專利名稱：一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雷尼替丁枸櫞酸鉍是由雷尼替丁和枸羧酸鉍在一定條件下化合形成的鹽。化合過(guò)程如下
化學(xué)名稱為N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺-2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鉍。具有獨(dú)特的理化特性及抑制胃酸分泌、 保護(hù)胃粘膜、抑制胃蛋白酶活性及抑制幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)生長(zhǎng)等抗?jié)儥C(jī)制。雷尼替丁酒石酸鉍反應(yīng)過(guò)程相同。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN 1039419A
公開(kāi)日1990年2月7日，發(fā)明創(chuàng)造的名稱為呋喃衍生物制備方法，該申請(qǐng)案公開(kāi)了雷尼替丁與鉍同一種羧酸的配合物所成的鹽以及這些鹽的溶劑化物的生產(chǎn)方法。其不足之處是1、雷尼替丁和雷尼替丁羧酸鉍的熱不穩(wěn)定性， 在高溫下易氧化，所得產(chǎn)品純度低；2、枸櫞酸不溶于水使得反映在兩相中進(jìn)行，導(dǎo)致收率較低(50%左右)；3、最后純化時(shí)用溶媒結(jié)晶法，因?yàn)槔啄崽娑◆人徙G易于與溶媒氫鍵結(jié)合，導(dǎo)致殘留溶媒較高，約是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的10倍左右。4、加入氨水太多，蒸出氨氣困難，約需100倍水，減壓蒸餾10次以上，導(dǎo)致生產(chǎn)效率低下，并且由于長(zhǎng)時(shí)間加熱導(dǎo)致雜質(zhì)含量高。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN 1156143A
公開(kāi)日1997年8月6日，發(fā)明創(chuàng)造的名稱為枸羧酸鉍雷尼替丁產(chǎn)品制備技術(shù)，該申請(qǐng)案公開(kāi)了一種以雷尼替丁和枸櫞酸為原料，在一定的條件下制備枸櫞酸雷尼替丁產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)。其不足之處是存在兩相反映收率低(50% 左右)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，生產(chǎn)效率低及溶媒殘留問(wèn)題。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN 1236779A
公開(kāi)日1999年12月1日，發(fā)明創(chuàng)造的名稱為雷尼替丁羧酸鉍鹽的制備方法，該申請(qǐng)案公開(kāi)了一雷尼替丁羧酸鉍鹽的制備方法，其不足之處是該發(fā)明專利液體結(jié)晶時(shí)需要大量乙醇，導(dǎo)致后處理困難，生產(chǎn)效率低。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN 1569847A
公開(kāi)日2005年1月沈日，發(fā)明創(chuàng)造的名稱為 一種雷尼替丁羧酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍的制備方法，該申請(qǐng)案公開(kāi)了一種由雷尼替丁堿和枸羧酸鉍或者酒石酸鉍為原料制備雷尼替丁羧酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍復(fù)合物的制備方法。其不足之處是所用催化劑影響產(chǎn)物純度。中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN 1903850A
公開(kāi)日2007年1月31日，發(fā)明創(chuàng)造的名稱為 一種制備枸羧酸鉍雷尼替丁的方法，該申請(qǐng)案公開(kāi)了一種制備枸羧酸鉍雷尼替丁的方法。 其不足之處是枸櫞酸鉍優(yōu)先與氨反應(yīng)。所得產(chǎn)物中含有枸櫞酸鉍與氨的產(chǎn)物，其含量與氨參與反應(yīng)的多少有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法。本發(fā)明提供的雷尼替丁羧酸鉍，是將雷尼替丁、羧酸鉍、酸或堿加入水中，攪拌至溶液基本澄清，過(guò)濾，濾液滴加無(wú)水乙醇，攪拌，濾液采用共沸脫水技術(shù)或噴霧干燥技術(shù)或冷凍干燥技術(shù)析出產(chǎn)品，或?qū)⒋制啡芙庥谒?，充分?jǐn)嚢?，滴加無(wú)水乙醇，共沸脫水精制得到產(chǎn)品。優(yōu)選地，
