本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)甾體激素與抗組胺藥物的復(fù)方組合物，尤其涉及環(huán)索奈德一水合物與氮卓斯汀的復(fù)方組合物。屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：：人鼻腔是藥理活性組份吸收的有效器官。從八十年代起，隨著科技水平的不斷提高，經(jīng)鼻腔黏膜吸收來發(fā)揮藥理活性組份的局部或全身治療作用的新制劑—統(tǒng)稱鼻腔給藥系統(tǒng)(NasalDrugDelirerySystem)的研究與開發(fā)進(jìn)展迅速。鼻腔噴霧劑(NasalSpray)是近年發(fā)展的鼻腔給藥新劑型。藥理活性組份與輔料溶液(或混懸液)灌裝在一個能高度霧化且具有精確定量閥門的容器內(nèi)，采用手動撳壓給藥。鼻腔噴霧劑具有使用方便、作用迅速、吸收良好等優(yōu)點。所以，鼻腔噴霧劑新劑型的問世，受到廣大患者和臨床醫(yī)師的高度評價。糖皮質(zhì)甾體激素是治療過敏性疾病最常用的藥物之一。使用含激素藥物的鼻腔噴霧劑已成功用于過敏性(包括季節(jié)性或非季節(jié)性)鼻炎的預(yù)防和治療。例如，有常用的布地奈德鼻噴劑、糠酸莫米松鼻噴劑、丙酸氟替卡松鼻噴劑等。環(huán)索奈德是一種新型糖皮質(zhì)激素，由德國Altana公司研發(fā)，2004年環(huán)索奈德氣霧劑在澳大利亞批準(zhǔn)上市，之后陸續(xù)在美、歐、日等國家和地區(qū)上市。該公司還研究了環(huán)索奈德混懸鼻噴劑，2008年環(huán)索奈德混懸鼻噴劑首先在美國上市，之后陸續(xù)在歐、日等國家和地區(qū)上市。目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來越重要，中國專利ZL200580026414.0公開了特定藥物的結(jié)晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩(wěn)定性、溶解度、儲存穩(wěn)定性，制劑難易和體內(nèi)藥理學(xué)的一個重要判斷因素。文獻(xiàn)JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等報道了環(huán)索奈德存在無水環(huán)索奈德無定形物、4種無水環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型(I、II、III、IV)和環(huán)索奈德甲醇溶劑化物。環(huán)索奈德晶型I的XRD譜圖如WO2008062450附圖1所示。環(huán)索奈德晶型II的XRD譜圖如WO2007092574附圖1和WO2008062450附圖2所示。環(huán)索奈德晶型III的XRD譜圖如WO2008062450附圖3所示。環(huán)索奈德晶型IV的XRD譜圖如WO2007092574附圖2所示。目前沒有關(guān)于環(huán)索奈德一水合物的研究和報道。我們在開發(fā)環(huán)索奈德原料藥的時候，對其晶型情況進(jìn)行了深入的研究，并參考文獻(xiàn)的方法制備了無水環(huán)索奈德無定形物、環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型I和II，沒有得到環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型III和IV。例如，通過重復(fù)WO2007092574對比實施例1以及實施例2和3，發(fā)現(xiàn)得到的都是環(huán)索奈德晶型II，未得到環(huán)索奈德晶型IV。通過重復(fù)WO2008062450實施例8，發(fā)現(xiàn)得到的是環(huán)索奈德晶型I，未得到環(huán)索奈德晶型III。通過連續(xù)10天高溫、高濕、光照的影響因素實驗發(fā)現(xiàn)，在上述環(huán)索奈德多晶型中，只有環(huán)索奈德晶型II的晶型穩(wěn)定，XRD譜圖沒有發(fā)生變化(詳見說明書附圖1)；在高溫下環(huán)索奈德晶型I會向環(huán)索奈德晶型II轉(zhuǎn)變(詳見說明書附圖4)；在光照和高濕下環(huán)索奈德無定形物的XRD譜圖會出現(xiàn)明顯的衍射峰(詳見說明書附圖5)。另外，我們過濾分離出市售環(huán)索奈德鼻噴劑中的環(huán)索奈德原料，進(jìn)行X射線粉末衍射測定，發(fā)現(xiàn)其也為晶型II。經(jīng)過試驗，發(fā)現(xiàn)采用環(huán)索奈德晶型II制備的混懸鼻噴劑，在25℃±2℃，60％RH±5％RH相對濕度下儲藏24個月，出現(xiàn)團(tuán)聚現(xiàn)象。因此，制備一種穩(wěn)定性更高的環(huán)索奈德混懸鼻噴劑變得非常重要。本發(fā)明的目的是為了克服環(huán)索奈德鼻噴劑存在的上述技術(shù)問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種環(huán)索奈德一水合物與氮卓斯汀的復(fù)方混懸鼻噴劑組合物，經(jīng)過穩(wěn)定性試驗考察，該全新的環(huán)索奈德一水合物制備的復(fù)方混懸鼻噴劑與環(huán)索奈德晶型II制備的復(fù)方混懸鼻噴劑相比，表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性，藥物團(tuán)聚程度降低。