本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種高生物利用度的氯吡格雷藥物組合物。
背景技術(shù)：
：氯吡格雷是噻吩并吡啶類衍生物。作為一種前體藥物，其在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝生成活性代謝產(chǎn)物，可選擇性地、不可逆地與血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，使纖維蛋白原無(wú)法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。臨床上被廣泛應(yīng)用于心肌梗死、腦梗死和周圍動(dòng)脈缺血等動(dòng)脈血栓性疾病的治療，在心血管疾病防治領(lǐng)域占據(jù)重要地位。急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、接受PCI或需要長(zhǎng)期服用阿司匹林而不能耐受的患者均需應(yīng)用氯吡格雷。CURE、CREDO、CLARITY等研究顯示阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷可進(jìn)一步降低ACS和接受PCI患者近期及遠(yuǎn)期的心臟事件風(fēng)險(xiǎn)；但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板治療會(huì)增加患者出血、特別是胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。這是由于阿司匹林可以直接損傷黏膜，而氯吡格雷會(huì)延緩黏膜愈合。在使用氯吡格雷時(shí)，臨床上會(huì)同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)來(lái)預(yù)防消化道潰瘍。PPI作為強(qiáng)抑酸藥，可將出血高?；颊叻每寡“逅幬锖笪改c道出血的風(fēng)險(xiǎn)降低50％。2008年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ACC)等專業(yè)學(xué)會(huì)曾建議對(duì)接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者應(yīng)用PPI以預(yù)防消化道出血。而在氯吡格雷與PPI聯(lián)合使用的過(guò)程中，有不同的證據(jù)表明，PPI合用氯吡格雷可能降低血小板對(duì)后者的反應(yīng)性，增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)研究主要的原因是PPI可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19從而導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的減少，降低其生物利用度。專利CN103906506A中采用脈沖式給藥氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑的方法來(lái)降低兩種藥物之間的相互作用。專利CN101212954A中公開了一種納米粒氯吡格雷制劑，其組合物中的氯吡格雷微粒具有小于約2000nm的有效平均粒徑，從而改善氯吡格雷的生物利用度。本發(fā)明采用氯吡格雷、質(zhì)子泵抑制劑和甜菜堿聯(lián)用的方法在降低氯吡格雷胃腸道不良反應(yīng)的同時(shí)能夠提高其生物利用度。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種高生物利用度的氯吡格雷藥物組合物，有效解決了氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用時(shí)生物利用度低的不良影響。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種高生物利用度的氯吡格雷藥物組合物，包含以下三種活性成分：成分1：氯吡格雷或其鹽；成分2：質(zhì)子泵抑制劑或其鹽；成分3：甜菜堿或其鹽。