專利名稱：吉吡隆代謝物在制備改善哺乳動(dòng)物不良心理狀態(tài)的組合物上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過服用已知的抗抑郁化合物吉吡隆的某些生物活性代謝物來減緩抑郁、焦慮和其它心理或精神上的障礙。在一個(gè)優(yōu)選例中，該化合物是4，4，-二甲基-3-羥基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪雙酮(3-羥基吉吡隆)，然而，其它吉吡隆代謝物及其化合物也是可能的和可以預(yù)見的。吃驚的是，與吉吡隆和其它阿扎吡隆治療劑相比，這些吉吡隆生物活性代謝物顯示了在即發(fā)作用和長期療法方面改良的生物有效性特征和改良的潛力。因此，本發(fā)明提供了治療各種心理障礙的新的改良的方法和條件。
背景技術(shù)：
阿扎吡隆化合物治療劑的使用、制備及特性在許多文獻(xiàn)中公開過(見Cadieux，《美國家庭醫(yī)生》1996，532349-2353；Temple的美國專利4423049；Gawin的美國專利5185329；Madding的美國專利5521313)。這類化合物的活性歸因于5-HT1A受體的局部刺激性。
對已知的5-HT1A拮抗劑及部分拮抗劑如丁螺環(huán)酮、阿比扎吡隆(ipsapirone)和吉吡隆的臨床研究表明，這些化合物對焦慮癥的治療是有益的，如治療一般焦慮癥(GAD)，恐懼癥和強(qiáng)迫性神經(jīng)癥(Glitz，D.A.，Pohl，R.，《藥物學(xué)》1991，4111；Cadieux，《美國家庭醫(yī)生》1996，532349-2353)。臨床及臨床使用前的驗(yàn)證支持了5-HT1A部分拮抗劑對治療抑郁、沖動(dòng)及酗酒的控制。(見Hest，《精神藥理學(xué)》，107474(1992)；Schipper等人，《人類精神藥理學(xué)》，6S53(1991)；Cervo等人，《歐洲日本藥理學(xué)》，15853(1988)；Glitz，D.A.，Pohl，R.，《藥物學(xué)》，4111(1991))。研究顯示5-HT1A拮抗劑和部分拮抗劑抑制了雄性哺乳動(dòng)物的隔離誘導(dǎo)敵對行為，這就表明了這些拮抗劑可以用來治療敵對行為(Sanchez等人，《精神藥理學(xué)》，1993，11053-59)。其它研究顯示5-HT1A受體在氟哌丁苯誘導(dǎo)僵住癥的血清素激活調(diào)節(jié)中是重要的(Hicks，《生命科學(xué)》，1990，471609)，這就顯示了5-HT1A拮抗劑可以用來治療一般安定藥劑如氟哌丁苯造成的有害的副作用。最新報(bào)告顯示可以治療象遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙這種副作用。
比較重要的阿扎吡隆的其中一種就是吉吡隆，其具有以下結(jié)構(gòu)。
吉吡隆吉吡隆已經(jīng)有效用于治療焦慮和抑郁癥(Casacalenda，《加拿大日本精神病學(xué)》，43722-730(1998))。然而，這些抗焦慮劑或抗抑郁劑從理想的治療效果看還有許多缺點(diǎn)。首先，口服時(shí)，其具有較低的生物有效性特征，大約占全部的14-18％。另一個(gè)就是吉吡隆的半衰期非常短。結(jié)果，吉吡隆的緩釋制劑是優(yōu)選的，以使持續(xù)的治療水平在不增加劑量的情況下在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的療程中維持。進(jìn)一步，在少數(shù)情況下，象惡心及嘔吐這種副作用和吉吡隆有關(guān)。因此，具有改良性質(zhì)和特征的5-HT1A拮抗劑亟待出現(xiàn)。
許多推薦的吉吡隆衍生化合物在Malke等人的《精神藥理學(xué)》140293-299(1998)中討論過。但是沒有公開或暗示這些化合物的生物活性。也許是阿扎吡隆中最為人知的丁螺環(huán)酮的新陳代謝在Jajoo等人的《空間生物學(xué)》，20779-786(1990)中闡述過。在丁螺酮環(huán)衍生的代謝級聯(lián)中，7種丁螺環(huán)酮代謝物(參照6’-羥基-Bu)中的一種是類似3-羥基吉吡隆的丁螺環(huán)酮。對于6’-羥基-Bu，公開其沒有明顯的生物活性。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)吉吡隆的某些生物活性代謝物，特別是4，4，-二甲基-3-羥基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪雙酮(3-羥基吉吡隆)是有益于治療焦慮、抑郁和許多其它心理失調(diào)的藥劑。3-羥基吉吡隆有如下結(jié)構(gòu)式