一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于含有環(huán)索奈德一水合物和氮卓斯汀或其鹽。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于所述的環(huán)索奈德一水合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°處有特征峰。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物在過敏性鼻炎治療中的應(yīng)用。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于含有環(huán)索奈德一水合物、鹽酸氮卓斯汀、水、助懸劑以及其他輔料，所述其他輔料選自pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、抑菌劑中的一種或幾種。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征是鹽酸氮卓斯汀的每噴含量為137μg。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于以環(huán)索奈德計，環(huán)索奈德的每噴含量為50μg。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于所述助懸劑選自玻璃酸鈉、微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸鹽、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一種或幾種。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于所述抑菌劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、聚季銨鹽、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、芐索氯銨、山梨酸、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一種或幾種。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于所述抑菌劑選自苯扎氯銨、依地酸二鈉及其混合物。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油或甘露醇。所述的一種環(huán)索奈德氮卓斯汀復(fù)方組合物，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。環(huán)索奈德為腎上腺皮質(zhì)激素類化合物，較難溶于水，因此含環(huán)索奈德的鼻噴劑首選為混懸型水溶液，因而需加入一定量的助懸劑以保持混懸型水溶液體系的穩(wěn)定性；此外，鑒于環(huán)索奈德在水中溶解度極低，需加入一定量的表面活性劑以降低表面張力，維持體系穩(wěn)定。為減小該制劑在使用過程中對鼻黏膜的刺激性，需加入一定量的滲透壓調(diào)節(jié)劑以保持與體液等滲；考慮到環(huán)索奈德在貯藏及使用過程中的穩(wěn)定性，需將該混懸型水溶液體系pH值調(diào)至酸性，實驗結(jié)果證明，將pH值調(diào)至3.5～6.5，環(huán)索奈德穩(wěn)定性較好。在進(jìn)行環(huán)索奈德晶型研究過程中，發(fā)現(xiàn)了一種全新的環(huán)索奈德一水合物。目前經(jīng)過穩(wěn)定性試驗考察，該全新的環(huán)索奈德一水合物和已有的無水環(huán)索奈德相比更加便于粉碎，且在相同的處方和制備條件下制得的鼻噴劑穩(wěn)定性放置過程中具有更高的每噴主藥含量，如發(fā)明實施例7所示。因此這種全新的環(huán)索奈德一水合物原料藥可以成為環(huán)索奈德制劑產(chǎn)品的新選擇。環(huán)索奈德一水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：所述的環(huán)索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°處有特征峰。所述的環(huán)索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°處有特征峰。應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強(qiáng)度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.1°內(nèi)變化。