本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及腸溶片及其制備方法，尤其涉及一種鹽酸度洛西汀腸溶片及其制備方法。

背景技術(shù)：

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球抑郁癥的發(fā)病率高達(dá)5％～12％(解威衛(wèi)、趙靖平等度洛西汀腸溶片治療抑郁癥多中心隨機(jī)雙盲對照臨床研究。中國新藥與臨床雜志2013,32(8)：632-636.)，中國抑郁癥發(fā)病率3％～5％，其中10％～15％的患者最終死于自殺。隨著社會發(fā)展，生活節(jié)奏加快，競爭加大，壓力增高，抑郁癥發(fā)病率將進(jìn)一步增加。目前，抑郁癥已成為世界第四大疾患，預(yù)期到2020年，抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。臨床上用藥物治療抑郁癥已有50多年歷史，主要通過影響各種神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮作用?？挂钟舭Y藥是一類主要治療情緒低落、心情郁郁寡歡、悲觀、消極的藥物，用藥后可以使情緒振奮，增強(qiáng)思維能力，精力好轉(zhuǎn)。

抗抑郁癥藥物自從上世紀(jì)50年代問世以來發(fā)展很快。氟西汀作為第一個(gè)5-羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁癥藥，于1986年12月上市，該品的上市使抑郁癥的治療有了突破性進(jìn)展。帕羅西汀是史克公司1991年上市的藥物，銷售額穩(wěn)步上升。1995年美國禮來公司的百優(yōu)解(氟西汀)在中國上市以后，抗抑郁癥藥物市場不斷擴(kuò)大。但是抑郁癥治療領(lǐng)域仍存在著諸多不足，因此，醫(yī)生和患者急切地需要既能在短期內(nèi)迅速起效，快速改善抑郁核心癥狀，又能長期預(yù)防患者復(fù)發(fā)的藥物，在保證抗抑郁療效的同時(shí)又能避免藥物的副作用，在緩解抑郁癥核心癥狀的同時(shí)，根據(jù)不同病人的特點(diǎn)，選擇不同的藥物治療病人最突出的靶癥狀，從而使病人的整體臨床狀況得到最大限度的改善等。鹽酸度洛西汀是選擇之一。

鹽酸度洛西汀化學(xué)名為(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽,白色或類白色結(jié)晶性粉末,是一種5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑，通過抑制5-HT和去甲腎上腺素再攝取來提高這些神經(jīng)遞質(zhì)的含量，起到抗抑郁的作用。度洛西汀對抑郁癥的其他軀體癥狀如全身疼痛和胃腸紊亂有療效，因而比目前的抗抑郁藥物具有優(yōu)勢。在抗抑郁治療方面的療效和安全性已獲得了臨床驗(yàn)證，其療效好，安全性高，不良反應(yīng)少，耐受性好，可用于治療某些心境疾病如抑郁癥和焦慮癥以及緩解中樞性疼痛如糖尿病外周神經(jīng)病性疼痛和婦女纖維肌痛等。2004年8月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)鹽酸度洛西汀用于治療抑郁癥。2004年9月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)鹽酸度洛西汀用于緩解糖尿病性周圍神經(jīng)病引起的疼痛。2004年英國先后批準(zhǔn)鹽酸度洛西汀用于治療抑郁癥和婦女尿失禁。2004年歐盟批準(zhǔn)鹽酸度洛西汀用于治療抑郁癥和婦女尿失禁，并陸續(xù)在歐盟各國上市。