3-羥基吉吡隆其它有活性的吉吡隆代謝物的例子如下所列 5-羥基吉吡隆本發(fā)明的具有生物活性的吉吡隆代謝物包括上述的那些用于治療心理障礙或功能上與5-HT1A受體機(jī)相互作用的化合物。具有生物活性的吉吡隆代謝物包括任意的具有活性的鹽類形式、水合物形式、異構(gòu)體形式或混合物，或化合物的結(jié)晶形式。優(yōu)選的具有生物活性的吉吡隆代謝物是3-羥基吉吡隆。
3，5-雙羥基吉吡隆作為改良的5-HT1A拮抗劑，3-羥基吉吡隆和其它具有生物活性的吉吡隆代謝物可以用于減輕許多種心理失調(diào)癥的方法中，優(yōu)選的方法減輕了抑郁、焦慮、一般焦慮癥，恐懼癥，強(qiáng)迫性精神癥，酗酒，毒癮，非典型抑郁，自閉癥，嚴(yán)重的抑郁癥，帶有精神憂郁癥的抑郁，經(jīng)期前綜合癥以及注意缺陷多動(dòng)癥或這些病癥的癥狀。這種方法包括哺乳動(dòng)物服用有效量的生物活性吉吡隆代謝物，或者配藥學(xué)上可接受的鹽類或其水合物。優(yōu)選地，這些方法的生物活性吉吡隆代謝物從由3-羥基吉吡隆，3，5-雙羥基吉吡隆和5-羥基吉吡隆組成的一組中選出。此方法可以利用這些化合物的任意一種。然而這些代謝物的組合物，或這些代謝物與其它活性或惰性成份的組合物也是可以預(yù)見的。
本發(fā)明涉及吉吡隆代謝物在制備改善哺乳動(dòng)物不良心理狀態(tài)的組合物上應(yīng)用，該組合物用于減輕抑郁、焦慮、一般焦慮癥，恐懼癥，強(qiáng)迫性精神癥，酗酒，毒癮，非典型抑郁，自閉癥，嚴(yán)重的抑郁癥，帶有精神憂郁癥的抑郁，經(jīng)期前綜合癥以及注意缺陷多動(dòng)癥或這些病癥的癥狀。通過給哺乳動(dòng)物服用有效量或劑量的生物活性吉吡隆代謝物如3-羥基吉吡隆。其中生物活性吉吡隆代謝物的服用包括服用任意有活性的鹽形式、水合物形式、異構(gòu)體形式或混合物、或化合物結(jié)晶形式。一般來說，有效的口服劑量的應(yīng)當(dāng)是在0.1到2mg/kg體重范圍內(nèi)。換言之，有效的劑量或釋放系統(tǒng)使得血漿濃度大約在1ng/ml到20ng/ml，優(yōu)選為大約1ng/ml到5ng/ml。如3-羥基吉吡隆化合物可以通過以下途徑給藥口服、舌下、口含、外敷、直腸、鼻腔，從而減少破壞性的首次通過新陳代謝。3-羥基吉吡隆的系統(tǒng)給藥可以通過注射的途經(jīng)如肌肉注射、靜脈注射、皮下注射等。系統(tǒng)的給藥還可以通過口服前體藥物及3-羥基吉吡隆或吉吡隆代謝物的前體或衍生物來實(shí)現(xiàn)。在這種情況下，前體或衍生物形式降低了3-羥基吉吡隆的破壞性的代謝，或者使有害物質(zhì)在生理運(yùn)行中釋放到哺乳動(dòng)物的系統(tǒng)中。業(yè)內(nèi)人士都熟悉達(dá)到這些的方法。根據(jù)好的臨床實(shí)踐，最好，在某種濃度下，服用3-羥基吉吡隆或一種前體將產(chǎn)生有效的抗抑郁和/或抗焦慮的效果而不會造成有害的或不可預(yù)料的副作用。
本發(fā)明也涉及包含3-羥基吉吡隆、5-羥基吉吡隆、3，5-雙羥基吉吡隆或其中的任意化合物組成的組合物。優(yōu)選地，這些組合物的制備是供哺乳動(dòng)物服用的。對于哺乳動(dòng)物的給藥可以通過任意一種藥物釋放途經(jīng)(例如，見Remington的《配藥科學(xué)》，第18版，Genero等人編輯，EastonMack出版公司，對于上述使用的業(yè)內(nèi)人士可利用的多種藥物服用技術(shù)的說明)。優(yōu)選的用藥法為口服制劑、注射制劑或皮敷制劑。
包括3-羥基吉吡隆、5-羥基吉吡隆或3，5-雙羥基吉吡隆或者吉吡隆生物活性代謝物的制劑可以以口服藥劑或注射藥劑的形式給出，該口服藥劑或注射藥劑以配藥學(xué)上可接受的遞體的形式由有效抗憂郁和/或抗焦慮量的3-羥基吉吡隆、5-羥基吉吡隆或3，5-雙羥基吉吡隆、或一種配藥學(xué)上可接受的其酸性輔助鹽類、或其水合物組成。各種遞體是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。每單位劑量含大約5到50mg的活性成份的配藥劑量是優(yōu)選的，并且一般可以制成片、丸、膠囊、水溶液和水質(zhì)或油質(zhì)懸浮液。當(dāng)與前體或前體藥物混合時(shí)，3-羥基吉吡隆、5-羥基吉吡隆或3，5-雙羥基吉吡隆也可以以口服制劑如片、糖錠、膠囊、糖漿、西也劑、水溶液或懸浮液的形式給出。