所述的環(huán)索奈德一水合物的制備方法，其特征是是采用超臨界流體技術(shù)制備，步驟如下：(1)配置環(huán)索奈德溶液：將5g環(huán)索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；(2)將步驟(1)中配置的環(huán)索奈德溶液與溶液泵相連，工作壓力控制為10MPa；(3)二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶內(nèi)的CO2通過增壓泵輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜，流量控制在10ml/min，控制啟動溫度50℃，壓力為10MPa；(4)將上述步驟(1)中配置的環(huán)索奈德溶液通過溶液泵經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴急速噴入結(jié)晶釜內(nèi)，流量控制為1.5ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時將夾帶劑乙醇通過夾帶溶液泵噴入結(jié)晶釜內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時間為140min；持續(xù)通入CO2將結(jié)晶釜內(nèi)剩余的溶劑洗凈；(5)環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底收集從溶液中析出的環(huán)索奈德一水合物。所述的一種環(huán)索奈德一水合物的制備方法，其特征是在環(huán)索奈德的飽和溶液M中，加入晶種，冷卻析晶，所述溶液M由1體積份的乙醇，0.1～0.15體積份的水，0.1～0.15體積份的乙腈組成,所述晶種的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°處有特征峰。本發(fā)明環(huán)索奈德一水合物經(jīng)熱重差熱分析研究，確定含有一個結(jié)晶水。DTA譜圖在室溫～200℃范圍內(nèi)，在132℃有一個吸熱峰，對應(yīng)的TG譜為階狀失重線，失重為3.1％，計算一個結(jié)晶水的量為3.2％，證明存在一個結(jié)晶水。在研究中發(fā)現(xiàn)，利用一種或多種有機(jī)溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃等)與水的混合溶劑重結(jié)晶，即使在非常溫和的室溫真空干燥條件下也很難得到環(huán)索奈德一水合物。通過超臨界流體技術(shù)意外得到了環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶，將該結(jié)晶粉碎后可作為下步反應(yīng)的晶種。通過研究，驚奇發(fā)現(xiàn)，在上述環(huán)索奈德一水合物的制備方法中，重結(jié)晶所需混合溶劑M中乙醇/水/乙腈的體積比很重要，例如：當(dāng)乙醇/水/乙腈的體積比不在上述范圍時，即使加入環(huán)索奈德一水合物的晶種，得到的產(chǎn)物也為無水環(huán)索奈德，例如對照實施例1。另一方面，環(huán)索奈德一水合物的晶種的加入也很重要，在不加入晶種，但其他制備條件相同的情況下，得到的也為無水環(huán)索奈德，例如對照實施例2。從發(fā)明實施例7可以看出，該全新的環(huán)索奈德一水合物和已有的無水環(huán)索奈德晶型II相比，在相同的處方和制備條件下制得的混懸鼻噴劑在穩(wěn)定性放置過程中具有更高的含量和每噴主藥含量，但是粒度更小，藥物團(tuán)聚程度更低。另外在進(jìn)行影響因素、加速試驗及24個月室溫留樣長期穩(wěn)定性試驗考察結(jié)果表明，此環(huán)索奈德一水合物各檢測項目(性狀、含量、有關(guān)物質(zhì))沒有出現(xiàn)顯著變化，具有良好的穩(wěn)定性，此外還進(jìn)行了X射線粉末衍射測試，結(jié)果表明晶型沒有發(fā)生改變，該晶型能保持很好的穩(wěn)定性。本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是RigakuD/max-2500粉末衍射儀為日本理學(xué)公司產(chǎn)品。本發(fā)明中所用熱重-差熱分析儀為日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀。附圖說明：圖1是對照實施例14制得的環(huán)索奈德晶型Ⅱ的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實驗結(jié)果圖2發(fā)明實施例1制得的環(huán)索奈德一水合物的X射線粉末衍射譜圖圖3是發(fā)明實施例1中超臨界流體抗溶劑設(shè)備連接及流程示意圖。其中，1為環(huán)索奈德溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結(jié)晶釜，5為氣液分離釜，6為氣體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為CO2，10為夾帶劑溶液泵，P1為設(shè)備體系壓力，P2為結(jié)晶釜工作壓力圖4是對照實施例15制得的環(huán)索奈德晶型I的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實驗結(jié)果圖5是對照實施例12制得的環(huán)索奈德無定形的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實驗結(jié)果具體實施方式：下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本