CN1759829A公開了一種度洛西汀腸溶微丸膠囊及其制備方法，所述微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣層組成，所述的包衣層包括含有主藥以及輔料的主藥層、包裹在主藥層外的隔離層和包裹在隔離層外的腸溶層。該腸溶微丸膠囊盡管可以達(dá)到在小腸內(nèi)迅速釋放的優(yōu)點(diǎn)，但是空白小丸上藥工藝參數(shù)要求嚴(yán)格，而且工藝繁瑣，制備時(shí)間長，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。CN101164532A公開了一種鹽酸度洛西汀緩釋藥物，由鹽酸度洛西汀與口服藥物中可以接受的輔料成分共同組成，其中鹽酸度洛西汀為藥物總重量的15％～65％，所述的輔料成分中至少包括有高分子骨架緩釋材料，釋放速度調(diào)節(jié)成分及腸溶性外包覆材料。其中高分子骨架緩釋材料為1％～80％，釋放速度調(diào)節(jié)成分為0.1％～50％，腸溶性外包覆材料為1.5％～10％。該藥物具有腸道溶蝕的骨架型緩釋功能，然而患者服藥后很難快速達(dá)到有效血藥濃度，導(dǎo)致起效慢。由于鹽酸度洛西汀對光不穩(wěn)定,在水中溶解性差,在酸中不穩(wěn)定，易降解為萘酚,為確保藥物不與酸性物質(zhì)反應(yīng),因此有待進(jìn)一步改進(jìn)制劑。發(fā)明人研制開發(fā)了鹽酸度洛西汀腸溶片,腸溶很少受消化道輸送食物節(jié)律的影響，并且在腸道表面分布的面積增大，使藥物吸收完全，提高生物利用度而局部刺激減少或消除，使血藥濃度波動(dòng)減小。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)迅速起效,緩解抑郁癥多種癥狀，服用方便的鹽酸度洛西汀腸溶片劑。

本發(fā)明提供了一種鹽酸度洛西汀腸溶片，由下列重量配比的成分組成：

本發(fā)明所述腸溶包衣溶液配方如下：

包衣液配制方法：取歐巴代腸溶薄膜包衣預(yù)混劑適量，攪拌下慢慢加入到稱定的純化水中配成18％的腸溶衣溶液。

本發(fā)明鹽酸度洛西汀腸溶片規(guī)格為：

以度洛西汀計(jì)(1)20mg或(2)60mg。

本發(fā)明的另一目的是提供了所述一種鹽酸度洛西汀腸溶片的制備方法，該方法包括下列步驟：

(1)原輔料粉碎：將原輔料鹽酸度洛西汀、淀粉、微晶纖維素混合后100目粉碎；

(2)粘合劑制備：取預(yù)膠化淀粉，攪拌下慢慢加入新沸過的冷至室溫的純化水，攪拌溶清，制成10％的預(yù)膠化淀粉漿備用；

(3)制粒：將粉碎后的原輔料加入高速混合制粒機(jī)中，封閉機(jī)體，開低速攪拌混合6min，使物料均勻，加入預(yù)膠化淀粉漿，開低速攪拌(3-5分鐘)再開高速攪拌(1-2分鐘)剪切制軟材，再放入搖擺式顆粒機(jī)過20目篩制粒；

(4)制得的顆粒放入熱風(fēng)循環(huán)烘箱在45～60℃干燥至水分0.4～0.8％(快速水分測定儀測定)；

(5)整?？偦欤侯w粒經(jīng)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，在三維混合機(jī)中混合3分鐘使均勻，混合機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置為30～36赫茲對應(yīng)的轉(zhuǎn)速；

(6)中間體檢驗(yàn)：取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測顆粒含量，計(jì)算片重；

顆粒含量:規(guī)格20mg顆粒含量為18.1～19.5％(以鹽酸度洛西汀計(jì))，規(guī)格60mg顆粒含量為42.5～45.0％(以鹽酸度洛西汀計(jì))。

(7)壓片：顆粒檢驗(yàn)合格后壓片制成片芯；

(8)包衣：先將包衣鍋預(yù)熱至35℃，鍋轉(zhuǎn)速6轉(zhuǎn)/分鐘，再將片芯放入鍋內(nèi)預(yù)熱至35℃左右，開始噴包衣溶液，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速至6～11轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)整噴槍的高度為離片床15-22cm，邊噴邊吹熱風(fēng)，控制出風(fēng)溫度35～42℃，以蠕動(dòng)泵30～40轉(zhuǎn)/分鐘噴至規(guī)定量后，吹熱風(fēng)干燥15分鐘，干燥過程使片床溫度為30-35℃，然后吹冷風(fēng)，冷卻至20-25℃，出料，制成鹽酸度洛西汀腸溶片。

