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鐵基可吸收植入醫(yī)療器械及其制備方法與流程

文檔序號(hào):12541071閱讀:559來源:國(guó)知局
鐵基可吸收植入醫(yī)療器械及其制備方法與流程

本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域,尤其涉及一種鐵基可吸收植入醫(yī)療器械及其制備方法。



背景技術(shù):

采用鐵基材料制備生物可吸收植入醫(yī)療器械已見諸多報(bào)道。相比于鎂基材料和可降解聚合物,鐵基合金制備的植入醫(yī)療器械具有更加理想的支撐力以及更加緩慢的吸收速度。例如鐵基合金管腔支架,可在管腔的修復(fù)期(例如,血管的修復(fù)期約為3個(gè)月左右)內(nèi)保持足夠的有效支撐。但是不足的是,管腔修復(fù)完成后,鐵基管腔支架的腐蝕緩慢,難于在盡量短的時(shí)間內(nèi)完全腐蝕,無法滿足臨床上對(duì)可吸收器械的降解時(shí)間要求,需要提高鐵腐蝕速度。

有現(xiàn)有技術(shù)揭露在鐵基基體表面涂覆可降解聚酯類涂層可提高鐵基合金的腐蝕速度。該可降解聚酯類涂層在體內(nèi)的降解會(huì)使得器械植入位置附近的局部微環(huán)境的pH值下降,形成局部微酸性環(huán)境,鐵基材料在此酸性環(huán)境中腐蝕生成降解產(chǎn)物鐵鹽,從而提高腐蝕速度。

鐵基材料的用量是否與可降解聚酯類涂層的用量匹配將會(huì)影響鐵基材料的腐蝕速度及最終腐蝕產(chǎn)物形態(tài)。對(duì)于預(yù)定規(guī)格的鐵基器械,在選定可降解聚酯種類與確定足以使鐵基基體完全腐蝕的可降解聚酯用量的情況下,可降解聚酯類涂層的降解速度和鐵基合金的腐蝕速度是否匹配影響植入器械早期力學(xué)性能。例如,鐵基基體在植入初始(比如植入冠脈后1-7天左右)和早期(植入后的1個(gè)月內(nèi))易發(fā)生局部腐蝕,過快的局部腐蝕形成大量腐蝕產(chǎn)物的積累,導(dǎo)致器械內(nèi)表面內(nèi)皮化不完整,增加急性和亞急性血栓的風(fēng)險(xiǎn),在腐蝕嚴(yán)重的情況下甚至發(fā)生部分基體斷裂,難以有效支撐。因此,對(duì)于包括 可降解聚酯的鐵基器械,如何避免鐵基器械在植入初始及早期局部腐蝕的發(fā)生,以確保鐵基器械的安全性和有效性,是當(dāng)前急需解決的問題。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明的目的在于,針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中難于避免鐵基器械在植入初始及早期內(nèi)局部腐蝕的發(fā)生的缺陷,提供鐵基可吸收植入醫(yī)療器械及其制備方法,該醫(yī)療器械在植入體內(nèi)后鐵基基體的早期腐蝕速度較慢甚或是完全不腐蝕,可在預(yù)期的早期有效支撐時(shí)段內(nèi)滿足臨床上對(duì)器械的力學(xué)性能要求。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:提供了一種鐵基可吸收植入醫(yī)療器械,包括基體和可降解聚合物層,所述植入醫(yī)療器械還包括陰離子表面活性劑層,該陰離子表面活性劑層設(shè)于所述基體和所述可降解聚合物層之間。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述陰離子表面活性劑層與所述基體化學(xué)吸附連接。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述陰離子表面活性劑層中的陰離子表面活性劑包括親水基團(tuán)和疏水尾鏈,所述親水基團(tuán)為極性親水基團(tuán),所述疏水尾鏈為非極性疏水尾鏈。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述親水基團(tuán)選自羧酸基團(tuán)、硫酸基團(tuán)和磺酸基團(tuán)中的至少一種。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述疏水尾鏈包括烴鏈,所述烴鏈中的碳原子個(gè)數(shù)至少為8個(gè)。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述陰離子表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉中的至少一種。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述陰離子表面活性劑層包括單個(gè)所述親水基團(tuán)層或者幾個(gè)所述親水基團(tuán)層。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述鐵基可吸收植入醫(yī)療器械還包括位于所述基體與所述陰離子表面活性劑層之間的中間層; 所述中間層為鐵基基體的粗糙化處理表面層、或鐵氧化合物層、或鐵的磷酸鹽化合物層。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述可降解聚合物層中混合有活性藥物成分,所述活性藥物包括抑制血管增生的藥物、或抗血小板類藥物、或抗血栓類藥物、或抗炎癥反應(yīng)的藥物、或至少兩種前述藥物的混合。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械中,所述抑制血管增生的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物;所述抗血小板類藥物包括西洛他唑(Cilostazol);所述抗血栓類藥物包括肝素;所述抗炎癥反應(yīng)的藥物包括地塞米松。