根據(jù)對實(shí)驗(yàn)鼠的代謝的研究顯示了下面的代謝結(jié)構(gòu)圖。
結(jié)構(gòu)圖1以實(shí)驗(yàn)鼠提供的吉吡隆的代謝結(jié)構(gòu)圖 從廣泛的試管結(jié)合研究中，發(fā)現(xiàn)3-羥基吉吡隆在血清素激活受體亞型中具有對5-HT1A受體很高的選擇性。3-羥基吉吡隆顯示了對多巴胺能和α-腎上腺素能受體具有很弱的化學(xué)聯(lián)結(jié)親和力。根據(jù)這些，3-羥基吉吡隆比吉吡隆更有選擇性。
下面討論說明對于3-羥基吉吡隆、吉吡隆和兩種其它參照試劑的比較受體捆綁結(jié)果。兩種參照試劑是丁螺環(huán)酮和1-吡啶基呱嗪(1-PP)，一種對丁螺環(huán)酮和吉吡隆兩者通用的代謝物。
現(xiàn)有技術(shù)已公知，人類一元胺GPCR結(jié)合數(shù)據(jù)利用在結(jié)合實(shí)驗(yàn)中異源表現(xiàn)克隆的人類GPCR獲得。PKi和IC50(nM濃度)兩者值以及每一個(gè)的平均值通過至少三次測定獲得。與5-HT2、5-HT6、5-HT7受體相比，3-羥基吉吡隆顯示了對5-HT1A受體較高的選擇性(至少大約30-1500倍的IC50值)。對于5-HT1A受體，每種吉吡隆、3-羥基吉吡隆、丁螺環(huán)酮的IC50都低于100nM(3-羥基吉吡隆大約是58nM)。然而，對于每種吉吡隆和丁螺環(huán)酮，5-HT7受體的IC50值比3-羥基吉吡隆的低3-12x，并且5-HT2A受體的IC50值也是較低的(70％到3.5x)。這就顯示了吉吡隆和丁螺環(huán)酮與5-HT7和5-HT2A受體的相互作用更特殊，并且比與3-羥基吉吡隆的相互作用有更低的濃度。5-HT6受體的IC50的值在所有的化合物測試中都是很高的?？偠灾?，3-羥基吉吡隆顯示了比其它測試試劑較好的選擇性。結(jié)果，3-羥基吉吡隆與吉吡隆和丁螺環(huán)酮相比具有改良的副作用因?yàn)槠渑c除5-HT1A之外的受體的相互作用的潛能非常低。
多巴胺能受體D2A，D2B，D3和D4也被測試了。除在D4受體上相對較弱的結(jié)合性之外(大約1421nM IC50)，3-羥基吉吡隆顯示了可忽略的多巴胺能結(jié)合性。同樣，除在α-2C受體相對較弱的結(jié)合性之外(測試α-2A、α-2B、α-2C)，3-羥基吉吡隆和其它化合物并沒有顯示與α-腎上腺素能受體明顯的親和力。
在蠅蕈堿受體結(jié)合數(shù)據(jù)中，吉吡隆、3-羥基吉吡隆和1-PP并沒有顯示任何對于蠅蕈堿受體的親和力(M1、M2、M3和M4)，其所有4個(gè)受體亞型的pKi值都低于4.34。與相比較的丁螺環(huán)酮和吉吡隆相比，用3-羥基吉吡隆治療可能導(dǎo)致較好的副作用。
總的來說，由3-羥基吉吡隆作為例示的生物活性吉吡隆代謝物顯示了可預(yù)示的具有選擇性的結(jié)合數(shù)據(jù)的化合物能夠被臨床用于治療焦慮、抑郁和其它心理障礙。
此外，數(shù)據(jù)也顯示了3-羥基吉吡隆與吉吡隆和丁螺環(huán)酮相比具有更好的即發(fā)療效作用。圖2顯示了服用一個(gè)劑量吉吡隆藥劑的一些人體的3-羥基吉吡隆的血漿水平。很清楚，3-羥基吉吡隆是非常迅速見效的并且在血漿中長時(shí)間地持續(xù)作用。相比之下，吉吡隆和丁螺環(huán)酮具有較短的半衰期和較低的生物利用率數(shù)據(jù)(丁螺環(huán)酮大約是1％，吉吡隆大約是14-18％)。并不受此理論局限，發(fā)明者把3-羥基吉吡隆化合物和其它生物活性吉吡隆代謝物上的其它羥基基團(tuán)考慮作為提供與吉吡隆和丁螺環(huán)酮相比具有改良的水溶性特性。這種改良的特征減少了肝臟中3-羥基吉吡隆的首次通過降級(參見下面實(shí)施例2)。
因此，當(dāng)3-羥基吉吡隆化合物和類似的生物活性吉吡隆代謝物使用在配藥組合物中或用于治療心理障礙時(shí)，其與吉吡隆和丁螺環(huán)酮相比具有優(yōu)良的性質(zhì)。
配藥學(xué)上可接受的3-羥基吉吡隆和生物活性吉吡隆代謝物的酸性輔助鹽類也被認(rèn)為作為抗憂郁或抗焦慮劑或治療心理障礙是有益的。必須說明，這些鹽類是其陰離子并不促成3-羥基吉吡隆或生物活性吉吡隆代謝物的基本形態(tài)的明顯的毒性或藥理活性。