發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。以下實施例中相同的試藥和試劑均采用同一批號。發(fā)明實施例1超臨界法制備環(huán)索奈德一水合物(1)配置環(huán)索奈德溶液1：將5g環(huán)索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；(2)將步驟(1)中配置的環(huán)索奈德溶液1與溶液泵2相連，工作壓力控制為10MPa；(3)二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶內(nèi)的CO2通過增壓泵8輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜4，流量控制在10ml/min,控制啟動溫度50℃，壓力為10MPa；(4)將上述步驟(1)中配置的環(huán)索奈德溶液1通過溶液泵2經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴3急速噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時將夾帶劑乙醇通過夾帶溶液泵10噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時間為140min；持續(xù)通入CO2將結(jié)晶釜4內(nèi)剩余的溶劑洗凈；(5)環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底4收集從溶液中析出的環(huán)索奈德一水合物。(6)殘留物經(jīng)氣液分離釜5處理，氣體經(jīng)由氣體排放口6排出，殘液流入殘液收集器7。將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°，如圖2所示。將發(fā)明實施例1制備的環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶用研缽碾碎后，做發(fā)明實施例2-5的晶種。發(fā)明實施例2環(huán)索奈德一水合物的制備取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥,將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。發(fā)明實施例3環(huán)索奈德一水合物的制備取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。發(fā)明實施例4環(huán)索奈德一水合物的制備取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。發(fā)明實施例5環(huán)索奈德一水合物的制備取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。發(fā)明實施例6環(huán)索奈德粉碎實驗實驗設(shè)備：WLFM-P-85型氣流粉碎機(jī)北京微菱互信機(jī)械設(shè)備有限公司粒度測量儀器：Easysizer20激光粒度儀珠海歐美克科技有限公司樣品分組：6.1組為發(fā)明實施例2方法所制的環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶500g，平均分為十次粉碎，進(jìn)料粒度80-100目，五次粉碎的粒度d(0.9)進(jìn)行再平均；6.2組為對照實施例14制備的環(huán)索奈德晶型II500g，平均分為十次粉碎，進(jìn)料粒度80-100目，五次粉碎的粒度d(0.9)進(jìn)行再平均。粉碎條件：粉碎氣流1.0Mpa進(jìn)料速度0.5kg/h將上述6.1組和6.2組樣品分別按照上述粉碎條件進(jìn)行氣流粉碎，將得到的產(chǎn)品粒度為：6.1組樣品的平均d(0.9)＝5.1μm，6.2組樣品平均d(0.9)＝10.5μm。當(dāng)6.2組樣品繼續(xù)粉碎時，由于粉碎產(chǎn)生的靜電，粒子團(tuán)聚嚴(yán)重。發(fā)明實施例7環(huán)索奈德鹽酸氮卓斯汀復(fù)方混懸鼻噴劑制備及穩(wěn)定性考察表5混懸鼻噴劑處方發(fā)明實施例7-1a～7-10a中含有的主藥成分是環(huán)索奈德晶型II和鹽酸氮卓斯汀，環(huán)索奈德的投料量為0.5g，鹽酸氮卓斯汀的投料量為1.0g；發(fā)明實施例7-1b～7-10b中含有的主藥成分是環(huán)索奈德一水合物和鹽酸氮卓斯汀，環(huán)索奈德一水合物的投料量為0.5g(以環(huán)索奈德計)，鹽酸氮卓斯汀的投料量為1.0g，制備方法是：(1)鹽酸氮卓斯汀和助懸劑用適量純化水溶解后，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑，攪拌溶解得溶液A；(2)表面活性劑用適量水溶解后，加入環(huán)索奈德晶型II或者環(huán)索奈德一水合物攪拌使其分散；(3)將環(huán)索奈德或環(huán)索奈德一水合物混懸液轉(zhuǎn)移至溶液A中，加入余量的純化水后，攪拌均勻，得混懸型水溶液，灌裝至鼻噴劑用棕色玻璃瓶中。