zhì)量有害。肺氣腫也與長(zhǎng)期支氣管炎癥相關(guān)，其中炎癥應(yīng)答導(dǎo)致肺組織破壞和使氣道進(jìn)行性狹窄。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，肺組織失去其天然的彈性并且變得擴(kuò)張。照此，交換氣體的效能降低且呼吸的空氣通常被截留在肺內(nèi)。這導(dǎo)致局限性缺氧并且減少每次吸入遞送入患者血流的氧的體積?；颊哂纱私?jīng)歷呼吸急促和呼吸困難的情況。
伴有COPD生活的患者每日經(jīng)歷各種(如果不是全部)這些癥狀。其嚴(yán)重性由一定范圍的因素確定，但大多數(shù)一般與該病的發(fā)展相關(guān)。這些癥狀預(yù)示穩(wěn)定的COPD，但與其嚴(yán)重性無(wú)關(guān)，且這種疾病狀態(tài)在施用各種藥物得到維持和處理。治療是可變的，但通常包括吸入的支氣管擴(kuò)張藥、抗膽堿能藥、長(zhǎng)效和短效β2-激動(dòng)劑和皮質(zhì)類固醇。通常將所述藥物作為單一療法或作為皮質(zhì)類固醇和長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑的聯(lián)合療法施用。
穩(wěn)定的COPD不確定地得以維持，然而，這種疾病自身還表現(xiàn)出急性形式，在本領(lǐng)域中稱作病勢(shì)加重(exacerbation)。COPD的病勢(shì)加重是一種急性事件，其特征在于患者的呼吸道癥狀惡化，其超過(guò)了基線的逐日變化，并且通?？梢詫?dǎo)致藥物改變。例如，基于所需的藥物(例如口服皮質(zhì)類固醇)和結(jié)果(例如住院治療)，病勢(shì)加重可以進(jìn)一步被分類為(subcategorised)輕度的、中度的或重度的，但實(shí)際上是該障礙的一系列急性惡化。病勢(shì)加重可以通過(guò)幾個(gè)因素促成，不過(guò)，廣泛可接受的是，常見(jiàn)原因是呼吸道感染(病毒和細(xì)菌)、暴露于顆粒增加(空氣污染)和患者依從性差(忘記或抵抗服藥)。這些事件負(fù)面地影響患者的生活質(zhì)量、加速肺功能衰退速率并且通常與顯著的死亡率相關(guān)，特別是在其中需要住院治療的情況下。在病勢(shì)加重的過(guò)程中，通常使用短效β2-激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇和抗生素治療尋求醫(yī)療救助的患者，不過(guò)，近期發(fā)現(xiàn)已經(jīng)表明，癥狀在發(fā)作后持續(xù)幾周，這暗示潛在的病理生理學(xué)情況并沒(méi)有通過(guò)這種方法解決。此外，通常有記錄的是，COPD患者頻繁經(jīng)歷改變的癥狀。照此，據(jù)估計(jì)令人擔(dān)憂的患者數(shù)量忍受病勢(shì)加重，但未選擇報(bào)告它們，且作為直接的結(jié)果，他們經(jīng)歷不可挽回的肺損傷。這些發(fā)現(xiàn)突顯了對(duì)于維持穩(wěn)定的COPD并且在病勢(shì)加重期間提供緩解的改進(jìn)療法的臨床需求未得到滿足。
因此，本發(fā)明提供固定劑量的包含福莫特羅或其藥學(xué)上可接受的鹽和布地奈德的組合物，其用于長(zhǎng)期治療COPD和治療COPD的急性病勢(shì)加重，其中將所述組合物作為維持劑量施用，用于長(zhǎng)期治療COPD和在必要時(shí)(pro re nata)(p.r.n.)作為救援(rescue)藥物施用，用于治療COPD的急性病勢(shì)加重。
本發(fā)明基于吸入的皮質(zhì)類固醇和β2-激動(dòng)劑在單一裝置中的聯(lián)合療法，它能夠使得患者接受一種開(kāi)據(jù)處方的劑量?jī)?nèi)包含的每日維持藥物和救援療法(稱作“固定劑量的組合”或“FDC”)的益處。若患者癥狀惡化(在經(jīng)歷病勢(shì)加重時(shí))，遵循第二(頻率表明)劑量說(shuō)明書(shū)(instructions)，他們使用相同的裝置作為救援藥物。在多次啟動(dòng)裝置時(shí)，患者得到增加劑量的β2-激動(dòng)劑，由此誘導(dǎo)支氣管擴(kuò)張，從而提供癥狀緩解。此外，這種方法用于通過(guò)將多面性治療統(tǒng)一成單一裝置改善患者的便利性和依從性。首先，與各自包含不同藥物的兩個(gè)單獨(dú)的吸入器相對(duì)，本發(fā)明便利地給患者提供一種攜帶用吸入器。第二，直接解決和改善患者的依從性，即當(dāng)作為救援藥物使用時(shí)，患者不僅經(jīng)歷因接受β2-激動(dòng)劑而緩解，而且接受額外劑量的類固醇，本發(fā)明的這一特征在其中患者錯(cuò)過(guò)維持劑量的情況中是特別重要的和有益的，因?yàn)樗殡S提供增加劑量的吸入的皮質(zhì)類固醇，以便解決可能成為惡化的癥狀基礎(chǔ)的炎癥。