包衣片實(shí)際增重約10～12.5％。

本發(fā)明的鹽酸度洛西汀腸溶片,由于是腸溶釋放很少受消化道輸送食物節(jié)律的影響，并且在腸道表面分布的面積增大，使藥物吸收完全，提高藥物的生物利用度，局部刺激減少或消除，使血藥濃度波動(dòng)減小。本發(fā)明宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。

附圖說明

圖1實(shí)施例1樣品(20mg)在酸中2h后在pH4.5緩沖液中釋放曲線數(shù)據(jù)(n＝12)

圖2實(shí)施例1樣品(20mg)在酸中2h后在pH6.8緩沖液中釋放曲線數(shù)據(jù)(n＝12)

圖3實(shí)施例1樣品(20mg)在酸中2h后在pH7.2緩沖液中釋放曲線數(shù)據(jù)(n＝12)

圖4實(shí)施例2樣品(60mg)在酸中2h后在pH4.5緩沖液中釋放曲線數(shù)據(jù)(n＝12)

圖5實(shí)施例2樣品(60mg)在酸中2h后在pH6.8緩沖液中釋放曲線數(shù)據(jù)(n＝12)

圖6實(shí)施例2樣品(60mg)在酸中2h后在pH7.2緩沖液中釋放曲線數(shù)據(jù)(n＝12)

具體實(shí)施方式

(實(shí)施例原輔料通過市售得到。)

實(shí)施例1鹽酸度洛西汀腸溶片：

本發(fā)明鹽酸度洛西汀腸溶片規(guī)格為：

以度洛西汀計(jì)20mg。

本發(fā)明的另一目的是提供了所述一種鹽酸度洛西汀腸溶片的制備方法，該方法包括下列步驟：

(1)原輔料粉碎：將原輔料鹽酸度洛西汀、淀粉、微晶纖維素混合后100目粉碎；

(2)粘合劑制備：稱取0.315kg預(yù)膠化淀粉，攪拌下慢慢加入新沸過的冷至室溫的純化水(2.835kg)，攪拌溶清，制成10％的預(yù)膠化淀粉漿備用；

(3)制粒：將粉碎后的原輔料加入高速混合制粒機(jī)中，封閉機(jī)體，開低速攪拌混合6min，使物料均勻，加入預(yù)膠化淀粉漿，開低速攪拌(4分鐘)再開高速攪拌(1.5分鐘)剪切制軟材，再放入搖擺式顆粒機(jī)過20目篩制粒；

(4)制的顆粒放入熱風(fēng)循環(huán)烘箱在45～60℃干燥至水分0.4～0.8％(快速水分測定儀測定)；

(5)整?？偦欤侯w粒經(jīng)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，在三維混合機(jī)中混合3分鐘使均勻，混合機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置為30～36赫茲對應(yīng)的轉(zhuǎn)速；

(6)中間體檢驗(yàn)：取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測顆粒含量，計(jì)算片重；

顆粒含量:規(guī)格20mg顆粒含量為18.1～19.5％(含鹽酸度洛西汀18.9％)。

(7)壓片：顆粒檢驗(yàn)合格后壓片制成片芯；

(8)包衣：先將包衣鍋預(yù)熱至35℃，鍋轉(zhuǎn)速6轉(zhuǎn)/分鐘，再將片芯放入鍋內(nèi)預(yù)熱至35℃左右，開始噴包衣溶液，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速至6～11轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)整噴槍的高度為離片床15-22cm，邊噴邊吹熱風(fēng)，控制出風(fēng)溫度35～42℃，以蠕動(dòng)泵30～40轉(zhuǎn)/分鐘噴至規(guī)定量后，吹熱風(fēng)干燥15分鐘后，干燥過程使片床溫度為30-35℃，然后吹冷風(fēng)，冷卻至20-25℃，出料，制成鹽酸度洛西汀腸溶片1000片。

包衣片實(shí)際增重11.4％。

腸溶包衣溶液配方如下：

包衣液配制：取歐巴代腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，攪拌下慢慢加入到稱定的純化水中配成18％的腸溶衣溶液，至包衣劑完全溶散即得。