上述氯吡格雷藥物組合物中，氯吡格雷為50-100重量份，質(zhì)子泵抑制劑為10-80重量份，甜菜堿為500-1500重量份。所述的質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑中的一種。所述的質(zhì)子泵抑制劑為埃索鎂拉唑，埃索美拉唑?yàn)?0-20重量份，氯吡格雷為75重量份，甜菜堿為500重量份。上述藥物組合物所制備的制劑中氯吡格雷和甜菜堿均為速釋，當(dāng)埃索美拉唑?yàn)槟c溶時(shí)，其重量份為10重量份，當(dāng)埃索美拉唑?yàn)樗籴寱r(shí)，其重量份為20重量份。所述的質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑，奧美拉唑?yàn)?0-40重量份，氯吡格雷為75重量份，甜菜堿為750重量份。上述藥物組合物所制備的制劑中，氯吡格雷和甜菜堿均為速釋，奧美拉唑?yàn)槟c溶時(shí)，其重量份為20重量份；當(dāng)奧美拉唑?yàn)樗籴寱r(shí)，其重量份為40重量份。所述的質(zhì)子泵抑制劑為泮托拉唑，泮托拉唑?yàn)?0-80重量份，氯吡格雷為75重量份，甜菜堿為1500重量份。上述藥物組合物所制備的制劑中，氯吡格雷和甜菜堿均為速釋，泮托拉唑?yàn)槟c溶時(shí)，其重量份為40重量份；當(dāng)泮托拉唑?yàn)樗籴寱r(shí)，其重量份為80重量份。任一所述的藥物組合物，在制備用于治療和/或預(yù)防心腦血管并伴隨消化道潰瘍的藥物中的應(yīng)用。具體實(shí)施方式測(cè)試?yán)?藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)對(duì)象健康比格犬6只，均為雄性，平均體重6.0±0.5kg，受試動(dòng)物經(jīng)體檢合格。實(shí)驗(yàn)藥品泰嘉(硫酸氫氯吡格雷片)，規(guī)格：(以C16H16ClNO2S計(jì))75mg，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。奧美拉唑腸溶片，規(guī)格：每片含奧美拉唑20mg，湖南方盛制藥股份有限公司生產(chǎn)。鹽酸甜菜堿片，規(guī)格：每片含鹽酸甜菜堿500mg，北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司制得。受試組：硫酸氫氯吡格雷片+奧美拉唑腸溶片+鹽酸甜菜堿片；對(duì)照組：硫酸氫氯吡格雷片+奧美拉唑腸溶片。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)本試驗(yàn)采取雙周期兩組制劑隨機(jī)開放自身對(duì)照交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。受試動(dòng)物于試驗(yàn)前一天禁食過(guò)夜(10h以上)，試驗(yàn)日清晨7時(shí)空腹給藥。隨機(jī)抽取3只受試動(dòng)物口服受試組藥物，另3只受試動(dòng)物口服對(duì)照組藥物，并強(qiáng)制飲水25mL。服藥后2h方可飲水，4h后統(tǒng)一進(jìn)食。2周清洗期后，口服受試組藥物的3只受試動(dòng)物再次服用對(duì)照組藥物，同時(shí)，口服對(duì)照組藥物的另3只受試動(dòng)物再次服用受試組藥物。兩組動(dòng)物在試驗(yàn)期間統(tǒng)一飲水飲食。分別于給藥后30min、45min、1h、1.5h、1.75h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h和24h分別自前腿靜脈采血2mL，置于肝素處理過(guò)的干燥試管中，3000rpm離心10min，取上層血漿置凍存管內(nèi)，-70℃保存，待測(cè)。測(cè)定方法采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS/MS)測(cè)定血漿中氯吡格雷的濃度，采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定血漿中氯吡格雷酸的濃度。