因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，布地奈德和福莫特羅在單一裝置中的組合可以作為維持療法施用，以便治療COPD，并且必要時(shí)還(通過(guò)增加的啟動(dòng)頻率)用作救援藥物。
因此，本發(fā)明提供長(zhǎng)期治療COPD和治療COPD的急性病勢(shì)加重。長(zhǎng)期治療涉及每日施用維持劑量。該治療典型地超過(guò)6個(gè)月期限，且通常超過(guò)12個(gè)月。許多患者接受姑息治療。疾病的這個(gè)方面可以稱作“穩(wěn)定的COPD”。急性治療用于病勢(shì)加重，正如上文所定義的。在必要時(shí)、即在需要時(shí)治療病勢(shì)加重。本發(fā)明改善了患者的醫(yī)療護(hù)理并且維持了積極的患者預(yù)后。特別提供了可以一種療法，其可以提供每日的癥狀緩解并且在家中出現(xiàn)病勢(shì)加重的早期階段及其過(guò)程中減輕患者痛苦。由于這一原因，它通常稱作“救援藥物”。它使用在肺中的適當(dāng)位置上的定向療法抗擊持續(xù)性炎癥。
福莫特羅是展示出快速起效的長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑?？梢詫⑵浜铣蔀?種獨(dú)立的立體異構(gòu)體，且本發(fā)明可以包括這些單個(gè)形式的每一種。典型地，可以將其作為(R,R)-福莫特羅或(R,R)-和(S,S)-福莫特羅的外消旋混合物施用。福莫特羅的適合的藥學(xué)上可接受的鹽包括本領(lǐng)域已知的那些，且它們通常衍生自加成到藥物上的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。非窮盡性實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、鹵代和烷基苯甲酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、三氟甲磺酸鹽或水楊酸鹽。特別有意義的實(shí)例是富馬酸福莫特羅，例如富馬酸福莫特羅二水合物。
優(yōu)選基本上所有的富馬酸福莫特羅顆粒的尺寸小于10μm。這也確保了顆粒有效地被氣流攜帶并且沉積在下部肺中，其為起效部位。優(yōu)選地，福莫特羅的粒徑分布為d10<1μm、d50＝<5μm、d90＝<10μm和NLT 99％＜10μm；更優(yōu)選地，富馬酸福莫特羅的粒徑分布為d10<1μm、d50＝1-3μm、d90＝3.5-6μm和NLT 99％＜10μm。
福莫特羅的遞送劑量?jī)?yōu)選為每次啟動(dòng)1-20μg，其中具體實(shí)例為每次啟動(dòng)4.5和9μg。該劑量基于存在的福莫特羅量(即計(jì)算該量，不包括對(duì)抗衡離子質(zhì)量的貢獻(xiàn)(如果存在))。實(shí)際開(kāi)據(jù)處方的劑量依賴于患者的年齡和體重、疾病的嚴(yán)重性和對(duì)療法的響應(yīng)。
本發(fā)明還包含皮質(zhì)類固醇布地奈德作為第二種藥物活性成分。
優(yōu)選基本上所有的皮質(zhì)類固醇顆粒的尺寸小于10μm。這也確保了當(dāng)使用DPI施用時(shí)，顆粒有效地被氣流攜帶并且沉積在下部肺中，其為起效部位。優(yōu)選地，皮質(zhì)類固醇的粒徑分布為d10<1μm、d50＝<5μm、d90＝<10μm和NLT 99％＜10μm。
布地奈德的遞送劑量(實(shí)際遞送給患者的量)優(yōu)選為每次啟動(dòng)50-500μg，其中具體實(shí)例為每次啟動(dòng)80、160和320μg。此外，實(shí)際開(kāi)據(jù)處方的劑量依賴于患者的年齡和體重、疾病的嚴(yán)重性和對(duì)療法的響應(yīng)。
以μg計(jì)的布地奈德/福莫特羅的特別優(yōu)選的遞送劑量為80/4.5、160/4.5和320/9。布地奈德/福莫特羅的特別優(yōu)選的摩爾比在40:1-10:1的范圍內(nèi)，其中福莫特羅的摩爾數(shù)基于存在量(即計(jì)算該量，不包括對(duì)抗衡離子質(zhì)量的貢獻(xiàn))。
可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的吸入裝置施用所述制劑。它們可以包括、但不限于干粉吸入器(DPIs)和加壓定量吸入器(pMDIs)。
所述組合物優(yōu)選為干粉制劑，其還包含粗載體。該載體可以選自多糖類，例如葡萄糖或乳糖。該載體優(yōu)選為乳糖，更優(yōu)選乳糖一水合物(α-乳糖一水合物)，并且所述組合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)、例如過(guò)篩制備。乳糖載體優(yōu)選具有d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜10％的粒徑分布。優(yōu)選地，乳糖的粒徑分布為d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜6％。
用于本發(fā)明操作的適合的吸入器是購(gòu)自Teva Pharmaceuticals的DPI。