酸性輔助鹽類可以通過現(xiàn)有技術(shù)的方法制得并促成3-羥基吉吡隆或生物活性吉吡隆代謝物和無機(jī)或有機(jī)酸的反應(yīng)，優(yōu)選為通過溶液接觸。有益的有機(jī)酸的例子為羧酸如馬來酸、乙酸、酒石酸、丙酸、反式丁烯二酸、羥乙基磺酸、丁二酸、棕櫚酸(pamoic acid)等；有益的無機(jī)酸有氫鹵酸如HCI，HBr，HI；硫酸；磷酸等。其中3-羥基吉吡隆的鹽酸鹽是優(yōu)選的。
作為非限制性實(shí)例，生物活性的吉吡隆代謝物的酸式鹽可以包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天門冬氨酰鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，重硫酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄酸鹽，十二烷基硫酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，延胡索酸鹽，葡庚酸鹽，磷酸甘油，半硫酸鹽(hemisulfate)，七肽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴化物，氫碘化物，2-羥乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，順丁烯二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，尼克酸鹽，草酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，苯丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，苯甲磺酸鹽和十一烷酯。也可以利用堿式鹽，堿式鹽的非限制性實(shí)例包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽，有機(jī)堿基鹽如雙環(huán)己胺鹽，N-甲基-D-葡萄糖胺和氨基酸鹽如精氨酸、賴氨酸等。同樣，堿性的含氮基團(tuán)能夠被這些試劑季銨化，成為較小的烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物、碘化物，二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，長鏈鹵化物如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，芳基鹵化物如苯甲基、苯乙基溴化物和其他。也可以獲得水溶或油溶或分散產(chǎn)物。
優(yōu)選的口服化合物是片狀和膠囊的形式。另外3-羥基吉吡隆或3-羥基吉吡隆的前體可以含有一般的賦形劑如結(jié)合劑(如糖漿，金合歡膠，明膠，山梨糖醇，西黃蓍膠(疑tragecanth為誤拼)或聚烯吡酮)，纖維(如乳糖，糖，玉米淀粉)，磷酸鈣，山梨糖醇或甘氨酸)，潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅)，分解劑(如淀粉)，潤濕劑(如硫酸月桂酯鈉)。具有一般藥理的賦形藥的3-羥基吉吡隆的溶液或懸浮液可以被用作注射藥物如靜脈注射的水溶液或肌內(nèi)注射的油質(zhì)懸浮液。這種藥物具有注射使用的理想的透明度、穩(wěn)定性和適應(yīng)性，可以通過將占活性成份(3-羥基吉吡隆或藥理學(xué)上可接受的酸式輔助鹽或其水合物)重量的0.1％-10％的溶解到水或由多羥基脂肪簇醇組成的介質(zhì)中獲得。多羥基脂肪簇醇如甘油、丙二醇和聚乙二醇或其混合物。聚乙二醇是由不揮發(fā)的混給予物組成，通常是液體的這些聚乙二醇在水和有機(jī)液中都是可溶的并且其分子量為200-1500。
3-羥基吉吡隆和有生物活性的吉吡隆代謝物也可以皮敷服用或其它的緩釋給藥方法來制備(參見美國專利5837280、5633009和5817331，此處引用一并作為參考)。業(yè)內(nèi)人士熟知以有效的和無毒的方式給藥3-羥基吉吡隆和有生物活性的吉吡隆代謝物的許多設(shè)計(jì)和優(yōu)化制劑和服用的方法。Remington的《藥理科學(xué)》，第18版(此處引用一并作為參考)可以依靠和實(shí)現(xiàn)此目的，特別是其中的第8部分，“配藥制備及其制造”。
3-羥基吉吡隆可以通過可利用的化學(xué)文獻(xiàn)所述的或?yàn)樵诤铣捎袡C(jī)化學(xué)方面的人士熟知的方法來合成。一種制備的方法是利用吉吡隆作為一種起始物質(zhì)并且其制備過程如結(jié)構(gòu)圖2所示。
