本發(fā)明屬于醫(yī)藥保健技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有白藜蘆醇的組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

白藜蘆醇廣泛存在于自然界植物中。一般從虎杖(Polycum.p.)和葡萄中提取分離，也可以通過(guò)合成的方法得到。這在以往的文獻(xiàn)和專利中已得到詳細(xì)描述。白藜蘆醇具有廣泛的生理作用，是一種抗氧化劑，具有調(diào)節(jié)血脂、抗血栓、抗癌等功效，目前已成為醫(yī)學(xué)藥學(xué)研究熱點(diǎn)，并大量應(yīng)用于保健食品及藥品中。

白藜蘆醇主要含有二苯乙烯母核結(jié)構(gòu)，包括順式和反式同分異構(gòu)體，通常難溶于水或者微溶于水，生物利用度低，且不夠穩(wěn)定，影響了其推廣使用。因此，研發(fā)一項(xiàng)新技術(shù)克服白藜蘆醇的上述不足是該領(lǐng)域科研人員亟待解決的課題之一。

近幾年來(lái)，人們廣泛使用藥物制劑技術(shù)來(lái)提高藥物的生物利用度，其中固體分散體技術(shù)將藥物以分子、無(wú)定形或微晶狀態(tài)高度均勻分散在載體中，以提高藥物表觀溶解度，進(jìn)而提高其生物利用度。自1961年固體分散技術(shù)首次用于提高難溶性藥物的溶出速率和口服生物利用度以來(lái)，諸多研究者對(duì)固體分散體進(jìn)行了廣泛深入的研究，進(jìn)一步證明將難溶性藥物制成固體分散體是提高其溶解度和溶出速率的最具應(yīng)用潛力的方法之一。因此本研究組利用這一技術(shù)制備了多種白藜蘆醇固體分散體，提高了白藜蘆醇的表觀溶解度。但是，白藜蘆醇固體分散體長(zhǎng)期貯存后會(huì)出現(xiàn)硬度增加、晶體析出或結(jié)晶粗化，導(dǎo)致藥物累積溶出度下降，生物利用度降低。這是因?yàn)楣腆w分散體中的藥物主要以分子、無(wú)定形態(tài)或微晶等一種或者多種形態(tài)存在，從熱力學(xué)角度來(lái)看，這些體系處于不穩(wěn)定狀態(tài)，有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定結(jié)晶態(tài)的趨勢(shì)。

無(wú)定形藥物在載體材料中各種各樣的穩(wěn)定性機(jī)制在文獻(xiàn)中已經(jīng)有討論。有研究者認(rèn)為載體可以提高固體分散體的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(T_g)；還有一些研究討論了藥物和載體間特殊相互作用在延緩藥物重結(jié)晶中的潛在作用。由此可以看出載體的選擇至關(guān)重要。針對(duì)白藜蘆醇的理化性質(zhì)，我們需要選擇既能對(duì)白藜蘆醇增溶，又能維持制劑穩(wěn)定性的載體。聚乙烯吡咯烷酮K29/32和羧甲基殼聚糖是一種無(wú)定形的水溶性聚合物，屬于高分子表面活性劑。因此，對(duì)藥物有潤(rùn)濕性，可作為增溶劑。二者具有較高的T_g，可提高固體分散體的T_g，降低藥物分子的遷移速率，進(jìn)而可提高無(wú)定形藥物的穩(wěn)定性，而且，二者分子結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)羰基、羥基或氨基，理論上 可以和白藜蘆醇形成氫鍵，從原理上可以提高藥物和載體的相容性，維持制劑穩(wěn)定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定、水溶性好的白藜蘆醇組合物及其制備方法。

上述組合物包括：

100重量份的白藜蘆醇和20-500重量份的藥學(xué)上所接受的水溶性無(wú)定形載體；

上述水溶性無(wú)定形載體為聚乙烯吡咯烷酮K29/32、羧甲基殼聚糖或其組合；

所述水溶性無(wú)定形載體的含量為30-300重量份。

優(yōu)選組分，組合物包括：

100重量份的白藜蘆醇；

80重量份的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；

820重量份的預(yù)膠化淀粉；1200重量份的微晶纖維素；

4重量份的硬脂酸鎂。

優(yōu)選組分，組合物包括：

100重量份的白藜蘆醇；

100重量份的聚乙烯吡咯烷酮K29/32；

150羧甲基殼聚糖；

50重量份的交聯(lián)聚維酮；

1800重量份的微晶纖維素；

5重量份的硬脂酸鎂。

上述述白藜蘆醇組合物的制備方法按如下步驟進(jìn)行：

(1)將100重量份的白藜蘆醇加入無(wú)水乙醇中充分溶解；

(2)將20-500重量份的水溶性無(wú)定形載體加入到步驟(1)已經(jīng)充分溶解的白藜蘆醇無(wú)水乙醇溶液中；

(3)將(2)所得混合物40-50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉乙醇，真空干燥除去殘留乙醇；

