本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種利伐沙班片。
背景技術(shù)：
：利伐沙班(Rivaroxaban)由拜耳醫(yī)藥和強(qiáng)生公司聯(lián)合研制的全球第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑，于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)，商品名為Xarelto。利伐沙班是一種低分子量的具有高選擇性直接抑制因子X(jué)a的口服抗凝藥，用于預(yù)防和/或治療各種栓塞性疾病。利伐沙班化學(xué)名為5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：分子式：C19H18ClN3O5S，分子量：435.89，利伐沙班在二甲基亞砜中溶解，在甲醇或水中幾乎不溶。利伐沙班為非pH依賴型藥物，在生理pH范圍內(nèi)溶解度無(wú)變化。利伐沙班為脂溶性藥物，水溶性差，在25℃條件下，水性介質(zhì)中溶解度僅為5-7μg/mL，根據(jù)BCS系統(tǒng)分類判斷原則，利伐沙班屬于低溶解性藥物。因此如何通過(guò)制劑技術(shù)提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩(wěn)定性要求，從而保證該產(chǎn)品有效地發(fā)揮其治療作用，最終達(dá)到與原研制劑相一致的品質(zhì)，具有十分重要的意義和價(jià)值。專利CN104055743A涉及一種含利伐沙班的口服片劑，該片劑采用粉末直接混合壓片的制備方法制備。該發(fā)明制備的片劑溶出度較差。專利CN101128205A、專利CN103550165A、專利CN103877060A和專利CN1886120A均采用將利伐沙班微粉化的方法，但藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢(shì)，導(dǎo)致原料粒徑變大，溶出效果變差；同時(shí)加速及長(zhǎng)期存儲(chǔ)過(guò)程中溶出度會(huì)進(jìn)一步變差。專利CN103705520A公開(kāi)了一種利伐沙班固體組合物的制備方法。將利伐沙班采用濕法粉碎的方法粉碎，濕法研磨后利伐沙班粒徑D90小于5μm，同時(shí)制備成混懸溶液；將混懸溶 液噴入其他輔料中制成合適的顆粒；在進(jìn)一步制備成最小藥用劑量單位。該發(fā)明的關(guān)鍵點(diǎn)仍在與原料微粉化，所采用的方法是濕法粉碎，因利伐沙班含有酰胺結(jié)構(gòu)，易于水解，原料在水中長(zhǎng)時(shí)間高速攪拌研磨粉碎，會(huì)導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)明顯增大。專利CN101321517A通過(guò)溶解法、熔化法、熔融擠出法制備得到無(wú)定型態(tài)和半穩(wěn)定晶型II的利伐沙班，再將其應(yīng)用于口服固體藥物劑型中，能夠顯著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到無(wú)定形或亞穩(wěn)定形態(tài)的利伐沙班，會(huì)受到穩(wěn)定性問(wèn)題的牽制，另一方面由于利伐沙班具有極差的溶解度，在藥物可接受的溶劑例如乙醇或丙酮中也難溶，通過(guò)溶解法制備無(wú)定形需要大量的溶劑，溶劑回收及環(huán)境保護(hù)的問(wèn)題導(dǎo)致其很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，加上其熔點(diǎn)高，通過(guò)熔融法制備無(wú)定形也會(huì)產(chǎn)生不利的降解組分。專利CN103550166A提供了一種利伐沙班口服微球制劑，該發(fā)明未進(jìn)行溶出度及生物利用度考察，實(shí)際發(fā)明效果未知。專利CN104666262A將利伐沙班、羥丙基纖維素溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。由于制劑中存在有機(jī)溶劑二乙二醇單乙基醚，壓片存在粘沖問(wèn)題。現(xiàn)有技術(shù)中，均未能提供一種體外溶出迅速、穩(wěn)定性好、制備工藝簡(jiǎn)單的利伐沙班片劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出、分散均勻、不添加表面活性劑的利伐沙班片劑。發(fā)明人首先考慮到由于利伐沙班原料為晶型結(jié)構(gòu)，制備固體分散體的目的就是將其變?yōu)闊o(wú)定形?，F(xiàn)有技術(shù)拘泥于制備利伐沙班固體分散體，而如果通過(guò)制劑技術(shù)將利伐沙班制備成無(wú)定形，則達(dá)到同樣效果，且不存在固體分散體的老化現(xiàn)象。發(fā)明人嘗試將利伐沙班溶解在乙醇中，將此溶液作為粘合劑，在輔料上制粒，得到了同樣快速溶出的利伐沙班片，但是利伐沙班的乙醇溶液粘性較小，制備的顆粒流動(dòng)性差，裝量差異大；在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人在上述溶液中加入多種粘合劑，雖然可以制備成較好的顆粒，但在貯存過(guò)程中，藥物溶出明顯變慢，可能是高能量的無(wú)定形藥物慢慢轉(zhuǎn)變成晶態(tài)藥物導(dǎo)致。意外的，發(fā)明人考慮到是否可以聯(lián)合采用環(huán)糊精包合技術(shù)，在上述溶液中加入羥丙基倍他環(huán)糊精，通過(guò)簡(jiǎn)單的制粒、干燥制備無(wú)定形的利伐沙班包合物，并且利用羥丙基倍他 環(huán)糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，將其作為粘合劑使用，得到的顆粒流動(dòng)性良好。