本發(fā)明還提供了一種上述鐵基可吸收植入醫(yī)療器械的制備方法,包括在基體表面覆蓋陰離子表面活性劑層。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械的制備方法中,所述在基體表面覆蓋陰離子表面活性劑層,包括將所述基體置于陰離子表面活性劑浸泡液中進(jìn)行浸泡反應(yīng)形成所述陰離子表面活性劑層。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械的制備方法中,所述浸泡液中置有正電極和負(fù)電極,所述正電極與負(fù)電極之間加載直流電壓。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械的制備方法中,所述基體作為所述正電極、或者所述基體與所述正電極電連接、或者所述基體置于所述正電極附近。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械的制備方法中,所述在基體表面覆蓋陰離子表面活性劑層之前,所述制備方法包括對(duì)所述基體表面改性形成中間層。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械的制備方法中,所述表面改性包括對(duì)所述基體的表面進(jìn)行粗糙化處理、或氧化處理、或磷化處理。

在依據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械的制備方法中,所述在基體表面覆蓋陰離子表面活性劑層之前,所述制備方法包括對(duì)所述鐵基基體進(jìn)行清洗。

本發(fā)明中的醫(yī)療器械的基體上覆蓋有陰離子表面活性劑層,該陰離子表面活性劑利用其疏水性能在溶液中形成一層疏水的屏障來隔離鐵基基體表面與體液環(huán)境,避免植入初始和早期鐵基基體與可降解聚合物降解產(chǎn)生的酸性環(huán)境直接接觸而發(fā)生局部腐蝕。

附圖說明

下面將結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明,附圖中:

圖1是本發(fā)明實(shí)施例的可吸收管腔支架的截面示意圖;

圖2是圖1中可吸收管腔支架基體的一實(shí)施方式的截面示意圖;

圖3是本發(fā)明實(shí)施例的浸泡反應(yīng)裝置的示意圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供的鐵基可吸收植入醫(yī)療器械包括管腔支架、婦科植入物、男科植入物、呼吸科植入物或骨科植入物。為了對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征、目的和效果有更加清楚的理解,現(xiàn)以管腔支架為例,對(duì)照附圖詳細(xì)說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式。

如圖1所示,一種可吸收管腔支架1(以下可簡(jiǎn)稱為支架1)包括鐵基可吸收管腔支架基體11(以下簡(jiǎn)稱為基體11)和覆蓋該基體11的可降解聚合物層12。該支架1可以是血管支架,例如冠脈支架或外周支架,其具有徑向壓縮狀態(tài)和徑向擴(kuò)展?fàn)顟B(tài),使用中將處于徑向壓縮狀態(tài)的支架1設(shè)于輸送裝置中并經(jīng)由輸送裝置輸送至管腔的病變位置,釋放后通過球囊擴(kuò)張至徑向擴(kuò)展?fàn)顟B(tài),以緊貼管腔壁,從而通過徑向支撐力固定于管腔中。

可降解聚合物層12用于載藥和通過其降解產(chǎn)物形成的酸性環(huán)境來加速基體11的降解。所述可降解聚合物降解后會(huì)產(chǎn)生羧酸,可以是可降解聚酯或可降解聚酸酐。所述可降解聚酯選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羥基丁酸酯)、聚已內(nèi)酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羥基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任意一種,或者選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羥基丁酸酯)、聚已內(nèi)酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚 物和聚羥基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少兩種的物理共混物,或者是由形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羥基丁酸酯)、聚已內(nèi)酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羥基丁酸酯戊酸酯共聚物的單體中的至少兩種共聚而成的共聚物;所述聚酸酐選自聚1,3-雙(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚體-癸二酸或聚富馬酸-癸二酸;所述可降解聚酯選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羥基丁酸酯)、聚已內(nèi)酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羥基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任一種;或者所述可降解聚合物包括前述可降解聚酯與前述可降解聚酸酐的共混物,或?yàn)樾纬汕笆隹山到饩埘ヅc可降解聚酸酐的單體共聚而成的可降解共聚物。

當(dāng)可降解聚合物載藥時(shí),可降解聚合物層中還可以混合有活性藥物成分,活性藥物可以是抑制血管增生的藥物,如紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物;或抗血小板類藥物選自西洛他唑(Cilostazol);或抗血栓類藥物如肝素;或抗炎癥反應(yīng)的藥物如地塞米松;也可以是前述至少兩種藥物的混合。

