本發(fā)明涉及一種穿心蓮內(nèi)酯或其藥用鹽的霧化吸入用溶液制劑及其制備方法，屬于制劑學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

蓮必治注射液成份為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，具有清熱解毒，抗菌消炎的功效，臨床上用于細(xì)菌性痢疾，肺炎，急性扁桃體炎的治療。給藥途徑為肌內(nèi)注射和靜脈滴注。喜炎平注射液成份是穿心蓮內(nèi)酯磺化物，具有清熱解毒、止咳止痢，臨床上用于支氣管炎，扁桃體炎，細(xì)菌性痢疾等。穿琥寧注射液用于病毒性肺炎，病毒性上呼吸道感染等。炎琥寧注射液用于急性上呼吸道感染、病毒性肺炎等。

1988年至2005年3月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)穿心蓮內(nèi)酯或其藥用鹽的注射液的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)等，而且近年來隨著臨床用藥人群的增加，其不良反應(yīng)報(bào)道也日益增多，因此，亟待開發(fā)一種更為安全的劑型，減少不良反應(yīng)，提高臨床用藥安全。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種安全、有效、質(zhì)量?jī)?yōu)異的穿心蓮內(nèi)酯或其藥用鹽的霧化吸入用溶液制劑；本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種穿心蓮內(nèi)酯或其藥用鹽的霧化吸入用溶液制劑，包括：

(1)穿心蓮內(nèi)酯或其藥用鹽；

(2)等滲劑及溶劑；

還可以加入緩沖液。

其中，以穿心蓮內(nèi)酯計(jì)，藥用成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1-1∶5。

本發(fā)明中所述的霧化吸入制劑包括5-50mg藥用劑量的穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯磺化物、亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯、穿琥寧、炎琥寧中的一種。

等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一種。

緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鈉、檸檬酸-氫氧化鈉、枸櫞酸-磷酸氫二鈉中的一種。

霧化吸入溶液的pH值是3.0-8.5；優(yōu)選pH值是4.0-7.0。

霧化吸入溶液的用量是其注射液用量的0.1-0.8倍；優(yōu)選用量是其注射液用量的0.3-0.6倍。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是提供了一種優(yōu)于穿心蓮內(nèi)酯或其藥用鹽的注射液的新劑型，該制劑直接由呼吸道吸入，在局部聚集成較高濃度，并直接作用于氣道表面的感受器或靶受體而發(fā)揮作用，且可從氣道黏膜和肺部直接吸收，該給藥方式可以將藥效成分直接遞送至病灶，安全有效，生物利用度高，能夠?qū)崿F(xiàn)低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優(yōu)勢(shì)。

本發(fā)明制備的溶液制劑彌補(bǔ)了目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的空白，可以杜絕因缺乏吸入治療專用的制劑藥物，使用注射液替代用于吸入治療而產(chǎn)生的安全性隱患。而且本發(fā)明制備的溶液制劑是專為霧化吸入用患者設(shè)計(jì)，與霧化器配套使用，使用過程便捷，與注射液相比，給藥途徑不同，使用劑量減少，安全性提高。

以下通過試驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果：

以蓮必治注射液(亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯)為例進(jìn)行如下試驗(yàn)

制備肺炎感染大鼠模型60只，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、藥物組一、藥物組二、藥物組三、藥物組四，每組10只，其中，正常對(duì)照組給予等量生理鹽水靜脈注射；陽(yáng)性對(duì)照組給予蓮必治注射液靜脈注射；藥物組一、二、三、四分別給予蓮必治霧化吸入溶液(用量分別為蓮必治注射液的0.1倍、0.3倍、0.6倍、0.8倍)，連續(xù)給藥3天，觀察經(jīng)過治療后，各組的治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及肺組織和血液中的藥峰濃度。具體見下表：

表 各組治療后的情況

由此可以看出，各藥物組對(duì)肺炎大鼠均有較好的治療作用，其中藥物組三、四的治療效果明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組，藥物組二與陽(yáng)性對(duì)照組等效，且沒有不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上可知，藥物組用藥劑量小，不良反應(yīng)少，且藥物主要在肺部聚集成較高濃度，有利于藥效成分直接作用于病灶，生物利用度高，實(shí)現(xiàn)了低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優(yōu)勢(shì)。

同樣，藥物組在治療細(xì)菌性痢疾、急性扁桃體炎等的效果也明顯優(yōu)于蓮必 治注射液。

本發(fā)明蓮必治霧化吸入溶液的治療效果明顯優(yōu)于蓮必治注射液，填補(bǔ)了目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的蓮必治專用霧化吸入溶液的空白，與蓮必治注射液相比，使用劑量大大減少，是蓮必治注射液的0.1-0.8倍，優(yōu)選為0.3-0.6倍，同時(shí)改變了給藥途徑，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，本發(fā)明具備創(chuàng)造性和突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)及顯著的進(jìn)步。

同理，穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯磺化物、穿琥寧、炎琥寧的霧化吸入用溶液制劑經(jīng)過上述試驗(yàn)，結(jié)果與上述結(jié)果相同。

具體實(shí)施方式

以下藥物制劑實(shí)施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

制備方法：

按處方量稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例2

制備方法：

按處方量稱取穿心蓮內(nèi)酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鎂和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用 水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至4.0-7.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例3

制備方法：

按處方量稱取穿心蓮內(nèi)酯磺化物，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈣和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取檸檬酸鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至3.5-4.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例4

制備方法：

按處方量稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量葡萄糖和枸櫞酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至5.0-5.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例5

制備方法：

按處方量稱取穿琥寧，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱 取處方量木糖醇和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至3.0-4.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例6

制備方法：

按處方量稱取炎琥寧，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量山梨醇和磷酸二氫鉀，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至6.5-8.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例7

制備方法：

按處方量稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至5.0-6.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例8

制備方法：

按處方量稱取穿心蓮內(nèi)酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉和枸櫞酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取氫氧化鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至4.5-5.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例9

制備方法：

按處方量稱取穿心蓮內(nèi)酯磺化物，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至4.0-5.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例10

制備方法：

按處方量稱取亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至5.0-6.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例11

制備方法：

按處方量稱取穿琥寧，加入適量注射用水，攪拌使溶解完全，得溶液1；稱取處方量氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/L的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)pH值至4.5-5.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。