(4)將步驟(3)得到的混合物粉碎過(guò)40-100目篩；

(5)將步驟(4)得到的混合物壓制成片劑或制備成膠囊；或?qū)⒉襟E(4)得到的混合物中加入500-8000份的藥學(xué)上可接受的添加劑后壓制成片劑或制備成膠囊。

所述步驟(1)中白藜蘆醇與無(wú)水乙醇的體積比例為：1:5-1:10。

在步驟(5)中所述，的藥學(xué)上可接受的添加劑為藥學(xué)上可接受的填充劑、藥學(xué)上可接受的崩解劑、藥學(xué)上可接受的粘合劑或藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑中的一種或二種以上。

本發(fā)明的組合物可顯著提高白藜蘆醇的表觀溶解度，并且維持白藜蘆 醇固體制劑的穩(wěn)定性，使其具有更好的臨床治療和安全性。

各組分的藥物特性如下：

白藜蘆醇：無(wú)色針狀結(jié)晶，難溶于水，易溶于乙醇，丙酮等有機(jī)溶劑。熔點(diǎn)253-255℃，261℃即升華。具有調(diào)節(jié)血脂、抗血栓、抗癌等功效，廣泛用于醫(yī)藥及保健品領(lǐng)域。

聚乙烯吡咯烷酮K29/32：具有吸濕性的易流動(dòng)白色或近乎白色的粉末。有微臭。易溶于水及大部分有機(jī)溶劑，有膠體保護(hù)作用、成膜性、粘結(jié)性、吸濕性、增溶或凝聚作用。醫(yī)藥級(jí)聚維酮為國(guó)際倡導(dǎo)的三大藥用新輔料之一，可用做片劑、顆粒劑的粘結(jié)劑、注射劑的助溶劑、膠囊的助流劑。

羧甲基殼聚糖：白色或淺黃色粉末或顆粒，無(wú)毒，是一種水溶性殼聚糖衍生物，有許多特性，如抗菌性強(qiáng)，降脂，降血糖，抗腫瘤等，是一種兩性聚電解質(zhì)等。在醫(yī)藥、保健等方面有多種應(yīng)用，也是近年來(lái)研究得較多的殼聚糖衍生物之一。

乙醇：在常溫、常壓下是一種易燃、易揮發(fā)的無(wú)色透明液體，能與水、氯仿、乙醚、甲醇、丙酮和其他多數(shù)有機(jī)溶劑混溶。常用乙醇作為反映的溶劑，使參加反應(yīng)的有機(jī)物和無(wú)機(jī)物均能溶解，增大接觸面積，提高反應(yīng)速率。

本發(fā)明優(yōu)勢(shì)在于：1、處方合理：羧甲基殼聚糖和白藜蘆醇間存在氫鍵相互作用；2、工藝簡(jiǎn)單、綠色、無(wú)殘留；3、增溶效果明顯；4、防止藥物重結(jié)晶，提高制劑穩(wěn)定性。

附圖說(shuō)明

圖1白藜蘆醇,羧甲殼聚糖及實(shí)施例1固體分散體的紅外光譜圖；

CMCS:羧甲殼聚糖；Res:白藜蘆醇；SD：固體分散體。

圖2白藜蘆醇和實(shí)施例1固體分散體的溶出曲線；Res:白藜蘆醇。

圖3白藜蘆醇和實(shí)施例1的X射線衍射圖；Res:白藜蘆醇。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合較佳實(shí)施例，對(duì)依據(jù)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式詳述如下:

實(shí)施例1

按如下步驟制備一種白藜蘆醇固體分散體：

(1)按重量份數(shù)稱取白藜蘆醇1g、羧甲基殼聚糖9g、乙醇25g；

(2)將1g白藜蘆醇加入到25g無(wú)水乙醇中充分溶解；

(3)將9g羧甲基殼聚糖加入到步驟(2)已經(jīng)溶解的白藜蘆醇無(wú)水乙醇溶液中；

(4)將(3)所得混合物40℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉乙醇；

(5)真空干燥除去殘留乙醇；

(6)將真空干燥后粉碎所得的顆粒物使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，收集顆粒尺寸<180μm的顆粒，即得白藜蘆醇固體分散體。

實(shí)施例2

溶解度實(shí)驗(yàn)：

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》二部(2010年版)“凡例”中第XIV頁(yè)“溶解度試驗(yàn)法”依法測(cè)定。將白藜蘆醇原料藥1g和本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)物10g(約相當(dāng)于原料藥1g)，研成細(xì)粉(過(guò)80目篩)，分別置于25℃、30mL、100mL、1000mL、10000mL的去離子水中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30s；觀察30min內(nèi)的溶解情況，如無(wú)目視可見(jiàn)的溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r(shí)，即視為完全溶解。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 白藜蘆醇和實(shí)施例1的溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》二部(2010年版)“凡例”中第XIV頁(yè)“溶解度”的判斷標(biāo)準(zhǔn)。由表1可知，白藜蘆醇在10000mL水中仍有固體顆粒，判定為不溶于水；而白藜蘆醇固體分散體在100mL水中無(wú)可見(jiàn)固體顆粒，判斷為微溶于水，白藜蘆醇與實(shí)施例1相比，溶解度顯著提高。

