本發(fā)明涉及一種以膠體酒石酸鉍為原料與多種藥用輔料制成的片劑，包括普通片、泡騰片、緩釋片及腸溶衣片。屬醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慢性結(jié)腸疾病在消化科患者中占比較高，且有逐年增加的趨勢，該疾病病程長，呈慢性發(fā)展趨勢。該類疾病主要包括慢性結(jié)腸炎、小腸炎、直腸炎、腸易聚激綜合癥、慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎等。主要癥狀為腹瀉、或腹瀉與便秘交替進行、里急后重、粘液便、血便、大便形狀改變、次數(shù)增多等癥狀。病理檢查有糜爛、出血、杯狀細胞為其主要特征。目前治療該類疾病的藥物很少，主要為柳氮磺胺吡啶(SASP)及5-氨基水楊酸(5-ASP)及其衍生物(芭柳氮鈉等)，但均因其毒副作用大，有發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、粒細胞減少、再生障障性貧血、精蟲減少等十多種毒副作用，且發(fā)生率高達44％，患者依從性很差，在臨床上不能得到廣泛推廣應(yīng)用。慢性結(jié)腸疾病發(fā)生機理目前還不明確，有精神因素學(xué)說，有相關(guān)物質(zhì)長期刺激學(xué)說，免疫學(xué)說，內(nèi)毒素學(xué)說，對抗二胺氧化酶(DAO)等學(xué)說。膠體酒石酸鉍不僅在酸性胃液中能形成穩(wěn)定的膠體溶液，對胃粘膜具有保護作用和殺滅幽門螺旋桿菌(Hp)的作用，也能在中性或弱堿性腸粘膜中形成保護膜，對抗和保護二胺氫化酶(DAO)造成的腸粘膜損傷，促進炎癥及潰瘍自身修復(fù)，也可殺滅腸道中的幽門螺旋桿菌(Hp)，使結(jié)腸炎癥消失或潰瘍愈合。該藥無毒副作用，長期復(fù)用不引起中毒。本發(fā)明的新的藥物制劑是一個治療難醫(yī)、易復(fù)發(fā)，且有癌變傾向的慢性結(jié)腸疾病的安全、有效的新的藥物制劑或藥物組合物。
酒石酸鉍原料藥已于1996年11月23日由國家專利局授于發(fā)明專利權(quán)，(專利號：ZL92114664.7，證書號35487，專利發(fā)明人于學(xué)敏，專利權(quán)人于學(xué)敏)。一種膠體酒石酸鉍藥物及其制備方法和用途于2011年8月3日由國家知識產(chǎn)權(quán)局授于發(fā)明專利權(quán)(專利號ZL200810004304.X，證書號：第833578，發(fā)明人：于學(xué)敏，專利權(quán)人于學(xué)敏)。原料藥及膠囊劑由衛(wèi)生部及食藥監(jiān)局批準生產(chǎn)上市，在臨床上得到廣泛的推廣應(yīng)用，為進一步提高制劑的臨床療效，適應(yīng)不同患者的用藥習(xí)慣，擴大該類產(chǎn)品的復(fù)蓋面和治療范圍，進行了片劑的研制。由于膠體酒石酸鉍具有很高的粘度，常規(guī)方法不易壓制成符合藥典質(zhì)量標準的片劑.本發(fā)明經(jīng)對多種處方篩選和方法學(xué)研究，形成了技術(shù)成熟、工藝先進、質(zhì)量穩(wěn)定、適合大規(guī)模片劑生產(chǎn)的處方及工藝規(guī)程和操作規(guī)則。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種高效、低毒、價廉、易服，治療臨床上難醫(yī)、易復(fù)發(fā)、且有癌變傾向的慢性結(jié)腸疾病，適應(yīng)更廣泛人群用藥習(xí)慣的新的安全有效藥物。
一種新的藥物制劑-膠體酒石酸鉍片(包括普通片、泡騰片、緩釋片和腸溶衣片)，其特征在于每片標示量(以Bi計)為55mg，含量為標示量的95％-105％；泡騰片崩解時間＜5分，腸溶衣片＜30分，普通片＜15分；外觀白色、完整光滑、色澤均勻、有適宜的硬度，片劑減失重量＜1％，無斷裂，無龜裂及碎片粉末；pH3.5-5.5，硝酸鹽＜0.1％，硫酸鹽＜0.04％，Pb＜0.002％，鉮鹽＜0.0002％。鑒別項目：(1)取本品約75mg粉碎，加水10mL，用稀硫酸酸化，加10％硫脲溶液生成深黃色。(2)取本品約75mg粉碎，加稀硫酸3mL酸化，滴加碘化鉀試液，即生成暗棕色沉淀，再加過量的碘化鉀試液，沉淀即溶解成黃色溶液。(3)取本品約0.2g粉碎，加水2mL， 加碘化鉀試液調(diào)至中性，加氨制硝酸銀試液數(shù)滴，在水浴中加熱，試管壁上出現(xiàn)銀鏡。
一種膠體酒石酸鉍新的藥物制劑-膠體酒石酸鉍片的原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)為
外觀為白色粉末，在水中形成穩(wěn)定的膠體溶液，沉降溶積比＞98％，pH3.5-5.5，硝酸鹽＜0.1％，硫酸鹽＜0.04％，鉛鹽＜0.002％，砷鹽＜0.0002％，含量(以Bi計)30-34％。
一種膠體酒石酸鉍新的藥物制劑-膠體酒石酸鉍片的輔料主要為：酒石酸、檸檬酸、富馬酸、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、糊精、淀粉、微晶纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、酯酸纖維素、茚三酸酯羥丙基纖維素、果膠、交聯(lián)SCMC、交聯(lián)PVP等崩解劑、泡騰劑、粘合劑、抗黏劑、包腸溶衣劑、包衣劑。