結(jié)構(gòu)圖23-羥基吉吡隆的制備 這種制備方法可作為一個(gè)很好的例子，并且說明了3-羥基的一般合成方法。Molke等人，《精神藥理學(xué)》，140293-299(1998)的方法(此處引用一并作為參考)可以被利用并通過試管吉吡隆的酶(人或?qū)嶒?yàn)鼠肝臟的微粒體)的轉(zhuǎn)換來制備3-羥基吉吡隆和其它吉吡隆生物活性代謝物。3-羥基吉吡隆化合物的分離或提純可以通過圖1中的方法或其它現(xiàn)有技術(shù)中的方法來實(shí)現(xiàn)(見Odontiadis，《日本藥理生化分析》199614347-351，此處引用一并作為參考)。系統(tǒng)的給藥可以通過給哺乳動(dòng)物供以3-羥基吉吡隆的前體或前體藥物(如吉吡隆)來實(shí)現(xiàn)，結(jié)果是系統(tǒng)引入3-羥基吉吡隆。


圖1顯示了從一個(gè)血漿樣分離出的有生物活性的吉吡隆代謝物的色譜圖標(biāo)有3-羥基吉吡隆的高峰值，5-羥基吉吡隆(峰2)和5-Me-羥基吉吡隆(峰1)。
圖2是顯示了人在服用吉吡隆后存在于血漿中的3-羥基吉吡隆(ng/ml)的血漿水平的時(shí)間過程表。“時(shí)間(H)”表示服用后的時(shí)間。
具體實(shí)施例方式
組成本發(fā)明的化合物的使用和制備方法將在下面實(shí)施例的闡述中更為明白。這些實(shí)施例是為了說明本發(fā)明而不是將本發(fā)明局限于此范圍，無論出于何種目的在本說明書中引用的所有參考資料都可以被利用并是可信的并且可以用作本發(fā)明的特別實(shí)施例。所有引用的參考資料與此一并公開。
實(shí)施例13-羥基吉吡隆的制備(I)A.二-4-硝基苯甲基過氧二碳酸酯(III)二-4-硝基苯甲基過氧二碳酸酯可以利用文獻(xiàn)記載的程序的改進(jìn)方法來制備(Strain等人，《日本美國化學(xué)科學(xué)》，1950，721254；此處引用一并作為參考)。這樣，將溶解4-硝基苯甲基氯甲酸酯(10.11g，4.7mmol)的丙酮(20ml)的冷溶液在30分鐘的時(shí)間逐滴加入由30％的H2O2(2.7mL，24mmol)和2.35N的NaOH(20mL，47mmol)組成的冷混和物中。將混合物充分?jǐn)嚢?5分鐘，然后過濾，將濾餅先用水沖洗然后用己烷沖洗。所得的潮濕固體溶于二氯甲烷中，溶液用Na2SO4干燥然后用等量的己烷稀釋。在20℃在旋轉(zhuǎn)式脫水器上溶液濃縮造成了結(jié)晶沉淀，這種結(jié)晶物被過濾并用己烷沖洗，在真空中干燥從而制得化合物III(6.82g，74％)，這種結(jié)晶物為淺黃色微晶，mp 104℃(dec)。
二-4-硝基苯甲基過氧二碳酸酯被發(fā)現(xiàn)是一種相對穩(wěn)定的物質(zhì)，這種物質(zhì)在熔點(diǎn)分解產(chǎn)生少量的氣體。相比之下，二苯甲過氧二碳酸酯(Cf.Gore和Veders，《日本有機(jī)化學(xué)》，1986，513700，此處引用一并作為參考)從熔點(diǎn)毛細(xì)管中分解突然產(chǎn)生脫出的物質(zhì)。
B.4，4-二甲基-3-(4-硝基芐氧二酰氧基)-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪雙酮(II)將LiN(Me3Si)2(37.3mL的1M THF溶液)在-78℃加入溶有4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪雙酮(吉吡隆12.7g，356mmole)的干燥THF(200mL)溶液中，將混合物攪拌2.5h。將二-4-硝基苯甲基過氧二碳酸酯(15g)的干燥THF(100mL)溶液在1小時(shí)的時(shí)間里逐滴加入上述溶液中，在-78℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。
移去冷卻浴，將反應(yīng)溶液倒入H2O和EtOAc的混合物中。分離有機(jī)相并將其用水沖洗然后用鹽水沖洗。干燥有機(jī)相，將其蒸發(fā)成褐色膠質(zhì)。用EtOAc稀釋硅膠柱，急驟層析膠質(zhì)提供了粗產(chǎn)物，將這種產(chǎn)物滴定到己烷中從而產(chǎn)生了7.5g(58％)的產(chǎn)物(II)，同時(shí)在用丙酮稀釋硅膠柱后回收了2.5g的吉吡隆。