實(shí)施例3

相互作用表征：

本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)物采用溴化鉀壓片，進(jìn)行紅外光譜分析。結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，實(shí)施例1產(chǎn)物紅外光譜圖呈現(xiàn)白藜蘆醇與羧甲殼聚糖的疊加峰形特征,實(shí)施例1產(chǎn)物的-OH峰位3260cm^-1，-C＝O峰位1589cm^-1，白藜蘆醇的-OH峰位3330cm^-1，-C＝O峰位1602cm^-1，羧甲殼聚糖的-OH峰位3450cm^-1，-C＝O峰位1650cm^-1，由此可以看出實(shí)施例1產(chǎn)物的-OH峰位和-C＝O峰位都向低波數(shù)位移，且實(shí)施例1產(chǎn)物的-OH峰位展寬，說(shuō)明形成了白藜蘆醇和羧甲殼聚糖之間發(fā)生了相互作用(形成氫鍵)，使吸收峰向低波數(shù)位移，-OH峰位展寬。

實(shí)施例4

溶出度測(cè)定：

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》一部(2010版)附錄XC“溶出度測(cè)定法”第二法“槳法”依法對(duì)實(shí)施例1所得固體分散體進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定前，對(duì)儀器裝置進(jìn)行必要的調(diào)試，使轉(zhuǎn)籃底部距溶出杯的內(nèi)底部25mm±2mm。以pH＝1.2的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，分別量取250mL，置各溶出杯內(nèi)，待溶出溫度恒定在37±0.5℃，設(shè)定轉(zhuǎn)速為100r·min^-1，稱取6份實(shí)施例1所得固體分散體(每份相當(dāng)于含原料藥白藜蘆醇5mg)，分別投入6個(gè)溶出杯中，分別于取樣時(shí)間5,10,15,20，30,45,60min吸取溶液5mL,同時(shí)補(bǔ)充等量溶出介質(zhì)，立即用0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；HPLC進(jìn)樣20μL，帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計(jì)算出每份中白藜蘆醇的溶出量,并繪制累積溶出度曲線。結(jié)果見(jiàn)圖2。

結(jié)果表明，白藜蘆醇溶出速率較慢，60min時(shí)累積溶出百分率僅 33.43％。與原料藥相比，60min時(shí)實(shí)施例1固體分散體中白藜蘆醇的累積溶出百分率為92.81％。制備的固體分散體能顯著加快白藜蘆醇在溶出介質(zhì)中的溶出速率。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)施例1與白藜蘆醇原料藥在溶出度方面相比，前者是后者的3倍左右，差異極顯著(P<0.01)。

實(shí)施例5

無(wú)定形的證實(shí)：

為了觀察在實(shí)施例1中獲得的固體制劑是無(wú)定形狀態(tài)，取實(shí)施例1固體制劑，在溫度40℃，濕度75％的加速條件下，分別于0、60、90d通過(guò)粉末X射線衍射法測(cè)量其存在狀態(tài)。測(cè)試條件Cu靶(50kV，100mV)；波長(zhǎng)，掃描范圍5-60°；掃描速度4°·min^-1，結(jié)果見(jiàn)圖3。

從圖3中明顯看出，藥物在載體中以無(wú)定形分散。本發(fā)明的制劑在加速實(shí)驗(yàn)的條件下3個(gè)月仍能保持良好的無(wú)定形狀態(tài)，因此具有很好的穩(wěn)定性。

實(shí)施例6：

按如下步驟制備一種白藜蘆醇固體分散體：

(1)按重量份數(shù)稱取白藜蘆醇1g、羧甲基殼聚糖10g、乙醇20g；

(2)將1g白藜蘆醇加入到20g無(wú)水乙醇中充分溶解；

(3)將10g羧甲基殼聚糖加入到步驟(2)已經(jīng)溶解的白藜蘆醇無(wú)水乙醇溶液中，攪拌至溶解；

(4)將(3)所得混合物40℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉乙醇；

(5)真空干燥除去殘留乙醇；

(6)將真空干燥后粉碎所得的顆粒物使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，收集顆粒尺寸<180μm的顆粒，即得白藜蘆醇固體分散體。

實(shí)施例7：

按如下步驟制備一種白藜蘆醇固體分散體：

(1)按重量份數(shù)稱取白藜蘆醇1g、羧甲基殼聚糖15g、乙醇30g；

(2)將1g白藜蘆醇加入到20g無(wú)水乙醇中充分溶解；

(3)將10g羧甲基殼聚糖加入到步驟(2)已經(jīng)溶解的白藜蘆醇無(wú)水乙醇溶液中，攪拌至溶解；

(4)將(3)所得混合物40℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉乙醇；

(5)真空干燥除去殘留乙醇；

(6)將真空干燥后粉碎所得的顆粒物使用80目的篩子進(jìn)行分級(jí)操作，收集顆粒尺寸<180μm的顆粒，即得白藜蘆醇固體分散體。