實(shí)施例2鹽酸度洛西汀腸溶片：

本發(fā)明鹽酸度洛西汀腸溶片規(guī)格為：

以度洛西汀計(jì)60mg。

制備方法，該方法包括下列步驟：

(1)原輔料粉碎：將原輔料鹽酸度洛西汀、淀粉、微晶纖維素混合后100目粉碎；

(2)粘合劑制備：稱取0.33kg預(yù)膠化淀粉，攪拌下慢慢加入新沸過的冷至室溫的純化水(2.97kg)，攪拌溶清，制成10％的預(yù)膠化淀粉漿備用；

(3)制粒：將粉碎后的原輔料加入高速混合制粒機(jī)中，封閉機(jī)體，開低速攪拌混合6min，使物料均勻，加入預(yù)膠化淀粉漿，開低速攪拌(3分鐘)再開高速攪拌(2分鐘)剪切制軟材，再放入搖擺式顆粒機(jī)過20目篩制粒；

(4)制的顆粒放入熱風(fēng)循環(huán)烘箱在45～60℃干燥至水分0.7％(快速水分測定儀測定)；

(5)整粒總混：顆粒經(jīng)20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，在三維混合機(jī)中混合3分鐘使均勻，混合機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置為30～36赫茲對應(yīng)的轉(zhuǎn)速；

(6)中間體檢驗(yàn)：取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測顆粒含量，計(jì)算片重；

顆粒含量:規(guī)格60mg顆粒含量為44.2％。

(7)壓片：顆粒檢驗(yàn)合格后壓片制成片芯；

(8)包衣：先將包衣鍋預(yù)熱至35℃，鍋轉(zhuǎn)速6轉(zhuǎn)/分鐘，再將片芯放入鍋內(nèi)預(yù)熱至35℃左右，開始噴包衣溶液，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速至6～11轉(zhuǎn)/分鐘，調(diào)整噴槍的高度為離片床15-22cm，邊噴邊吹熱風(fēng)，控制出風(fēng)溫度35～42℃，以蠕動(dòng)泵30～40轉(zhuǎn)/分鐘噴至規(guī)定量后，吹熱風(fēng)干燥15分鐘后，干燥過程使片床溫度為30-35℃，然后吹冷風(fēng)，冷卻至20-25℃，出料，制成鹽酸度洛西汀腸溶片。

包衣片實(shí)際增重11.8％。

所述腸溶包衣溶液配方如下：

包衣液配制：取歐巴代腸溶薄膜包衣預(yù)混劑，攪拌下慢慢加入到稱定的純化水中配成18％的腸溶衣溶液，至包衣劑完全溶散即得。

實(shí)施例3本發(fā)明研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)：

(一)配方篩選

原料藥質(zhì)量特性：

原料藥含C₁₈H₁₉NOS·HCl不得少于98.5％(按干燥品計(jì)算)。鹽酸度洛西汀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎無引濕性；本品在甲醇、氯仿或冰醋酸中易溶，在乙腈中溶解，在水中略溶，在乙酸乙酯或鹽酸溶液中極微溶解，在氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。

原料藥和輔料的相容性：

(1)片芯輔料

輔料種類的選擇依據(jù)

對片劑的常用輔料，進(jìn)行優(yōu)選組合，配方組成確定為主藥、淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂。

表3鹽酸度洛西汀腸溶片片芯中輔料種類

輔料用量的選擇依據(jù)：

在確定鹽酸度洛西汀腸溶片的輔料后，在常規(guī)用量范圍內(nèi)，設(shè)計(jì)了3種配方進(jìn)行篩選試驗(yàn)，對粘合劑種類濃度、崩解劑用量、潤滑劑的用量進(jìn)行調(diào)整，根據(jù)中間體物料休止角、片子硬度、崩解時(shí)限等項(xiàng)目指標(biāo)進(jìn)行組分，進(jìn)行初步配方篩選。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，逐步調(diào)整配方中的輔料用量，從而確定配方中的輔料組成。

鹽酸度洛西汀片(20mg)片芯配方篩選數(shù)據(jù)

