本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結(jié)果證明S構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液其主要存在穩(wěn)定性不好，儲存過程中容易結(jié)晶，澄清度不好，患者注射過程疼痛感明顯，順應(yīng)性差等問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，其特征在于，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中、維生素C、乙二胺四乙酸的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇一定比例的丙二醇、卵磷脂和苯甲醇組成的復(fù)合附加劑，再配合特定的制備工藝，可使得產(chǎn)品穩(wěn)定性好，儲存過程中不會結(jié)晶，產(chǎn)品澄清度具有顯著提高，患者注射使用過程中疼痛感降低，患者順應(yīng)性好；上述澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，其特征在于：它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、苯甲醇為原輔料，通過濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百分比的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺58％～78％，丙二醇10％～25％，卵磷脂10％～30％，苯甲醇1％～3％；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入0.1mol/L～0.5mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗合格，即可。最優(yōu)選地，上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺65％～72％，丙二醇15％～20％，卵磷脂12％～18％，苯甲醇1％～3％，將上述原輔料加入配料罐中，隨即加入1/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；取濃配液，加入0.1mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗合格，即可。一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入1/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入0.1mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％質(zhì)量體積比的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％質(zhì)量體積比的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏。5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進(jìn)行包裝，全檢，入庫。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液具有澄清度好，澄清度低于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，穩(wěn)定性好，儲存過程中不會產(chǎn)生結(jié)晶，有效期長，可達(dá)到18個月以上，有效期內(nèi)產(chǎn)品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.36％，患者注射過程中疼痛感降低，患者順應(yīng)性好。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入1/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入0.1mol/L氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％質(zhì)量體積比的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％質(zhì)量體積比的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經(jīng)中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細(xì)菌內(nèi)毒素合格后，上流水線進(jìn)行灌裝，封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風(fēng)3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進(jìn)行包裝，全檢，入庫。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實驗一：本發(fā)明一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液穩(wěn)定性實驗實驗材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進(jìn)行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、澄清度、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進(jìn)行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、澄清度、pH、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗18個月性狀、可見異物、澄清度、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項指標(biāo)均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實驗二：本發(fā)明一種雜質(zhì)少的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液澄明度對比試驗研究1.實驗材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液樣品：為實施例1制得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液對照樣品：分別單因素的改變pH調(diào)節(jié)劑、pH值和不加殼聚糖等因素后，按實施例1制得的注射用的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺樣品作為對照樣品。2.實驗方法：照2010年版藥典附錄IXB澄清度檢查法進(jìn)行檢驗。3.實驗結(jié)果見下表：檢驗樣品結(jié)果實施例1樣品≤0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品1：以碳酸氫鈉作為pH調(diào)節(jié)劑所制得樣品0.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品2：pH調(diào)節(jié)至7.5～8.00.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品3：pH調(diào)節(jié)至6.0～6.50.5標(biāo)準(zhǔn)濁度液≤澄清度≤1.0標(biāo)準(zhǔn)濁度液對照樣品4：未加殼聚糖處理的樣品≥1.04.實驗結(jié)論：實施例1所制得的樣品澄清度優(yōu)于各對照樣品。實驗三：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗試驗樣品：按實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑作為供試品，未加苯甲醇的處方按實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑作為對照樣品；目的：比較兩種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑注射過程中的疼痛程度方法：取小白鼠，皮下注射(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，觀察小白鼠是否會發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強弱，供試品與對照樣品各重復(fù)30次試驗；試驗結(jié)果：試驗結(jié)果見下表：產(chǎn)品名稱實驗樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只8只26.7％對照樣品30只25只83.3％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例2一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，將實施例2樣品分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察、澄清度對比試驗，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。澄清度對比試驗試驗結(jié)果表明實施例2所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例2樣品左注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例3一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，將實施例3樣品分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察、澄清度對比試 驗，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。澄清度對比試驗試驗結(jié)果表明實施例3所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例3樣品左注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例4-6：一種澄清度好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，將實施例4、5、6樣品分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察、澄清度對比試驗，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期18個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。澄清度對比試驗試驗結(jié)果表明實施例4、5、6所生產(chǎn)的樣品澄清度小于0.5號標(biāo)準(zhǔn)濁度液，本品澄清度好。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例4、5、6樣品左注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。當(dāng)前第1頁1 2 3