基體11由鐵管坯料、通過切割成預(yù)設(shè)花紋形成。該基體11由鐵基合金制成,所述鐵基合金選自純鐵或在純鐵中摻雜有C、N、O、S、P、Mn、Pd、Si、W、Ti、Co、Cr、Cu、Re中至少一種形成的合金。其中,純鐵的全部雜質(zhì)元素含量≤0.5wt.%,鐵合金的全部合金元素含量≤3wt.%。作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式,純鐵的全部雜質(zhì)元素中的碳含量可以小于或等于0.022%,或者鐵合金的全部合金元素中碳含量≤0.45wt.%。

可吸收管腔支架1還包括設(shè)于基體11和可降解聚合物層12之間的陰離子表面活性劑層13。陰離子表面活性劑層13中的陰離子表面活性劑包括親水基團(tuán)和疏水尾鏈,親水基團(tuán)與鐵基基體化學(xué)吸附連接。該親水基團(tuán)為極性親水基團(tuán),例如可以是羧酸基團(tuán)、硫酸基團(tuán)或磺酸基團(tuán)。上述疏水尾鏈為非極性疏水尾鏈,包括烴鏈,烴鏈中的碳原子個(gè)數(shù)至少為8個(gè)。陰離子表面活性劑可以包括單親水基頭和單疏水尾鏈;陰離子表面活性劑也可以是包括單親水基頭和單疏水尾鏈的二聚體或寡聚體組成的陰離子Gemini表面活性劑。作為舉例,上述陰離子表面活性劑可以是十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉或 十二烷基苯磺酸鈉。

本發(fā)明中的陰離子表面活性劑的極性親水基團(tuán)能夠提供孤對(duì)電子,可以與存在空的3d電子軌道的鐵離子發(fā)生配位反應(yīng)而發(fā)生化學(xué)吸附,化學(xué)吸附中吸附分子通過與介質(zhì)表面原子形成化學(xué)鍵而吸附在介質(zhì)表面,此類吸附中的結(jié)合能遠(yuǎn)超通過范德華鍵吸附的物理吸附的結(jié)合能,因此陰離子表面活性劑可以牢固地吸附在鐵基基體表面,不易脫落。陰離子表面活性劑的非極性疏水尾鏈在溶液中形成一層疏水的屏障隔離鐵基基體表面與體液環(huán)境,避免植入初始和早期鐵基基體與可降解聚合物降解產(chǎn)生的酸性環(huán)境直接接觸而發(fā)生局部腐蝕。也就是說,本發(fā)明中,陰離子表面活性劑層作為緩釋層,起到初始及早期防止鐵基基體腐蝕(或緩蝕)的效果。

然而,并非所有的生物相容陰離子表面活性劑都能提供孤對(duì)電子與鐵離子配位形成化學(xué)吸附,以目前植入醫(yī)療器械領(lǐng)域常用的硬脂酸鹽(包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等)為例,硬脂酸鎂和硬質(zhì)酸鈣均不溶于水,在水中無法電離,只能以分子的形態(tài)存在;另一方面,硬脂酸鎂和硬脂酸鈣通常溶于有機(jī)溶劑,例如丙酮,而有機(jī)溶劑無法提供硬脂酸鎂或硬脂酸鈣水解所需要的氫離子,因此,硬脂酸鎂和硬脂酸鈣在此類溶劑中仍以分子形式溶解,能提供孤對(duì)電子的氧原子被鎂/鈣原子或碳原子包圍,屏蔽其提供孤對(duì)電子。如若采用能夠提供氫離子的溶劑,則溶劑中的氫原子會(huì)取代鎂或鈣,使能夠提供孤對(duì)電子的氧原子裸露出來,但是,此類溶劑的酸性都強(qiáng)于水溶液,通常會(huì)造成鐵支架基材表面腐蝕而引發(fā)其它安全、有效性問題,無法制備理想的樣品。

在采用陰離子表面活性劑進(jìn)行防腐的過程中,因?yàn)殛庪x子表面活性劑本身并不與任何酸或堿發(fā)生反應(yīng),因此不會(huì)消耗支架降解所需的酸性環(huán)境,確保了支架在修復(fù)期完成后的正常降解。且,陰離子表面活性劑利用其疏水尾鏈進(jìn)行緩蝕,由于分子的運(yùn)動(dòng)和分子間的相互作用力,體內(nèi)的腐蝕介質(zhì)仍然可以緩慢通過不同疏水尾鏈之間的空間,到達(dá)支架表面,使支架發(fā)生腐蝕,避免了由于緩蝕層過厚或者過于致密而發(fā)生鐵基基體不降解或降解極其緩慢的情況。