C.4，4，-二甲基-3-羥基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-呱嗪基]丁基]-2，6-哌嗪雙酮(I；3-羥基吉吡隆)溶于MeOH(70ml)的產(chǎn)物II(7.0g；12.6mmole)和10％Pd/C(3.5g)的混合物在一個(gè)Parr搖動(dòng)器在30psi下氫化0.5h。氫化混合物通過一個(gè)Celite墊板過濾，并用THF沖洗。將濾液蒸發(fā)成一種膠質(zhì)并滴定到乙醚中固化。過濾物提供了2g米色固體的粗產(chǎn)物。濾液被蒸發(fā)，殘余物通過用EtOAc稀釋的硅膠柱的急驟層析又產(chǎn)生了1g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在MeOH中結(jié)合或懸浮。加入少部分乙醚，過濾混合物產(chǎn)生2.5g的白色固體產(chǎn)物I(3-羥基吉吡隆)。這種物質(zhì)經(jīng)重結(jié)晶(丙酮-己烷)間生一種固體mp122-124℃(氣體逸出)。
對C19H29N5O3·0.2H2O的分析計(jì)算C，60.20；H，7.81；N，18.47。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果C，60.21；H，7.79；N，18.32實(shí)施例23-羥基吉吡隆、吉吡隆代謝物與吉吡隆的對比辛醇-水分配系數(shù)計(jì)算作為評價(jià)潛在治療的化合物的生物利用率的基礎(chǔ)已經(jīng)被使用過(見Poole，《J.of Chromatography B》，745117-126(2000)；Ishizaki，《J.Pharm.Pharmacol.》，49762-767(1997)，此處引用一并作為參考)。利用這些分配系數(shù)，可以用來計(jì)算吉吡隆代謝物的生物活性。

在所有的方法中，3-羥基吉吡隆具有較高的水溶性(低log ρow)和與吉吡隆相比具有較低的酯溶性。
吉吡隆的短的半衰期歸因于其高油溶性，這使得其更容易在肝臟中首次通過降級。因?yàn)?-羥基吉吡隆在酯中的溶解性很小，所以其首次通過降級特征致使其在血漿中的半衰期較長。此外，當(dāng)Broto計(jì)算法因?yàn)楦叩臉?biāo)準(zhǔn)偏差而不被考慮時(shí)，3-羥基吉吡隆的酯溶性范圍(大約5∶1到8∶1)一般在作用于大腦受體的心理藥物可接受的范圍之內(nèi)。因此，從避免在肝臟中首次通過降級的立即作用藥理學(xué)化合物的觀點(diǎn)來看，3-羥基吉吡隆具有優(yōu)良的特性。
實(shí)施例33-羥基吉吡隆制劑本發(fā)明的3-羥基吉吡隆組合物和制劑被設(shè)計(jì)成給哺乳動(dòng)物給藥優(yōu)選給人的有效量的抗焦慮、抗憂郁、改變心理的3-羥基吉吡隆或其藥理上可接受的其鹽類。大約0.01到40mg/kg體重的有效制劑是可以預(yù)見的，優(yōu)選的范圍是大約0.1-0.2mg/kg體重。對于某些中樞神經(jīng)障礙者，建議每天服用15-90mg，優(yōu)選為每天30-60mg。(見Cott等人的美國專利4771053，此處引用一并作為參考)。根據(jù)本發(fā)明的生物活性吉吡隆代謝物的給藥可以通過注射、口服、口含、直腸、外敷等途經(jīng)，但口服是優(yōu)選的。對于緩減嚴(yán)重的憂郁癥，臨床劑量范圍要小于100mg/天，一般為15-90mg/天，優(yōu)選為30-60mg/天。因?yàn)閯┝恳m應(yīng)于每個(gè)患者的情況，通常的作法是開始每天一次、兩次或三次，每次5mg，然后每2-3天每次增加劑量5mg，一直觀察到理想的效果或患者出現(xiàn)副作用為止。可以每日服用一次，也可以分為2-3次。業(yè)內(nèi)人士熟知優(yōu)化有效劑量和縮小藥劑的毒性和不利作用的技術(shù)和方法。可以依靠現(xiàn)有技術(shù)和方法來設(shè)計(jì)(見Remington的《藥理科學(xué)》，Genero等人編，第18版，EastonMark出版公司；美國專利4782060，4771053，5478572和5468749，此處引用一并作為參考)。
實(shí)施例4生物活性吉吡隆代謝物的提純?nèi)缟纤觯?-羥基吉吡隆可以通過化學(xué)合成或酶催的方法來制備。從乙醚中提純3-羥基吉吡隆的方法可以利用現(xiàn)有的一般技術(shù)的HPLC方法完成。其它生物活性吉吡隆代謝物也可以利用類似的方法來制備。