血漿中氯吡格雷濃度的測(cè)定：取血漿樣品100μL，分別加入內(nèi)標(biāo)溶液(100ng·mL-1)氯雷他定50μL和1MNaOH溶液100μL，乙醚:正己烷(4:1)提取溶劑3mL，渦流混合1min，震蕩10min，3000rpm離心10min，移取上清液40℃水浴下氮?dú)獯蹈?，殘留物加?00μL流動(dòng)相溶解，渦流混合，取20μL進(jìn)行LC-MS/MS分析。血漿中氯吡格雷酸濃度的測(cè)定：取血漿樣品500μL，加入內(nèi)標(biāo)溶液鹽酸噻氯吡啶(125μg·mL-1)100μL以及300mM的KH2PO4200μL，渦流混合30s，加入乙酸乙酯:二氯甲烷(80:20)的提取液2.5mL，渦流混合5min，6000rpm離心10min，分取上清液于另一試管中加入1mL飽和Na2SO4溶液，渦流混合3min，5000rpm 離心5min，取上清液2mL，移取上清液40℃水浴下氮?dú)獯蹈?，殘留物加?00μL流動(dòng)相溶解，渦流混合，取25mL進(jìn)行HPLC分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用梯形法計(jì)算的兩組藥物中氯吡格雷的AUC0-t表1血漿中氯吡格雷測(cè)定結(jié)果：以AUC0-t計(jì)算受試組藥物相對(duì)對(duì)照組藥物中氯吡格雷的相對(duì)生物利用度，結(jié)果為134.8％±23.4％。表2血漿中氯吡格雷酸的測(cè)定結(jié)果以AUC0-t計(jì)算受試組相對(duì)對(duì)照組中氯吡格雷的相對(duì)生物利用度，結(jié)果為137.2％±8.6％。根據(jù)上述結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)氯吡格雷、奧美拉唑和甜菜堿的聯(lián)用可以顯著提高氯吡格雷的生物利用度。實(shí)施例1硫酸氫氯吡格雷、鹽酸甜菜堿、埃索美拉唑膠囊1、埃索美拉唑腸溶微丸的制備(1)制備埃索美拉唑速釋微丸取蔗糖丸芯置于離心造粒機(jī)中，將埃索美拉唑藥粉10g，微晶纖維素150g，碳酸氫鈉10g混合均勻后置于供粉機(jī)內(nèi)，以3％HPMC水溶液為黏合劑制備埃索美拉唑速釋微丸；(2)包隔離衣取步驟(1)所制備的埃索美拉唑速釋微丸置于流化床中，以3％HMPC水溶液為包衣液，底噴包衣，包衣增重3％-5％；(3)制備埃索美拉唑腸溶微丸腸溶包衣液的配制：取尤特奇L30D55溶液1000g，加入檸檬酸三乙酯30g，滑石粉15g，攪拌分散均勻，備用；取步驟(2)所得微丸，置于底噴式流化床中，包上述腸溶衣，包衣增重20％-30％，即得埃索美拉唑腸溶微丸；2、硫酸氫氯吡格雷、鹽酸甜菜堿微丸的制備(1)取處方量硫酸氫氯吡格雷和鹽酸甜菜堿，粉碎，過(guò)篩；(2)取輔料分別過(guò)80目篩；(3)將上述藥物和輔料混合均勻，加水制備軟材，用擠出滾圓法制得微丸，干燥，即得；3、硫酸氫氯吡格雷、鹽酸甜菜堿、埃索美拉唑膠囊的制備取步驟1埃索美拉唑腸溶微丸和步驟2硫酸氫氯吡格雷、鹽酸甜菜堿微丸，按一定比例(例如：埃索美拉唑10重量份，氯吡格雷75重量份，鹽酸甜菜堿500重量份)裝入膠囊，即得?；蛘呷〔襟E1中埃索美拉唑速釋微丸和步驟2硫酸氫氯吡格雷、鹽酸甜菜堿微丸，按一定比例(例如：埃索美拉唑20重量份，氯吡格雷75重量份，鹽酸甜菜堿500重量份)裝入膠囊，即得。同樣，可以按照上述制備微丸的方式制備奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等PPI抑制劑微丸并按一定的比例裝入膠囊。例如采用奧美拉唑腸溶微丸，則按奧美拉唑20重量份，氯吡格雷75重量份，鹽酸甜菜堿500重量份的比例。若采用奧美拉唑速釋微丸，則按奧美拉唑40重量份，氯吡格雷75重量份，鹽酸甜菜堿500重量份的比例。實(shí)施例2鹽酸氯吡格雷、鹽酸甜菜堿、奧美拉唑片劑1、制備鹽酸氯吡格雷、鹽酸甜菜堿片芯(1)取鹽酸氯吡格雷和鹽酸甜菜堿粉碎，過(guò)篩；(2)取輔料分別過(guò)篩；(3)將鹽酸氯吡格雷、鹽酸甜菜堿、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液為粘合劑制備顆粒；(4)顆粒干燥后整粒，加入微粉硅膠，混合均勻后，壓片，即得片芯；2、包隔離衣取步驟1所制備的片芯置于包衣鍋中，以3％HMPC水溶液為包衣液，包衣增重3％-5％；3、奧美拉唑上藥將奧美拉唑分散于3％HMPC水溶液中，在步驟2的基礎(chǔ)上包衣增重至每片中含奧美拉唑40mg；4、包薄膜衣將步驟3所得片劑置于包衣鍋中，以3％HMPC水溶液為包衣液，包衣增重2％-4％，即得。