所說(shuō)的堿選自強(qiáng)堿或強(qiáng)堿弱酸鹽。所說(shuō)的酸選自一元羧酸或多元羧酸。所說(shuō)的雷尼替丁羧酸鉍為雷尼替丁枸櫞酸鉍、雷尼替丁酒石酸鉍。所說(shuō)的羧酸鉍在反應(yīng)中過(guò)量，羧酸鉍與雷尼替丁的摩爾比為1-8:1。反應(yīng)在低溫(0_50°C)條件下進(jìn)行，反應(yīng)體系的pH值的范圍為6-12。在制備雷尼替丁羧酸鉍的過(guò)程中，可用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH，使反應(yīng)體系pH在6-12中。在制備雷尼替丁羧酸鉍的過(guò)程中，反應(yīng)體系的PH值為一條動(dòng)態(tài)變化的曲線。反應(yīng)時(shí)羧酸鉍過(guò)量，使反應(yīng)向正方向進(jìn)行，并且由于枸櫞酸鉍不溶于水，在反應(yīng)結(jié)束后，易于分離，可循環(huán)使用。本發(fā)明所說(shuō)的雷尼替丁制劑，是將精制所得雷尼替丁羧酸鉍加上合理量的藥學(xué)上可接受的輔料可以制成片劑、膠囊。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，所用主要反應(yīng)原料相同，所用原料、酸堿調(diào)節(jié)劑不會(huì)對(duì)有效成分產(chǎn)生影響，采用水為溶劑，低溫反應(yīng)。過(guò)量原料可循環(huán)使用，節(jié)省資源。產(chǎn)品質(zhì)量易于控制，安全、無(wú)毒、高效、穩(wěn)定。產(chǎn)品精制時(shí)溶劑為無(wú)水乙醇，是最常見(jiàn)的有機(jī)溶劑，且價(jià)格低廉。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
將雷尼替丁 38g，枸櫞酸鉍35g，氫氧化鈉加入80ml水中，控制反應(yīng)體系pH為6_12，反應(yīng)溫度為0-50°C，攪拌至溶液基本澄清，過(guò)濾，濾液滴加無(wú)水乙醇，攪拌，濾液采用共沸脫水技術(shù)或噴霧干燥技術(shù)或冷凍干燥技術(shù)析出產(chǎn)品。實(shí)施例2
其余與實(shí)施例1或2相同，不同點(diǎn)在于用酒石酸鉍35g代替實(shí)施例1中的枸櫞酸鉍。實(shí)施例3
其余與實(shí)施例1或2相同，不同點(diǎn)在于用噴霧干燥方法得到粗品。實(shí)施例4
其余與實(shí)施例1或2相同，不同點(diǎn)在于用冷凍干燥方法得到粗品。實(shí)施例5
將粗品溶解于40ml水中，充分?jǐn)嚢?，滴加無(wú)水乙醇，共沸脫水精制得到產(chǎn)品。實(shí)施例6
將產(chǎn)品粉碎、過(guò)篩，加藥用輔料，制粒壓片，制成75mg每片的片劑。
實(shí)施例7
其余與實(shí)施例1相同，不同點(diǎn)在于準(zhǔn)備空膠囊備用，將雷尼替丁枸櫞酸與藥用輔料分別制粒，混勻，裝入空膠囊中，封口，制成0. 15g每顆的膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法，其特征在于，將雷尼替丁、羧酸鉍、堿加入水中， 攪拌至溶液基本澄清，過(guò)濾，濾液滴加無(wú)水乙醇，攪拌，濾液采用共沸脫水技術(shù)或噴霧干燥技術(shù)或冷凍干燥技術(shù)析出產(chǎn)品。
2.或?qū)⒋制啡芙庥谒?，充分?jǐn)嚢瑁渭訜o(wú)水乙醇，共沸脫水精制得到產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法，其特征在于，所說(shuō)的羧酸鉍在反應(yīng)中過(guò)量，羧酸鉍與雷尼替丁的摩爾比為1-8:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法，其特征在于，反應(yīng)在低溫 (0-50°C)條件下進(jìn)行，反應(yīng)體系的pH值的范圍為6-12。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法，其特征在于，所說(shuō)的堿選自強(qiáng)堿或強(qiáng)堿弱酸鹽，所說(shuō)的酸選自一元羧酸或多元羧酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法，其特征在于，所說(shuō)的雷尼替丁羧酸鉍為雷尼替丁枸櫞酸鉍、雷尼替丁酒石酸鉍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法，其特征在于，在制備雷尼替丁羧酸鉍的過(guò)程中，可用枸櫞酸調(diào)節(jié)PH，使反應(yīng)體系pH控制在6-12之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷尼替丁羧酸鉍的制備方法，其特征在于，在制備雷尼替丁羧酸鉍的過(guò)程中，反應(yīng)體系的PH值為一條動(dòng)態(tài)變化的曲線。
9.一種雷尼替丁羧酸鉍的制劑，其特征在于，精制所得的雷尼替丁羧酸鉍加上合理量的藥學(xué)上可接受的輔料可以制成片劑、膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雷尼替丁羧酸鉍復(fù)合物的制備方法。是將雷尼替丁、羧酸鉍、酸或堿加入水中，控制反應(yīng)體系pH為6-12，低溫反應(yīng)(0-50℃)，攪拌至溶液基本澄清，過(guò)濾，濾液滴加無(wú)水乙醇，攪拌，濾液采用共沸脫水技術(shù)或噴霧干燥技術(shù)或冷凍干燥技術(shù)析出產(chǎn)品?；?qū)⒋制啡芙庥谒?，充分?jǐn)嚢?，滴加無(wú)水乙醇，共沸脫水精制得到產(chǎn)品，所得產(chǎn)品加上合理量的藥學(xué)上可接受的輔料可以制成片劑、膠囊。
文檔編號(hào)C07C59/265GK102304107SQ20111019450
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月13日
發(fā)明者王健祥 申請(qǐng)人:王健祥