使用如下方法，根據(jù)USP<601>測(cè)定活性劑的遞送劑量。將真空泵(MSP HCP-5)連接至調(diào)節(jié)器(Copley TPK 2000)，該調(diào)節(jié)器用于調(diào)整DUSA取樣試管(Dosage Unit Sampling Apparatus,Copley)中所需的壓降(pressure drop)P1。將所述吸入器插入接口管連接器(mouthpiece adaptor)，確保氣密性。為樣品測(cè)試目的，將P1調(diào)整至4.0KPa(3.95-4.04KPa)的壓降。在啟動(dòng)吸入器后，取出DUSA并且借助于移液管向內(nèi)推擠濾紙。使用已知量的溶劑(乙腈:甲醇:水(40:40:20))，將接口管連接器漂洗入DUSA。振搖DUSA以完全溶解樣品。將部分樣品溶液轉(zhuǎn)入配有Acrodisc PSF 0.45μm濾器的5mL注射器。棄去來(lái)自濾紙的前幾滴并且將過(guò)濾的溶液轉(zhuǎn)入U(xiǎn)PLC小瓶。然后將標(biāo)準(zhǔn)UPLC技術(shù)用于測(cè)定遞送入DUSA的活性劑的量。在吸入器壽命的開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí)，典型地在3個(gè)不同天收集吸入器的遞送劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述組合物作為維持劑量每日施用2-4次，更優(yōu)選將所述組合物作為維持劑量每日施用2次(即b.i.d.)。B.i.d.施用作為維持劑量典型地在每個(gè)早晨和每個(gè)夜晚進(jìn)行，且所需劑量可以以吸入器的1次或2次噴出施用。
優(yōu)選將所述組合物在必要時(shí)作為救援藥物施用不超過(guò)10次，更優(yōu)選在必要時(shí)將其作為救援藥物施用不超過(guò)8次。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述組合物作為維持劑量每日施用2次并且在必要時(shí)作為救援藥物施用于不超過(guò)8次。理想地，患者應(yīng)當(dāng)在任意24小時(shí)期限內(nèi)不超過(guò)120μg福莫特羅并且在任意24小時(shí)期限內(nèi)不超過(guò)3,200μg布地奈德。
現(xiàn)在參照實(shí)施例描述本發(fā)明，不預(yù)期這些實(shí)施例起限定作用。
實(shí)施例
實(shí)施例1
制備布地奈德/福莫特羅(BF)Spiromax的3種制劑(Teva Pharmaceuticals)：低強(qiáng)度(120次吸入(inhalations)，每次遞送80μg布地奈德和4.5μg福莫特羅)、中強(qiáng)度(120次吸入，每次吸入160μg布地奈德和4.5μg福莫特羅)和高強(qiáng)度(60次吸入，每次吸入320μg布地奈德和9μg福莫特羅)。
將每個(gè)容器的BF Spiromax的3種強(qiáng)度的組成展示在表1-3中。
表1.每個(gè)容器的BF Spiromax 80/4.5μg 120吸入產(chǎn)品的組成
表2.每個(gè)容器的BF Spiromax 160/4.5μg 120吸入產(chǎn)品的組成
表3.每個(gè)容器的BF Spiromax 320/9μg 60吸入產(chǎn)品的組成
實(shí)施例2
這是一種雙-治療組群(two-arm)平行研究，其研究使用布地奈德/福莫特羅的癥狀-驅(qū)動(dòng)的維持和緩解/救援療法作為單一裝置雙重治療方案是否有效，與多裝置固定維持劑量的氟替卡松/沙美特羅和沙丁胺醇作為救援藥物相比，所述單一裝置雙重治療方案處理并且還伴隨減少COPD病勢(shì)加重的次數(shù)。
患者組A(發(fā)明)
參與者接受布地奈德/福莫特羅160/4.5μg，2次吸入，每日2次，并且根據(jù)需要額外接受布地奈德/福莫特羅160/4.5μg，其中每日最多額外吸入8次，用于救援應(yīng)用。
患者組B(對(duì)比)
參與者接受氟替卡松/沙美特羅(類固醇/長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑)500/50μg，1次吸入，每日2次，并且根據(jù)需要接受額外的沙丁胺醇(短效β2-激動(dòng)劑)100μg，其中每日最多額外吸入8次。對(duì)比研究代表目前用于COPD的標(biāo)準(zhǔn)治療的實(shí)例。
在本研究的自始至終對(duì)患者進(jìn)行恒定評(píng)估。所評(píng)價(jià)的關(guān)鍵參數(shù)包括、但不限于病勢(shì)加重的次數(shù)減少(中度嚴(yán)重和嚴(yán)重病勢(shì)加重合并)、病勢(shì)加重過(guò)程中住院治療減少、患者依存性和便利性改善、一般肺功能(PEF、FEV1、FEV1/FVC、FEV25-75％、RV、TLC、RV/TLC、RV/TLC％，預(yù)測(cè)的)。