鹽酸度洛西汀片(60mg)片芯配方篩選

試驗(yàn)結(jié)果表明，兩個(gè)規(guī)格中均是配方1崩解較慢，配方2片子的硬度稍差，不適宜進(jìn)行薄膜包衣，配方3顆粒流動(dòng)性好，片子的硬度適宜薄膜包衣，崩解良好。對兩個(gè)規(guī)格的配方3進(jìn)一步進(jìn)行釋放度和影響因素的試驗(yàn)研究，釋放度和影響因素結(jié)果顯示配方3各項(xiàng)指標(biāo)測定結(jié)果滿意。以此配方樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品在強(qiáng)光、高濕、高溫試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性良好，證明本品片芯配方工藝合理。

配方組成經(jīng)高溫、高濕、光照影響因素試驗(yàn)，考察有關(guān)物質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體等，結(jié)果顯示和0天比較無明顯變化，表示樣品穩(wěn)定。

鹽酸度洛西汀腸溶片(20mg)影響因素試驗(yàn)結(jié)果

鹽酸度洛西汀腸溶片(60mg)影響因素試驗(yàn)結(jié)果

(2)腸溶包衣材料的篩選

鹽酸度洛西汀具有一定引濕性，光照對其有關(guān)物質(zhì)有影響，選擇包衣材料時(shí)應(yīng)考慮具有防潮遮光的特點(diǎn)，同時(shí)片芯溶出較快，要和原研藥釋放一致，很大程度上取決于包衣材料在各自PH介質(zhì)中的破膜速度，而且膜對熱、光濕應(yīng)穩(wěn)定。為此我們通過實(shí)驗(yàn)初步確定了下列兩種包衣材料。上?？房蛋录夹g(shù)有限公司的93o18509和94o58606型腸溶包衣材料。

A,93o18509型，包衣粉適量用純化水配成18％的溶液，包衣片理論增重15％。

B,94o58606型，包衣粉適量用80％乙醇溶液配成10％的溶液，包衣片增重8-10％。

結(jié)果顯示用醇溶的包衣材料94o58606產(chǎn)品釋放破膜時(shí)間明顯延長,釋放行為和原研藥不一致,而選用93o18509則釋放一致。

(二)工藝篩選試驗(yàn)

根據(jù)本發(fā)明的配方組成，選擇了常規(guī)的片劑工藝：濕法制粒、壓片、薄膜包衣。小試工藝在實(shí)驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，確定個(gè)別工序的參數(shù)控制。根據(jù)小試工藝和生產(chǎn)設(shè)備的一些的常用參數(shù)，進(jìn)行了12批(規(guī)格20mg和60mg各6批)中試放大生產(chǎn)，批量1萬片/批，確定了主要工序——制粒、總混、壓片的工藝控制參數(shù)。根據(jù)中試的一些數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步放大生產(chǎn)，進(jìn)行了6批(規(guī)格20mg和60mg各3批)生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)，批量：7萬片/批(20mg)和6萬片/批(60mg)，并同時(shí)進(jìn)行工藝驗(yàn)證。6批放大樣品的顆粒含量、片重差異、含量、釋放度、有關(guān)物質(zhì)等測定結(jié)果，沒有明顯差異。通過自制樣品批內(nèi)釋放均一性、批間釋放重現(xiàn)性以及與的釋放行為比較，來考察工藝穩(wěn)定性，最終確定本發(fā)明生產(chǎn)工藝。

實(shí)施例4釋放曲線研究試驗(yàn)

對不同溶出介質(zhì)條件下(20mg規(guī)格實(shí)施例1制得；60mg規(guī)格實(shí)施例2制得)測定釋放曲線。

轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn)/分鐘

取樣點(diǎn)：①在0.1mol/L鹽酸溶液中轉(zhuǎn)2小時(shí)后移入pH4.5醋酸鹽緩沖液溶液中，分別經(jīng)15min、30min、60min、90min、120min取樣；②在0.1mol/L鹽酸溶液中轉(zhuǎn)2小時(shí)后移入pH6.8的磷酸鹽緩沖液溶液中，分別經(jīng)15min、20min、30min、45min、60min取樣；③在0.1mol/L鹽酸溶液中轉(zhuǎn)2小時(shí)后移入pH7.2的磷酸鹽緩沖液溶液中，分別經(jīng)15min、20min、30min、45min、60min取樣。