7.1穩(wěn)定性在上述復(fù)方組合物中，鹽酸氮卓斯汀是全溶的，環(huán)索奈德/環(huán)索奈德一水合物是混懸的，因此重點考察了環(huán)索奈德/環(huán)索奈德一水合物的含量、每噴主藥含量及粒度的變化情況。每組各取10瓶，在25℃±2℃，60％RH±5％RH相對濕度下儲藏24個月，分別測儲存0時、3個月、6個月、12個月、18個月和24個月的含量(以環(huán)索奈德計)測得結(jié)果見下表6；于0時和24個月末，取供試品1瓶，重復(fù)噴射共10次檢測每噴主藥含量(以環(huán)索奈德計)，每噴主藥含量結(jié)果見下表7；參考美國藥典丙酸氟替卡松鼻噴劑標(biāo)準(zhǔn)中粒度測定方法，于0時和24個月末檢測環(huán)索奈德粒度，環(huán)索奈德粒度結(jié)果見下表8：表6環(huán)索奈德含量考察結(jié)果(n＝10)組別0時3個月6個月12個月18個月24個月7-1a99.8±0.9399.4±0.9899.0±0.8798.7±0.9498.3±1.0198.1±0.947-1b100.1±0.8799.7±0.9399.4±0.8999.2±0.8499.0±0.9798.9±0.937-2a99.3±0.9499.1±0.9998.7±0.9398.5±0.9298.1±0.9597.4±0.977-2b99.5±0.8999.4±0.9899.0±0.9898.8±1.0098.6±0.9698.4±0.877-3a100.1±0.8899.5±0.9399.2±0.9498.8±0.9298.1±0.9697.6±0.947-3b99.9±0.9499.6±0.9599.4±0.8999.2±0.8898.8±0.8798.5±0.917-4a100.0±0.9499.5±0.9199.4±0.9098.7±0.9198.5±0.8398.0±0.987-4b99.7±0.8399.4±0.9298.9±0.9398.7±0.8498.4±0.9498.2±0.937-5a100.3±0.9299.8±0.9899.7±0.9499.0±0.8998.7±1.0098.1±0.947-5b99.9±0.9899.8±0.9799.5±0.8399.1±0.8598.7±0.9898.5±0.877-6a99.7±0.9699.1±1.0198.8±0.9998.5±0.9698.4±1.0297.6±0.967-6b99.0±0.8998.9±0.9698.7±1.0198.6±0.8598.2±0.9898.1±0.877-7a100.1±0.9599.3±1.0098.8±0.9198.6±1.0298.4±0.8798.1±0.937-7b99.8±0.9699.6±0.9499.1±1.0198.6±0.8998.4±0.9698.3±0.967-8a100.0±0.9299.7±0.9899.4±0.9198.5±0.9098.4±0.9798.0±0.917-8b99.9±0.9999.5±0.8499.2±0.9598.9±0.9298.6±0.8698.3±1.017-9a100.5±0.9399.8±1.0399.5±0.9398.9±0.9998.6±0.9698.2±0.927-9b100.1±0.9199.8±0.9599.6±0.8799.4±0.9199.0±0.8798.6±1.037-10a99.6±0.8698.9±0.8898.5±0.9198.2±0.8798.0±0.9197.8±0.937-10b99.6±0.9499.5±0.8999.1±0.8698.9±0.9998.6±1.0198.4±0.94表7環(huán)索奈德每噴主藥含量考察結(jié)果表8環(huán)索奈德粒度考察結(jié)果由上表6～表8結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，鹽酸氮卓斯汀分別與環(huán)索奈德晶型II或環(huán)索奈德一水合物制備復(fù)方混懸鼻噴劑，在長期放置的過程中，兩組樣品均較穩(wěn)定，但是環(huán)索奈德晶型II制備的樣品，環(huán)索奈德含量和每噴主藥含量下降的更多。長期放置24個月后，兩組每噴主藥含量均有下降，其中環(huán)索奈德一水合物組每噴主藥含量每次測定的10個數(shù)據(jù)基本在平均值的97％～103％之間，而環(huán)索奈德晶型II組每噴主藥含量每次測定的10個數(shù)據(jù)基本在平均值的95％～105％之間；同時粒度考察結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，長期放置24個月后粒度均有增長的趨勢，但是環(huán)索奈德晶型II組較環(huán)索奈德一水合物組粒度增大更明顯。