同樣，可以按照上述制備方式制備埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等PPI 抑制劑片劑。實(shí)施例3硫酸氫氯吡格雷、泮托拉唑、鹽酸甜菜堿顆粒劑1、硫酸氫氯吡格雷、鹽酸甜菜堿顆粒的制備處方用量功能1硫酸氫氯吡格雷97.875g活性成分2鹽酸甜菜堿1500g活性成分3蔗糖400g填充劑4糊精100g填充劑5聚乙烯吡咯烷酮100g黏合劑(1)將硫酸氫氯吡格雷、鹽酸甜菜堿粉碎、過(guò)篩；(2)將蔗糖、糊精粉碎，過(guò)篩；(3)將硫酸氫氯吡格雷、鹽酸甜菜堿和蔗糖、糊精混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，用18目篩制粒，干燥后整粒，即得；2、泮托拉唑顆粒的制備處方用量功能1泮托拉唑80g活性成分2蔗糖200g填充劑3糊精100g填充劑4聚乙烯吡咯烷酮20g黏合劑(1)將泮托拉唑粉碎、過(guò)篩；(2)將蔗糖、糊精粉碎，過(guò)篩；(3)將泮托拉唑和蔗糖、糊精混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，用18目篩制粒，干燥后整粒，即得；3、硫酸氫氯吡格雷、泮托拉唑、鹽酸甜菜堿顆粒劑將步驟1的顆粒和步驟2的顆粒按照一定比例混合(例如泮托拉唑40重量份，氯吡格雷75重量份，鹽酸甜菜堿1500重量份)，即得。實(shí)施例4硫酸氫氯吡格雷、雷貝拉唑、檸檬酸甜菜堿片劑1、制備硫酸氫氯吡格雷、檸檬酸甜菜堿片芯(1)取硫酸氫氯吡格雷和檸檬酸酸甜菜堿粉碎，過(guò)篩；(2)取輔料分別過(guò)篩；(3)將硫酸氫氯吡格雷、檸檬酸甜菜堿、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M混合均勻，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液為粘合劑制備顆粒；(4)顆粒干燥后整粒，加入滑石粉，混合均勻后，壓片，即得片芯；2、包隔離衣取步驟1所制備的片芯置于包衣鍋中，以3％HMPC水溶液為包衣液，包衣增重3％-5％；3、雷貝拉唑上藥將雷貝拉唑分散于3％HMPC水溶液中，在步驟2的基礎(chǔ)上包衣增重至每片中含雷貝拉唑10mg；4、包薄膜衣將步驟3所得片劑置于包衣鍋中，以3％HMPC水溶液為包衣液，包衣增重2％-4％，即得。實(shí)施例5鹽酸氯吡格雷、蘭索拉唑、檸檬酸甜菜堿顆粒劑1、鹽酸氯吡格雷、檸檬酸甜菜堿顆粒的制備(1)將鹽酸氯吡格雷、檸檬酸甜菜堿粉碎、過(guò)篩；(2)將蔗糖、糊精粉碎，過(guò)篩；(3)將鹽酸氯吡格雷、檸檬酸甜菜堿和蔗糖、糊精混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，用18目篩制粒，干燥后整粒，即得；2、蘭索拉唑顆粒的制備處方用量功能1蘭索拉唑30g活性成分2蔗糖150g填充劑3糊精100g填充劑4聚乙烯吡咯烷酮20g黏合劑(1)將蘭索拉唑粉碎、過(guò)篩；(2)將蔗糖、糊精粉碎，過(guò)篩；(3)將蘭索拉唑和蔗糖、糊精混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制軟材，用18目篩制粒，干燥后整粒，即得；3、鹽酸氯吡格雷、蘭索拉唑、檸檬酸甜菜堿顆粒劑將步驟1的顆粒和步驟2的顆粒按照一定比例混合(例如蘭索拉唑15重量份，氯吡格雷50重量份，鹽酸甜菜堿1200重量份)，即得。同樣，可以參照上述步驟制備其他PPI制劑的顆粒劑并按一定比例與氯吡格雷和檸檬酸甜菜堿顆粒配比。以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型。這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，如布洛芬可以按等摩爾替 換成布洛芬鈉鹽。另外需要說(shuō)明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過(guò)任何方式進(jìn)行組合。為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3