測定方法：照釋放度項(xiàng)下的方法測定，取各溶出介質(zhì)中樣品溶液適量，0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；照含量測定項(xiàng)下色譜條件，取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸度洛西汀對照品適量，少量甲醇(≤2％)溶解，用pH6.8的磷酸鹽緩沖液(PH4.5醋酸液緩沖液、PH7.2的磷酸鹽緩沖液)定量稀釋配成每ml約含度洛西汀2.3μg的溶液，作為酸中對照品溶液；另取鹽酸度洛西汀對照品適量，少量甲醇(≤2％)溶解，用pH6.8的磷酸鹽緩沖液(PH4.5醋酸液緩沖液、PH7.2的磷酸鹽緩沖液)定量稀釋配成每ml約含度洛西汀23μg的溶液，作為緩沖液中對照品溶液。同法測定。計(jì)算每片的釋放量。

計(jì)算出每片的釋放量并繪制累積溶出曲線。溶出曲線分別見圖1和圖2。

圖1為20mg自制品12片在PH4.5的醋酸鹽緩沖液中的釋放曲線。橫坐標(biāo)為取樣時(shí)間，縱坐標(biāo)為累積釋放度(％)。

圖2為20mg自制品12片在PH6.8的磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線。橫坐標(biāo)為取樣時(shí)間，縱坐標(biāo)為累積釋放度(％)。

圖3為20mg自制品12片在PH7.2的磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線。橫坐標(biāo)為取樣時(shí)間，縱坐標(biāo)為累積釋放度(％)。

圖4為60mg自制品12片在PH4.5的醋酸鹽緩沖液中的釋放曲線。橫坐標(biāo)為取樣時(shí)間，縱坐標(biāo)為累積釋放度(％)。

圖5為60mg自制品12片在PH6.8的磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線。橫坐標(biāo)為取樣時(shí)間，縱坐標(biāo)為累積釋放度(％)。

圖6為60mg自制品12片在PH7.2的磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線。橫坐標(biāo)為取樣時(shí)間，縱坐標(biāo)為累積釋放度(％)。

根據(jù)附圖提供的數(shù)據(jù)，20mg的自制品在PH4.5的醋酸鹽緩沖液中，15分鐘的平均累積釋放度為11.91％，20分鐘的平均累積釋放度為27.18％，30分鐘的平均累積釋放度為53.56％，45分鐘的平均累積釋放度為67.56％，60分鐘的平均累積釋放度為76.73％。

20mg的自制品在PH6.8的磷酸鹽緩沖液中，15分鐘的平均累積釋放度為45.37％，20分鐘的平均累積釋放度為69.89％，30分鐘的平均累積釋放度為86.14％，45分鐘的平均累積釋放度為90.96％，60分鐘的平均累積釋放度為97.88％。

20mg的自制品在PH7.2的磷酸鹽緩沖液中，15分鐘的平均累積釋放度為46.01％，20分鐘的平均累積釋放度為70.65％，30分鐘的平均累積釋放度為87.01％，45分鐘的平均累積釋放度為92.11％，60分鐘的平均累積釋放度為98.77％。

60mg的自制品在PH4.5的醋酸鹽緩沖液中，15分鐘的平均累積釋放度為9.96％，20分鐘的平均累積釋放度為27.24％，30分鐘的平均累積釋放度為52.67％，45分鐘的平均累積釋放度為68.08％，60分鐘的平均累積釋放度為73.75％。

60mg的自制品在PH6.8的磷酸鹽緩沖液中，15分鐘的平均累積釋放度為41.63％，20分鐘的平均累積釋放度為63.52％，30分鐘的平均累積釋放度為80.24％，45分鐘的平均累積釋放度為89.59％，60分鐘的平均累積釋放度為92.90％。

60mg的自制品在PH7.2的磷酸鹽緩沖液中，15分鐘的平均累積釋放度為41.56％，20分鐘的平均累積釋放度為63.32％，30分鐘的平均累積釋放度為80.06％，45分鐘的平均累積釋放度為89.00％，60分鐘的平均累積釋放度為92.55％。

綜上所述，產(chǎn)品的批內(nèi)均一性和批間重現(xiàn)性良好。