對照實施例無水環(huán)索奈德的制備對照實施例1取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實施例1制備的晶種，保溫攪拌30分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例2取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例3對照實施例3-1將0.5g環(huán)索奈德溶于1.8mL乙腈中，攪拌回流下加入0.3mL純水，冷至室溫，析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例3-2將0.5g環(huán)索奈德溶于1.5mL乙腈中，攪拌回流下加入0.2mL純水，冷至室溫，析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例4以下參考文獻(xiàn)張德斌的碩士論文《哮喘治療藥物-22R環(huán)索奈德的合成研究》，P23頁：將環(huán)索奈德1g溶于5mL無水乙醇中，加入0.2倍活性碳，攪拌回流30分鐘，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至余4倍乙醇，加熱，回流下加入0.2mL純水，靜置降溫，待析出結(jié)晶后過濾，用50％乙醇/水洗滌，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例5對照實施例5-1將0.5g環(huán)索奈德溶于5mL丙酮中，攪拌回流下加入0.3mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例5-2將0.5g環(huán)索奈德溶于2.5mL丙酮中，攪拌回流下加入0.2mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例5-3以下參考文獻(xiàn)張德斌的碩士論文《哮喘治療藥物-22R環(huán)索奈德的合成研究》，P23頁：將2g環(huán)索奈德溶于5.6mL丙酮中，攪拌回流下加入1.2mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過濾，75％的丙酮/水洗滌，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例6取5g環(huán)索奈德加入200ml的甲醇，10ml的水的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例7取5g環(huán)索奈德加入50ml的乙醇，10ml的水，50ml的丙酮的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例8將0.5g環(huán)索奈德加熱溶于1.5mL異丙醇中，攪拌回流下加入0.4mL純水，降至室溫，待析出結(jié)晶后過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例9取5g環(huán)索奈德加入10ml的水，500ml的正丙醇的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例10取5g環(huán)索奈德加入3ml的水，50ml的四氫呋喃的混合溶液中加熱至50℃，熱過濾濾去不溶物，冷卻析晶，過濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。對照實施例11取市售品(環(huán)索奈德混懸型鼻噴劑)，過濾，將濾出物水洗，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為晶型II。對照實施例12具體方法參考WO2008062450實施例9，終產(chǎn)品室溫真空干燥，將干燥后的產(chǎn)品利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定確認(rèn)為環(huán)索奈德無定形，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖5所示。對照實施例13具體方法參考WO2007092574對比實施例1(comparativeexample1：repetitionofexample1ofEP929566)，終產(chǎn)品采用室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型II。對照實施例14具體方法參考WO2007092574實施例2，終產(chǎn)品采用室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費休法測含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定，測得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型II，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖1所示。對照實施例15具體方法參考WO2008062450實施例8。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測定確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型I，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖4所示。當(dāng)前第1頁1 2 3