本發(fā)明一種膠體酒石酸鉍新的藥物制劑-膠體酒石酸鉍片，能消除慢性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、慢性非特異潰瘍性結(jié)腸疾病具有的粘液便、稀便、血便及抗生素治療無效的病癥。
與腸道抗菌藥聯(lián)用能治療細菌性腸炎疾病，較單用抗菌藥療效顯著提高。
藥理試驗，一種膠體酒石酸鉍新的藥物制劑-膠體酒石酸鉍片的藥理作用見表1-表3
表1膠體酒石酸鉍片對兔實驗性潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用
膠體酒酸鉍片與空白對照比較P＜0.01，具有統(tǒng)計學(xué)意義，且前者明顯好于后者。膠體酒酸鉍片與陽性對照藥膠體酒石酸鉍膠囊比較療效好于后者，但P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。
表2膠體酒石酸鉍片對兔實驗性慢性胃炎的治療作用
膠體酒石酸鉍片與空白對照組比較，P＜0.01，具有統(tǒng)計學(xué)意義，且前者明顯好于后者。與陽性對照組膠體酒石酸鉍膠囊比較好于對照組，P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。
表3膠體酒石酸鉍片對大鼠慢性胃潰瘍的作用
膠體酒石酸片與空白對照組比較P＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義；與陽性對照藥比較P＞0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義。
本發(fā)明一種新的藥物制劑-膠體酒石酸鉍片臨床試驗結(jié)果見表4-表7
表4膠體酒石酸片治療慢性結(jié)腸炎4周療效
膠體酒石鉍片與膠體酒石酸鉍膠囊比較經(jīng)X2驗證有統(tǒng)計學(xué)意義，前者好于后者。
表5膠體酒石酸片治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效
膠體酒石酸鉍片與SASP比較，經(jīng)X2驗證差別有顯著性，前者明顯好后者。與膠體酒石酸鉍膠囊比較顯效率明顯好于后者，無統(tǒng)計學(xué)意義。
表6膠體酒石酸片治療腸易綜合癥療效
膠體酒石酸鉍片與苯乙吡啶比較，經(jīng)X2驗證差別有顯著性，前者明顯好于后者。與膠體酒石酸鉍膠囊比較在顯效率及無效率方面，差別有顯著性，片劑好于膠囊劑。
表7膠體酒石酸鉍片對消化性潰瘍的療效
膠體酒石酸鉍片與雷尼替丁比較，經(jīng)X2驗證差別有顯著性，前者明顯好于后者。與膠體酒石酸鉍膠囊比較，片劑稍好于膠囊劑，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義。在Hp轉(zhuǎn)陰方面：酒石酸鉍片略好于膠囊劑，明顯好于雷尼替丁。
具體實施方式
以下實施例僅用于說明具體實施方法，對權(quán)利要求無限制性，實施例之外的處方與制造方法均在權(quán)利要求范圍內(nèi)。
實施例1
(10萬片)分別稱取27.42kg膠體酒石酸鉍，4.11kg白陶土，16.45kg淀粉，0.55kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，4.11kg微晶纖維素，分別粉碎過100目篩，三維混合機充分混合，取樣測定混合后含量均勻度，加入2％預(yù)膠化淀粉糊適量，制成軟材，制粒、烘干，外加0.55kg硬脂酸鎂、混合均勻，5牛壓力下壓片。崩解時間為11.8分，外觀白色無花斑，脆碎度檢查無斷裂及龜裂，減失重量＜1.0％。標示量為55mg/片，含量為標示量的95-105％。
實施例2
(10萬片)稱取膠體酒石酸鉍27.42kg，低甲氧基果膠4.11kg，淀粉16.45Kg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.55kg，微晶纖維素4.11kg，，分別粉碎后，混合均勻，加2％預(yù)膠化淀粉糊制成軟材，制粒，烘干，外加0.55Kg硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。崩解時限為12.5分，外觀色澤均勻，無明顯的花斑，脆碎度檢查無斷裂及龜裂，減失重量＜1.0％，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥典規(guī)定的片劑質(zhì)量標準。
實施例3(膠體酒石酸鉍膠囊對比例)：
取27.4kg膠體酒石酸鉍原料藥，低酯果膠6.85kg、淀粉6.88kg、粉碎，過篩，加水-醇混合液適量，制成軟材，制粒，粉碎，裝囊?；?qū)⒌矸壑屏７鬯椋^篩與主藥及果膠混合后裝囊。崩解時限29min，在有效期內(nèi)(24個月)，膠囊變脆，有漏粉現(xiàn)象，也有崩解時間超出30min的現(xiàn)象。