陰離子表面活性劑層可包括單個(gè)親水基團(tuán)層,即鐵基基體表面僅吸附有 單個(gè)親水基團(tuán)層,若以親水基團(tuán)的厚度來表征陰離子表面活性劑層的厚度,則此時(shí)陰離子表面活性劑層的厚度約為單個(gè)親水基團(tuán)的尺寸。陰離子表面活性劑層還可包括幾個(gè)親水基團(tuán)層,此處的數(shù)個(gè)指的是2~9個(gè),一般是2~3個(gè),此時(shí)陰離子表面活性劑層的厚度約為幾個(gè)親水基團(tuán)的尺寸之和。無論是單個(gè)還是幾個(gè)親水基團(tuán),陰離子表面活性劑層的厚度均為納米量級(jí)或者更小。

已經(jīng)知曉,在支架從徑向壓縮狀態(tài)轉(zhuǎn)變到徑向擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)的過程中,部分區(qū)域會(huì)發(fā)生較大的形變量,因本發(fā)明中陰離子表面活性劑層的厚度均為納米量級(jí)或者更小,一方面不會(huì)增大支架的輪廓,另一方面在支架的狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程中,該陰離子表面活性劑層的塑性變形能力強(qiáng),不會(huì)出現(xiàn)開裂而形成裂紋,避免體液通過裂紋局部腐蝕鐵基基體的可能,同時(shí)也不會(huì)對(duì)支架的徑向支撐力產(chǎn)生影響。

參見圖2,基體11還可以包括位于基體11與陰離子表面活性劑層13之間的中間層111,該中間層111可以是基體11的粗糙化處理表面層、或鐵氧化合物層、或鐵的磷酸鹽化合物層。相比基體11的原始表面,該中間層111的表面更加粗糙,可以吸附更多陰離子表面活性分子或更易于吸附陰離子表面活性劑分子。而且鐵氧化合物和鐵的磷酸鹽化合物層本身具有緩蝕性,可與陰離子表面活性劑層13共同作用,進(jìn)一步增強(qiáng)支架整體的緩蝕效果。

上述可吸收管腔支架的制備方法包括制備上述基體、在制得的基體表面覆蓋可降解聚合物層??刹捎帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉的適合方法在基體表面覆蓋可降解聚合物層,可降解聚合物層用于載藥和通過其降解產(chǎn)物形成的酸性環(huán)境來加速基體11的降解。所述可降解聚合物降解后會(huì)產(chǎn)生羧酸,可以是可降解聚酯或可降解聚酸酐。所述可降解聚酯選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羥基丁酸酯)、聚已內(nèi)酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羥基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任意一種,或者選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羥基丁酸酯)、聚已內(nèi)酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羥基丁酸酯戊酸酯共聚物中的至少兩種的物理共混物,或者是由形成聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羥基丁酸酯)、聚已內(nèi)酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚羥基丁酸酯戊酸酯共 聚物的單體中的至少兩種共聚而成的共聚物;所述聚酸酐選自聚1,3-雙(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚芥酸二聚體-癸二酸或聚富馬酸-癸二酸;所述可降解聚酯選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚丁二酸酯、聚(β-羥基丁酸酯)、聚已內(nèi)酯、聚己二酸乙二醇酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚羥基丁酸酯戊酸酯共聚物中的任一種;或者所述可降解聚合物包括前述可降解聚酯與前述可降解聚酸酐的共混物,或?yàn)樾纬汕笆隹山到饩埘ヅc可降解聚酸酐的單體共聚而成的可降解共聚物。

可降解聚合物中還可載藥,載藥時(shí)可降解聚合物層中混合有活性藥物成分,活性藥物可以是抑制血管增生的藥物,如紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物;或抗血小板類藥物選自西洛他唑(Cilostazol);或抗血栓類藥物如肝素;或抗炎癥反應(yīng)的藥物如地塞米松;也可以是前述至少兩種藥物的混合。

制備上述可吸收管腔支架的方法包括在鐵基基體表面覆蓋陰離子表面活性劑層,例如可將鐵基基體置于陰離子表面活性劑浸泡液(以下可簡(jiǎn)稱為浸泡液)中進(jìn)行浸泡反應(yīng)形成陰離子表面活性劑層。浸泡液可以是濃度為0.003mol/L-0.1mol/L的陰離子表面活性劑溶液,浸泡反應(yīng)時(shí)間通常為1~2小時(shí),浸泡溫度為20~40℃。

該陰離子表面活性劑溶液中的陰離子表面活性劑包括親水基團(tuán)和疏水尾鏈,親水基團(tuán)與鐵基基體吸附連接。該親水基團(tuán)為極性親水基團(tuán),例如可以是羧酸基團(tuán)、硫酸基團(tuán)或磺酸基團(tuán)。上述疏水尾鏈為非極性疏水尾鏈,包括烴鏈,烴鏈中的碳原子個(gè)數(shù)至少為8個(gè)。陰離子表面活性劑可以包括單親水基頭和單疏水尾鏈;陰離子表面活性劑也可以是包括單親水基頭、單疏水尾鏈的二聚體或寡聚體組成的陰離子Gemini表面活性劑。具體地,上述陰離子表面活性劑可以是十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉或十二烷基苯磺酸鈉。

