本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種沃拉帕沙制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：抗凝血素，亦作抗凝固素，抗凝血劑，是一種用來防止血液凝固的物質(zhì)。它包含多種不同的藥物，主要用途是避免血栓形成；其次就是當(dāng)病人需要連接一些醫(yī)療儀器，又或需要接受輸血，或其血液需要送往化驗(yàn)時，亦會加入抗凝血素，以免血液凝固。一直以來，一些患有心血管病的患者需要服用華法林來預(yù)防血管栓塞，然而華法林很容易受食物，或藥物影響，而且服藥者如忘記定期驗(yàn)血，醫(yī)生很難根據(jù)血液狀態(tài)，調(diào)整合適劑量維持藥效?？寡ㄋ幬?，包括抗凝劑，抗血小板藥物以及直接溶栓藥物，均可用于血栓形成的預(yù)防或急性期的治療。隨著人口的老齡化以及心血管疾病發(fā)病率的增加，市場將不斷增加。目前抗凝劑市場主要品種為華法林，肝素類，氯吡格雷等，目前又有替格瑞洛，利伐沙班上市。沃拉帕沙(Vorapaxar)是一種新型蛋白酶激活受體1(PAR-1)拮抗劑，可抑制凝血過程。PAR-1是一種可被凝血酶激活的受體，而凝血酶是一種有效的血小板激活劑。Vorapaxar能夠抑制血小板上PAR-1受體，從而抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。2014年5月8日默沙東抗凝血劑Zontivity(vorapaxar)獲FDA批準(zhǔn)，用于遭受心臟病發(fā)作的患者或腿部動脈有堵塞的患者，以降低進(jìn)一步的心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心血管死亡和需要手術(shù)的風(fēng)險。Vorapaxar是一種首創(chuàng)(first-in-class)的蛋白酶激活受體1(PAR-1)拮抗劑，是一種抗血小板制劑，旨在減少血小板聚集傾向，抑制血凝凝塊的形成。原研廠家默沙東片芯輔料包括一水乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚維酮和硬脂酸鎂。包衣膜含有：一水乳糖，羥丙甲纖維素，二氧化鈦，三硬脂酸甘油酯，氧化鐵黃；原研廠家使用的工藝路線為常規(guī)濕法制粒后壓片，一般流程為預(yù)混、濕法制粒、干燥、總混、壓片，整個工藝較為復(fù) 雜，需要使用到濕法制粒機(jī)，流化床，粉碎整粒機(jī)，混合機(jī)，壓片機(jī)，包衣機(jī)等多種設(shè)備。在上述原研產(chǎn)品中，一方面由于使用到多種設(shè)備，工藝較為復(fù)雜，而且沃拉帕沙規(guī)格較小，只有2.5mg，致使每片之間沃拉帕沙含量差異較大；另一方面，常規(guī)的濕法制粒使得沃拉帕沙片劑的可壓性較差，同時所制成的片劑在藥物釋放與體內(nèi)血藥濃度上也較差。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種沃拉帕沙制劑的制備方法，使得所述制備方法以較簡便的工藝制成可壓性高、藥物含量均勻度好、藥物釋放充分和血藥濃度高的沃拉帕沙制劑。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種沃拉帕沙制劑的制備方法，包括：步驟1、沃拉帕沙溶解后加入粘合劑制成制粒溶液備用；步驟2、填充劑和崩解劑進(jìn)行流化混合，然后將步驟1所述制粒溶液噴灑到流化混合物中制粒并干燥，最后加入潤滑劑混合均勻，壓片，包衣，獲得沃拉帕沙制劑。針對現(xiàn)有技術(shù)為常規(guī)濕法制粒，干燥，整粒，得到的產(chǎn)品釋放較慢，釋放不充分等問題，本發(fā)明通過一步制粒法制備工藝，工藝較為簡單，且得到的產(chǎn)品釋放較為充分，在血中的血藥濃度較高，有利于提高病人的療效。其中，作為優(yōu)選，所述沃拉帕沙、粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑以重量份計(jì)，重量份數(shù)為：沃拉帕沙1-10份、粘合劑1-10份、崩解劑0.5-10份、填充劑5-95份、潤滑劑1-5份。更優(yōu)選地，重量份數(shù)為：沃拉帕沙2-5份、粘合劑2-3份、崩解劑2-5份、填充劑10-90份、潤滑劑1-3份。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方式中，各組分重量份數(shù)可以選擇如下：沃拉帕沙2份、粘合劑2份、崩解劑5份、填充劑90份、潤滑劑1份；沃拉帕沙5份、粘合劑3份、崩解劑4份、填充劑90份、潤滑劑3份；沃拉帕沙3份、粘合劑2份、崩解劑2份、填充劑90份、潤滑劑1份。作為優(yōu)選，所述沃拉帕沙包括沃拉帕沙及其藥學(xué)上可接受的鹽。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述沃拉帕沙藥學(xué)上可接受的鹽為硫酸沃拉帕沙、磷酸沃拉帕沙、鹽酸沃拉帕沙、富馬酸沃拉帕沙。作為優(yōu)選，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素或聚維酮。作為優(yōu)選，所述填充劑為乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素或它們兩種以上的組合。