圖1中，提純的吉吡隆代謝物利用下面所述的條件通過HPLC來分離。在圖中3-羥基吉吡隆和5-羥基的峰值是一致的，這就說明了利用C18柱HPLC分離方法的有效性。圖1中的數(shù)據(jù)是利用血漿的10ul樣品的電噴射-HPLC/MS分析法分離的。利用的是在8.0min內(nèi)，從95％的緩沖區(qū)A到50％的緩沖區(qū)A的線性的梯度(緩沖區(qū)A是750uM的甲酸銨水溶液，移動(dòng)相B是80∶20的乙腈-水(用0.15％的蟻酸酸化))。用到了一種Luna 5u C18(2)150×1.0mm HPLC柱。
實(shí)施例5在血漿中的3-羥基吉吡隆濃度的確定圖2顯示了3-羥基吉吡隆在人體的血漿中的濃度。每個(gè)試樣相當(dāng)于0.5ml的血漿樣。血漿樣用6ml的己烷∶氯仿(2∶1)(v/v)萃取1個(gè)小時(shí)。在離心分離機(jī)分離后，有機(jī)層被放入一個(gè)10ml的錐形管中，并加入1％的蟻酸90ul。將試管旋轉(zhuǎn)10分鐘并離心分離5分鐘。將大約80ul的蟻酸層移到注射藥瓶中用于HPLC/MS分析。如圖1所述，在上述實(shí)施例4中說明的電噴射-HPLC/MS分析系統(tǒng)可以用來確定3-羥基吉吡隆的水平。
由式1列出的生物活性吉吡隆代謝物，即3-羥基吉吡隆是有益的精神藥劑，其表現(xiàn)了選擇性的抗焦慮和抗憂郁作用。特別地，這些改良的化合物顯示了優(yōu)于丁螺環(huán)酮及其相近的類似物的抗精神病或精神安定作用，其潛在的不利的副作用大大降低或者消失了。這實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)，即增加了這類抗焦慮和抗憂郁藥劑的優(yōu)選空間。各種體內(nèi)、試管的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了雖然式1化合物顯示了較小的抗精神病的活性，但另一方面它們在丁螺環(huán)酮及其相近類似物顯示的新型的有選擇性的抗焦慮和抗憂郁作用方面卻予維持或有所改進(jìn)。
上述的實(shí)施例和說明是作示范的，并不是將本發(fā)明的范圍及其下面的權(quán)利要求局限于此。業(yè)內(nèi)人士熟知推斷和測試落在本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑、成份和方法的變體和引出。通過本說明書專業(yè)人員很容易制備和使用這些變體和引出。
權(quán)利要求
1.一種吉吡隆代謝物在制備改善哺乳動(dòng)物不良心理狀態(tài)的組合物上的應(yīng)用，其中吉吡隆代謝物是3-羥基吉吡隆或3，5-雙羥基吉吡隆，并且不良的心理狀態(tài)選自憂郁、焦慮、一般焦慮癥，恐懼癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)癥、酗酒、毒癮、非典型憂郁、自閉癥、嚴(yán)重的抑郁癥，帶有精神憂郁癥的抑郁，經(jīng)期前綜合癥以及注意缺陷多動(dòng)癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中吉吡隆代謝物是3-羥基吉吡隆或配藥學(xué)上可接受的鹽類或其水合物類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中吉吡隆代謝物是3，5-雙羥基吉吡隆或配藥學(xué)上可接受的鹽類或其水合物類。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中3-羥基吉吡隆的服用量大約是0.1～2mg/kg體重。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中3，5-二羥基吉吡隆的服用量大約是0.1～2mg/kg體重。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中3-羥基吉吡隆在哺乳動(dòng)物服用后的兩小時(shí)內(nèi)以約1～5ng/ml存在于血漿中。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中3，5-二羥基吉吡隆在哺乳動(dòng)物服用后的兩小時(shí)內(nèi)以約1～5ng/ml存在于血漿中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述組合物由3-羥基吉吡隆和藥理學(xué)上可接受的載體或賦形劑組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述組合物配制為口服藥劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述組合物配制為緩釋藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述組合物由3，5-羥基吉吡隆和藥理學(xué)上可接受的載體或賦形劑組成。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述組合物配制為口服藥劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述組合物配制為緩釋藥物。