若鐵基基體直接置于浸泡液中進(jìn)行浸泡反應(yīng),浸泡液的濃度為0.003mol/L-0.1mol/L,浸泡反應(yīng)時(shí)間通常為1~2小時(shí),浸泡溫度為20~40℃。浸泡反應(yīng)中,陰離子表面活性劑自發(fā)吸附到鐵基基體表面。

在自發(fā)吸附過程中,若陰離子表面活性劑濃度較低,例如低于陰離子表面活性劑的臨界膠束濃度,則自發(fā)吸附過程將較為緩慢,此時(shí)可在浸泡反應(yīng) 中加入電場(chǎng),通過電場(chǎng)力來減少浸泡液中的離子碰撞,促使離子定向移動(dòng),并提高離子的運(yùn)動(dòng)速率,從而加快吸附。具體地,可在浸泡液中加入正電極和負(fù)電極,正電極與負(fù)電極之間加載直流電壓,該直流電壓為5~20V。鐵基基體可直接作為正電極或者與正電極電連接,此時(shí)浸泡液的濃度為0.003mol/L-0.03mol/L,浸泡反應(yīng)時(shí)間通常為3~5分鐘,浸泡溫度為20~40℃。鐵基基體還可位于正電極附近,但不與正電極電連接,此時(shí)浸泡液的濃度為0.003mol/L-0.03mol/L,浸泡反應(yīng)時(shí)間通常為10~30分鐘,浸泡溫度為20~40℃。

在該可吸收管腔支架的制備方法中,可在鐵基基體表面覆蓋陰離子表面活性劑層之前,對(duì)鐵基基體表面改性形成中間層。例如,該表面改性可以是對(duì)鐵基基體的表面進(jìn)行粗糙化處理形成粗糙化處理表面層,該粗糙化處理可以是對(duì)鐵基基體的原始表面進(jìn)行打磨。該表面改性也可以是對(duì)鐵基基體的表面進(jìn)行氧化處理形成鐵氧化合物中間層。該氧化處理可以是加熱氧化、浸泡反應(yīng)氧化、化學(xué)氣相沉積氧化等等。該表面改性也可以是對(duì)鐵基基體的表面進(jìn)行磷化處理形成鐵的磷酸鹽化合物層,該磷化處理可以是將鐵基基體置于磷化液中進(jìn)行浸泡反應(yīng)完成磷化。

在該可吸收管腔支架的制備方法中,可在鐵基基體表面覆蓋陰離子表面活性劑層之前,對(duì)鐵基基體進(jìn)行清洗,例如可將鐵基基體置于清洗液中進(jìn)行超聲清洗,確保鐵基基體表面的光潔度,以有助于陰離子表面活性劑分子在鐵基基體表面的吸附。

實(shí)施例1

在該可吸收管腔支架的制備過程中,將鐵基基體置于陰離子表面活性劑浸泡液中,該浸泡液為十二烷基硫酸鈉水溶液,濃度為0.05mol/L,浸泡溫度為20~40℃,浸泡反應(yīng)時(shí)間為1~2小時(shí)。浸泡反應(yīng)結(jié)束后,將制得的基體取出并用酒精清洗,在40~60℃下烘干。

將上述制得的基體與空白樣同時(shí)進(jìn)行接觸角測(cè)試,采用JY-82視頻接觸角測(cè)定儀、以量角法測(cè)試基體和鐵基基體的接觸角,從而評(píng)價(jià)兩者的浸潤(rùn)性,當(dāng)然,本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可選用任意適合的方法來測(cè)試接觸角,例如也 可選用量高法進(jìn)行測(cè)試。此處通過量角法測(cè)得基體的接觸角為85°,鐵基基體的接觸角為33°。

將附有表面活性劑的基體與未附有表面活性劑的鐵基基體(下稱空白樣)同時(shí)進(jìn)行體外模擬腐蝕測(cè)試,將兩者置于腐蝕液中進(jìn)行浸泡腐蝕,腐蝕液為生理鹽水,隨后密閉置于37℃水浴搖床中浸泡腐蝕1小時(shí)。此處腐蝕液為常規(guī)的生理鹽水,未進(jìn)行特殊的酸性處理以模擬聚合物降解產(chǎn)物形成的酸性環(huán)境,一方面是因?yàn)樵谥Ъ艿闹踩氤跏蓟蛟缙?,聚合物的降解產(chǎn)物僅在支架的局部形成酸性環(huán)境,并未對(duì)環(huán)繞支架的體液環(huán)境的整體酸堿度產(chǎn)生明顯影響;另一方面,本發(fā)明中的陰離子表面活性劑通過其疏水性能來實(shí)現(xiàn)防腐或緩蝕,無論是常規(guī)的生理鹽水,還是經(jīng)過酸化處理的生理鹽水,其防腐或緩蝕原理相同,均能同樣地被阻擋在表面活性劑層之外,酸化處理的生理鹽水含有少量的氫離子,但是由于疏水尾鏈排斥水分子,氫離子無法保持離子形態(tài)到達(dá)鐵基基體表面,因此無法單獨(dú)對(duì)鐵基基體進(jìn)行腐蝕。綜上,在本發(fā)明的體外模擬實(shí)驗(yàn)中,采用常規(guī)的生理鹽水作為腐蝕液可以有效模擬支架植入的環(huán)境。