但是，包合物在長(zhǎng)時(shí)間放置中，也會(huì)出現(xiàn)利伐沙班結(jié)晶析出的問(wèn)題，導(dǎo)致藥物溶出變慢。進(jìn)一步的，發(fā)明人考慮到如果在包合物制備過(guò)程中，加入一種材料，以抑制結(jié)晶析出，可能會(huì)有效果，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人選用脫氧膽酸作為載體，不但抑制藥物結(jié)晶，而且可以提高溶出度。具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種利伐沙班片劑，將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在藥學(xué)上可接受的輔料上制粒，干燥，壓片而成。所述的利伐沙班片劑，利伐沙班與羥丙基倍他環(huán)糊精的重量比為1:1-3。優(yōu)選地，利伐沙班與羥丙基倍他環(huán)糊精的重量比為1:2。所述的利伐沙班片劑，利伐沙班與脫氧膽酸的重量比為1:0.5-1.5。優(yōu)選地，利伐沙班與脫氧膽酸的重量比為1:1。所述的利伐沙班片劑，藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。所述的填充劑為乳糖和甘露醇中的一種或兩種。所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或多種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，藥物分散均勻，無(wú)需大量表面活性劑，生產(chǎn)過(guò)程順利，藥物溶出迅速。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1制備工藝：將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實(shí)施例2制備工：將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。實(shí)施例3制備工藝：將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在甘露醇和羧甲基淀粉鈉上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對(duì)比實(shí)施例1制備工藝：將利伐沙班溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和羧甲基淀粉鈉上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對(duì)比實(shí)施例2制備工藝：1)將利伐沙班原料氣流粉碎至10μm以下備用；2)配制3％的聚維酮溶液備用；3)按處方量稱取利伐沙班、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素納、十二烷基硫酸鈉混合均勻；4)加入3％的聚維酮水溶液制軟材，軟材過(guò)24目篩制粒；5)濕顆粒在60℃條件下鼓風(fēng)干燥30min；6)干顆粒過(guò)30目篩整粒；7)加入處方量的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻；8)由此得到的混合物壓制成6mm直徑和30-70N斷裂強(qiáng)度的片劑；9)隨后用二氧化鈦涂覆片劑，二氧化鈦懸浮在由羥丙甲基纖維素和聚乙二醇組成的包衣液中。對(duì)比實(shí)施例3制備工藝：原料先和十二烷基硫酸鈉混合均勻(混合不少于30分鐘)，得混合物Ⅰ；將混合物Ⅰ和乳糖等量遞加混合均勻(每次混合不少于20分鐘)，得混合物Ⅱ；將混合物Ⅱ和剩余物料混合均勻，壓片。對(duì)比實(shí)施例4制備工藝：將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和交聯(lián)聚維酮上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對(duì)比實(shí)施例5制備工藝：將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精、聚維酮溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和羧甲基淀粉鈉上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。對(duì)比實(shí)施例6制備工藝：將利伐沙班、羥丙基倍他環(huán)糊精、伯洛沙姆溶解在乙酸乙酯中，然后將此溶液在乳糖和羧甲基淀粉鈉上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。驗(yàn)證實(shí)施例1、溶劑殘留取本品0.5g，精密稱定，置20ml的頂空瓶中，精密加二甲基甲酰胺-水(1:1)5ml使溶解，密封，作為供試品溶液；精密稱取乙酸乙酯適量，用二甲基甲酰胺-水(1:1)定量稀釋制成每1ml中各約含0.5mg的混合溶液，精密量取5ml，置20ml頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅧP第三法)，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管色譜柱(DB-624或極性相近，30m×0.53mm×3μm)；檢測(cè)器為氫火焰離子化檢測(cè)器；起始溫度為40℃，維持8分鐘，再以每分鐘20℃的速率升溫至200℃，維持4分鐘；進(jìn)樣口溫度為200℃；檢測(cè)器溫度為250℃； 載氣為氮?dú)?