14.一種吉吡隆代謝物在制備改善哺乳動(dòng)物不良心理狀態(tài)的組合物上的應(yīng)用，其中吉吡隆代謝物是是5-羥基吉吡隆，并且不良的心理狀態(tài)選自憂郁、焦慮、一般焦慮癥，恐懼癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)癥、酗酒、毒癮、非典型憂郁、自閉癥、嚴(yán)重的抑郁癥，帶有精神憂郁癥的抑郁，經(jīng)期前綜合癥以及注意缺陷多動(dòng)癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中5-羥基吉吡隆的服用量大約是0.1-2mg/kg體重。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中5-羥基吉吡隆代謝物在哺乳動(dòng)物服用后的兩小時(shí)內(nèi)以約1～5ng/ml存在于血漿中。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述組合物由3-羥基吉吡隆和藥理學(xué)上可接受的載體或賦形劑組成，所述組合物配制為以下劑型的一種口服，靜脈注射，肌肉注射，皮敷或緩釋。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述組合物配制為口服劑型。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述組合物配制為靜脈注射劑型。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述組合物配制為肌肉注射劑型。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述組合物配制為皮敷劑型。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述組合物配制為緩釋劑型。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述組合物由3，5-羥基吉吡隆和藥理學(xué)上可接受的載體或賦形劑組成，組合物配制為以下劑型的一種口服，靜脈注射，肌肉注射，皮敷或緩釋。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述組合物配制為口服劑型。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述組合物配制為靜脈注射劑型。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述組合物配制為肌肉注射劑型。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述組合物配制為皮敷劑型。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述組合物配制為緩釋劑型。
全文摘要
生物活性吉吡隆如3－OH吉吡隆(4，4，－二甲基－3－羥基－1－[4－[4－(2－嘧啶基)－1－呱嗪基]丁基]－2，6－哌嗪雙酮)和其藥理學(xué)上可接受的鹽類以及其水合物可以用來減緩心理障礙及其綜合癥。這些化合物的使用提供了優(yōu)于其它治療的阿扎吡隆特性因?yàn)椴溉閯?dòng)物服用時(shí)，它們顯示出優(yōu)越的生物活性、即發(fā)作用和穩(wěn)定的血漿水平。
文檔編號A61P25/00GK1714791SQ20051005974
公開日2006年1月4日 申請日期2000年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月20日
發(fā)明者斯蒂芬·J·克雷默, 路易斯·F·法布里, 愛德華·H·魯?shù)细? 約瑟夫·P·耶維克 申請人:法布瑞－克雷默制藥有限公司, 愛德華·H·魯?shù)细? 約瑟夫·P·耶維克