腐蝕后清洗稱重,并采用腐蝕失重結(jié)果表征腐蝕速度。其中,腐蝕失重的單位為mm/y,計(jì)算公式為(10-2·ΔM)/(ρ·S·t),ΔM以g為單位表示腐蝕前后的質(zhì)量損失,腐蝕時(shí)間t以年y為單位代入數(shù)值計(jì)算,進(jìn)行腐蝕的客體的表面積S以cm2為單位代入數(shù)值計(jì)算,ρ以g/cm2為單位代入數(shù)值計(jì)算,如材料為純鐵,則ρ=7.8g/cm3

經(jīng)過1小時(shí)浸泡腐蝕后,在體式三維顯微鏡下觀察,附有表面活性劑的基體未見腐蝕,腐蝕液肉眼可見澄清;而空白樣已可見明顯腐蝕點(diǎn),腐蝕液肉眼可見輕微淺黃色渾濁。計(jì)算獲得的基體的腐蝕速度為0.0409mm/y,相同條件下的鐵基基體的0.0613mm/y。

從以上可以看出,通過在鐵基基體表面加覆陰離子表面活性劑層,可以減緩腐蝕速度,從而避免或延緩植入初始及早期的局部腐蝕;同時(shí)還可以削弱浸潤(rùn)性,相比于空白樣,本實(shí)施例的可吸收管腔支架的接觸角從33°增加到85°,即對(duì)應(yīng)的疏水性能得以提高,增強(qiáng)了緩蝕效果。

實(shí)施例2

在該可吸收管腔支架的制備過程中,首先對(duì)鐵基基體進(jìn)行超聲清洗,超聲清洗液為稀鹽酸溶液,可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的濃度,超聲清洗時(shí)間為1~3分鐘;然后依次用5%的氫氧化鈉溶液、一級(jí)純凈水和酒精分別超聲清洗1分鐘。超聲清洗結(jié)束后通過浸泡反應(yīng)在金屬基體的表面覆蓋陰離子表面活性劑層,此時(shí)浸泡液為十二烷基磺酸鈉水溶液,濃度為0.05mol/L,浸泡反應(yīng)時(shí)間為1~2小時(shí)。浸泡反應(yīng)結(jié)束后取出制得的基體并用酒精清洗,在40~60°下烘干。本實(shí)施例中在覆蓋陰離子表面活性劑之前先對(duì)鐵基基體進(jìn)行超聲清洗,可確保支架表面光潔度,同時(shí)在鐵基基體質(zhì)量無明顯變化的前提下,可提高鐵基基體表面分子量級(jí)上的粗糙度,裸露出更多的鐵原子,以吸附更多的陰離子表面活性劑分子,起到更好的緩蝕效果。

采用與實(shí)施例1相同的方法對(duì)制得的基體和鐵基基體進(jìn)行體外模擬腐蝕測(cè)試和接觸角測(cè)試。體外模擬腐蝕測(cè)試中,在體式三維顯微鏡下觀察到基體未見腐蝕,浸泡液肉眼可見澄清;而鐵基基體已可見明顯腐蝕點(diǎn),浸泡液肉眼可見輕微淺黃色渾濁。計(jì)算獲得的基體的腐蝕速度為0.0385mm/y,相同條件下的鐵基基體的0.0613mm/y。測(cè)得基體的接觸角為93°,鐵基基體的接觸角為33°。測(cè)試結(jié)果表明,相比于鐵基基體,基體的腐蝕速度明顯減少,疏水性能明顯增強(qiáng),因此可以達(dá)到較好的緩蝕效果。