，流速為每分?.0ml，分流比為1:1。頂空瓶平衡溫度為85℃，平衡時(shí)間為30分鐘，進(jìn)樣體積1.0ml。取對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，各峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。再取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含乙酸乙酯不得過(guò)0.5％。表乙酸乙酯殘留測(cè)定結(jié)果(％)樣品實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3測(cè)定結(jié)果0.0210.0190.011本發(fā)明制備的片劑中乙酸乙酯殘留遠(yuǎn)小于限度要求(＜0.5％)。乙酸乙酯為三類溶劑且收入中國(guó)藥典，加之制劑中殘留量極低，有較好的安全性。2、溶出度溶出度測(cè)定方法：取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法)，以醋酸鹽緩沖液(取2.99g醋酸鈉，置1000ml水中，加1.66ml冰醋酸和20ml的10％SDS溶液，用氫氧化鈉或冰醋酸調(diào)節(jié)至pH值4.50±0.1)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5min時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取利伐沙班對(duì)照品約27.5mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加乙腈適量超聲使溶解，冷卻至室溫，稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml中約含11μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。3、有關(guān)物質(zhì)色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以5mmol/L磷酸溶液為流動(dòng)相A，5mmol/L磷酸溶液-乙腈(10:90)為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行線性梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm；柱溫為35℃。取本品的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于利伐沙班50mg)，精密稱定，置50ml量瓶中，加50％乙腈溶液40ml，超聲處理15分鐘，放冷至室溫，用50％乙腈溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取0.2ml，置100ml量瓶中，用50％乙腈溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液5μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成 分色譜峰的峰高為滿量程的10％。再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各5μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除輔料峰外單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.75倍(0.15％)，雜質(zhì)總量不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍(0.6％)。4、含量均勻度色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(50:50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm；柱溫為35℃。理論板數(shù)按利伐沙班峰計(jì)算不低于2500。取本品1片，置50ml量瓶中，加50％乙腈溶液約30ml，超聲處理約15分鐘使片劑崩解完全，放冷至室溫，用50％乙腈溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定含量，應(yīng)符合規(guī)定(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩE)。各實(shí)施例測(cè)定結(jié)果如下：從表中可知，本發(fā)明實(shí)施例溶出迅速，含量均勻度較好，加速考察，有關(guān)物質(zhì)基本不變；對(duì)比實(shí)施例1，不添加羥丙基倍他環(huán)糊精，加速后，因原料向晶型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致溶出變慢；對(duì)比實(shí)施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，將原料微粉化處理，混合均勻性差；采用濕法制粒工藝制備，處方中加入表面活性劑，溶出較本發(fā)明慢，有關(guān)物質(zhì)增加較明顯；對(duì)比實(shí)施例3，采用粉末直接混合壓片的制備方法制備，片劑溶出度較差；對(duì)比實(shí)施例4，不添加脫氧膽酸，加速考察后，溶出度下降；對(duì)比實(shí)施例5采用聚維酮效果不如本發(fā)明；對(duì)比實(shí)施例6采用伯洛沙姆效果不如本發(fā)明。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3