實(shí)施例3

在基體的制備過程中,首先將鐵基基體在溫度為300~350℃空氣氛圍中熱處理30秒~3分鐘,在其表面形成一層均勻的鐵氧化合物中間層,該中間層的厚度一般為納米量級(jí)。隨后采用浸泡反應(yīng)法在該中間層上覆蓋陰離子表面活性劑層,浸泡液為十二烷基磺酸鈉水溶液,濃度為0.05mol/L,浸泡反應(yīng)時(shí)間為1~2小時(shí)。浸泡反應(yīng)結(jié)束后取出制得的基體,并用酒精清洗、在40~60°下烘干。本實(shí)施例中,鐵氧化合物中間層不但可以增強(qiáng)粗糙度,使其更易于吸附陰離子表面活性劑分子,同時(shí)鐵氧化合物中間層本身也具有緩蝕效果,可與陰離子表面活性劑層一起起到緩釋效果。

采用與實(shí)施例1相同的方法對(duì)制得的基體和鐵基基體進(jìn)行體外模擬腐蝕測(cè)試和接觸角測(cè)試。體外模擬腐蝕測(cè)試中,在體式三維顯微鏡下觀察到基體 未見腐蝕,浸泡液肉眼可見澄清;而鐵基基體已可見明顯腐蝕點(diǎn),浸泡液肉眼可見輕微淺黃色渾濁。測(cè)得基體的接觸角為100°,鐵基基體的接觸角為33°。測(cè)試結(jié)果表明,相比于鐵基基體,基體的緩蝕效果明顯。

實(shí)施例4

在基體的制備過程中,首先將鐵基基體進(jìn)行磷化處理,磷化液的成分為:草酸20g/L,草酸鈉4g/L,磷酸二氫鈉10g/L,氯酸鈉12g/L;磷化溫度為20~25℃,磷化時(shí)間為5分鐘。此處的磷化液成分僅用作舉例,并不是對(duì)本發(fā)明的限制,本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可選用任意適合的磷化液。通過該磷化處理可在鐵基基體的表面形成鐵的磷酸鹽化合物中間層,該中間層的厚度一般為納米量級(jí)。

隨后采用浸泡反應(yīng)法在該中間層上覆蓋陰離子表面活性劑層,浸泡液為十二烷基苯磺酸鈉水溶液,濃度為0.05mol/L,浸泡反應(yīng)時(shí)間為1~2小時(shí)。浸泡反應(yīng)結(jié)束后取出制得的基體,并用酒精清洗、以及在40~60°下烘干。本實(shí)施例中,鐵的磷酸鹽化合物中間層不但可以增強(qiáng)粗糙度,使其更易于吸附陰離子表面活性劑分子,同時(shí)其本身也具有緩蝕效果,可與陰離子表面活性劑層一起起到緩釋效果。

采用與實(shí)施例1相同的方法對(duì)制得的基體和鐵基基體進(jìn)行體外模擬腐蝕測(cè)試和接觸角測(cè)試。體外模擬腐蝕測(cè)試中,在體式三維顯微鏡下觀察到基體未見腐蝕,浸泡液肉眼可見澄清;而鐵基基體已可見明顯腐蝕點(diǎn),浸泡液肉眼可見輕微淺黃色渾濁。測(cè)得基體的接觸角為98°,鐵基基體的接觸角為33°。測(cè)試結(jié)果表明,相比于鐵基基體,基體的緩蝕效果明顯。

實(shí)施例5

參見圖3,在基體的制備過程中,將鐵基基體置于浸泡反應(yīng)裝置2中進(jìn)行浸泡反應(yīng),該浸泡反應(yīng)裝置2包括容器21以及盛裝于該容器21中的浸泡液22,同時(shí)浸泡液22中還浸泡有正電極23和負(fù)電極24,正電極23與負(fù)電極24之間加載直流電壓。本實(shí)施例的浸泡反應(yīng)中,浸泡液22為十二烷基磺酸鈉水溶液,濃度為0.013mol/L,浸泡液22的溫度為20~40℃。金屬基體與電源正極電連接,直接作為正電極23,負(fù)電極24為鉛電極,加載的電壓為10V, 浸泡反應(yīng)時(shí)間為5分鐘,浸泡反應(yīng)結(jié)束后取出制得的基體,采用用酒精清洗、并在40~60°下烘干。

采用與實(shí)施例1相同的方法對(duì)制得的基體和鐵基基體進(jìn)行體外模擬腐蝕測(cè)試和接觸角測(cè)試。體外模擬腐蝕測(cè)試中,在體式三維顯微鏡下觀察到基體未見腐蝕,浸泡液肉眼可見澄清;而鐵基基體已可見明顯腐蝕點(diǎn),浸泡液肉眼可見輕微淺黃色渾濁。計(jì)算獲得的基體的腐蝕速度為0.0436mm/y,相同條件下的鐵基基體的0.0613mm/y。測(cè)得基體的接觸角為80°,鐵基基體的接觸角為33°。測(cè)試結(jié)果表明,相比于鐵基基體,基體的腐蝕速度明顯減少,疏水性能明顯增強(qiáng),因此可以達(dá)到較好的緩蝕效果。

本實(shí)施例中,在浸泡液中加入電場(chǎng),使溶液中的帶電離子發(fā)生定向運(yùn)動(dòng),減少離子之間的碰撞,使更多的陰離子表面活性劑分子以更快的速度到達(dá)鐵基基體附近,并更容易吸附到鐵基基體上,從而提高了吸附效率,減少了浸泡反應(yīng)時(shí)間。

實(shí)施例6

與實(shí)施例5不同的是,在浸泡反應(yīng)之前,首先對(duì)鐵基基體進(jìn)行超聲清洗,超聲清洗液為稀鹽酸溶液,可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的濃度,超聲清洗時(shí)間為1~3分鐘;然后依次用5%的氫氧化鈉溶液、一級(jí)純凈水和酒精分別超聲清洗1分鐘。

采用與實(shí)施例1相同的方法對(duì)制得的基體和鐵基基體進(jìn)行體外模擬腐蝕測(cè)試和接觸角測(cè)試。體外模擬腐蝕測(cè)試中,在體式三維顯微鏡下觀察到基體未見腐蝕,浸泡液肉眼可見澄清;而鐵基基體已可見明顯腐蝕點(diǎn),浸泡液肉眼可見輕微淺黃色渾濁。計(jì)算獲得的基體的腐蝕速度為0.0428mm/y,相同條件下的鐵基基體的0.0613mm/y。測(cè)得基體的接觸角為81°,鐵基基體的接觸角為33°。測(cè)試結(jié)果表明,相比于鐵基基體,基體的腐蝕速度明顯減少,疏水性能明顯增強(qiáng),因此可以達(dá)到較好的緩蝕效果。

實(shí)施例7

與實(shí)施例5不同的是,正電極和負(fù)電極分別為不銹鋼板平行電極板,該電極板的面積與浸泡液相當(dāng),盡可能覆蓋整個(gè)浸泡液,電極板之間的間距約 為5cm,鐵基基體置于正電極附近,其它浸泡反應(yīng)參數(shù)相同,除了浸泡反應(yīng)時(shí)間調(diào)整為10~30分鐘。

采用與實(shí)施例1相同的方法對(duì)制得的基體和鐵基基體進(jìn)行體外模擬腐蝕測(cè)試和接觸角測(cè)試。體外模擬腐蝕測(cè)試中,在體式三維顯微鏡下觀察到基體未見腐蝕,浸泡液肉眼可見澄清;而鐵基基體已可見明顯腐蝕點(diǎn),浸泡液肉眼可見輕微淺黃色渾濁。計(jì)算獲得的基體的腐蝕速度為0.396mm/y,相同條件下的鐵基基體的0.0613mm/y。測(cè)得基體的接觸角為87°,鐵基基體的接觸角為33°。測(cè)試結(jié)果表明,相比于鐵基基體,基體的腐蝕速度明顯減少,疏水性能明顯增強(qiáng),因此可以達(dá)到較好的緩蝕效果。

本實(shí)施例中,因電極板面積與浸泡液尺寸相比擬,因此可以最大限度的是勻強(qiáng)電場(chǎng)覆蓋整個(gè)浸泡液,從而使得鐵基基體上陰離子表面活性劑吸附均勻。

實(shí)施例8

與實(shí)施例7不同的是,在浸泡反應(yīng)之前,首先將鐵基基體在溫度為300~350℃空氣氛圍中熱處理30秒~3分鐘,在其表面形成一層均勻的鐵氧化合物中間層,該中間層的厚度一般為納米量級(jí)。

采用與實(shí)施例1相同的方法對(duì)制得的基體和鐵基基體進(jìn)行體外模擬腐蝕測(cè)試和接觸角測(cè)試。體外模擬腐蝕測(cè)試中,在體式三維顯微鏡下觀察到基體未見腐蝕,浸泡液肉眼可見澄清;而鐵基基體已可見明顯腐蝕點(diǎn),浸泡液肉眼可見輕微淺黃色渾濁。測(cè)得基體的接觸角為99°,鐵基基體的接觸角為33°。測(cè)試結(jié)果表明,相比于鐵基基體,基體的緩蝕效果明顯。

本發(fā)明的管腔支架中,鐵基基體的表面覆蓋陰離子表面活性劑層,該陰離子表面活性劑可與鐵基基體通過化學(xué)吸附而牢固結(jié)合在一起,同時(shí)利用其疏水性能隔離鐵基基體與體液環(huán)境,避免鐵基基體在植入初始及早期內(nèi)的局部腐蝕的發(fā)生。另,陰離子表面活性劑本身并不與任何酸或堿發(fā)生反應(yīng),因此不會(huì)消耗支架降解所需的酸性環(huán)境,確保支架在修復(fù)期完成后的正常降解。

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