進(jìn)一步優(yōu)選為，乳糖和微晶纖維素兩種組合或甘露醇和微晶纖維素兩種組合。對于多種填充劑組合，各填充劑的用量不限，選擇兩種填充劑優(yōu)選方案時，乳糖和微晶纖維素之間的重量比或甘露醇和微晶纖維素之間的重量比可以為1:1、4:5或11:7。作為優(yōu)選，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉。作為優(yōu)選，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉或三硬脂酸甘油酯。作為優(yōu)選，步驟2中除壓片和包衣步驟外均采用流化床完成。按照本發(fā)明制備方法制備沃拉帕沙，整個工藝除了壓片和包衣步驟外，其他操作只需經(jīng)過流化床即可完成，相比現(xiàn)有制備方法需要使用到濕法制粒機(jī)，流化床，粉碎整粒機(jī)，混合機(jī)等多種設(shè)備來說更加簡便。同時在藥物制劑理化性能方面，本發(fā)明制備方法制備的產(chǎn)品在可壓性、同批次制劑藥物含量差異、藥物釋放程度以及血藥濃度方面均優(yōu)于現(xiàn)有方法制備的產(chǎn)品。由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明通過一步制粒法減少了不必要的儀器和工藝步驟，將崩解劑和填充劑流化混合后，直接噴灑粘合劑和沃拉帕沙溶液制粒，所制備的沃拉帕沙制劑可壓性高、藥物含量均勻度好、藥物釋放充分和血藥濃度高。具體實(shí)施方式本發(fā)明公開了一種沃拉帕沙制劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的制備方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的的化合物和制備方法進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例1：沃拉帕沙片的制備將2份聚維酮，2份沃拉帕沙溶解在300mL純化水溶液中制備成制粒溶液，備用；將乳糖45份，微晶纖維素45份，羧甲基纖維素鈉5份放入流化床流化混合，然后將制粒溶液噴霧至流化混合物料上制粒，干燥，外加1份潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻，最后壓片，歐巴代包衣。實(shí)施例2：沃拉帕沙片的制備將3份羥丙甲纖維素，5份沃拉帕沙溶解在300mL純化水溶液中制備成制粒溶液，備用；將甘露醇40份，微晶纖維素50份，羧甲基纖維素鈉4份放入流化床流化混合，然后將制粒溶液噴霧至流化混合物料上制粒，干燥，外加3份潤滑劑硬脂富馬酸鈉，最后壓片，歐巴代包衣。實(shí)施例3：沃拉帕沙片的制備將2份羥丙甲纖維素，3份沃拉帕沙溶解在300mL純化水溶液中制備成制粒溶液，備用；將甘露醇55份，微晶纖維素35份，低取代羥丙基纖維素2份放入流化床流化混合，然后將制粒溶液噴霧至流化混合物料上制粒，干燥，外加1份潤滑劑硬脂富馬酸鈉，最后壓片，歐巴代包衣。對比例1：原研默沙東沃拉帕沙片的制備方法將乳糖45份，微晶纖維素45份，羧甲基纖維素鈉5份，聚維酮2份，沃拉帕沙2份放入高速制粒機(jī)中混合均勻，再加入潤濕劑100mL純化水噴霧至懸浮混合物料上制粒；制粒后的濕顆粒通過0.1mm孔徑的搖擺整粒機(jī)，整粒后的顆粒在流化床中干燥，干燥時進(jìn)風(fēng)溫度60℃，干燥至顆粒水分為1～2％；在料斗混合機(jī)中，加入外加潤滑劑硬脂酸鎂1份，混合3min，10rpm；旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，硬度為80～100N，配制歐巴代包衣液，使用包衣鍋包衣，包衣增重為1～2％。對比例2：原研默沙東沃拉帕沙片的制備方法將甘露醇40份，微晶纖維素50份，羧甲基纖維素鈉5份，羥丙甲纖維素3份，沃拉帕沙5份放入高速制粒機(jī)中混合均勻，再加入潤濕劑100mL純化水噴霧至懸浮混合物料上制粒；制粒后的濕顆粒通過0.1mm孔徑的搖擺整粒機(jī)，整粒后的顆粒在流化床中干燥，干燥時進(jìn)風(fēng)溫度60℃，干燥至顆粒水分為1～2％；在料斗混合機(jī)中，加入外加潤滑劑硬脂富馬酸鈉3份，混合3min，10rpm；旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，硬度為80～100N，配制歐巴代包衣液，使用包衣鍋包衣，包衣增重為1～2％。對比例3：原研默沙東沃拉帕沙片的制備方法將甘露醇55份，微晶纖維素35份，羧甲基纖維素鈉2份，羥丙甲纖維素2份，沃拉帕沙3份放入高速制粒機(jī)中混合均勻，再加入潤濕劑100mL純化水噴霧至懸浮混合物料上制粒；制粒后的濕顆粒通過0.1mm孔徑的搖擺整粒機(jī)，整粒后的顆粒在流化床中干燥，干燥時進(jìn)風(fēng)溫度60℃，干燥至顆粒水分為1～2％；在料斗混合機(jī)中，加入外加潤滑劑硬脂富馬酸鈉1份，混合3min，10rpm；旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，硬度為80～100N，配制歐巴代包衣液，使用包衣鍋包衣，包衣增重為1～2％。實(shí)施例4：沃拉帕沙壓片對比試驗(yàn)以實(shí)施例1-3制備的沃拉帕沙片劑、對比例1-3制備的沃拉帕沙片劑為試驗(yàn)對象，進(jìn)行可壓性、顆粒松密度以及振實(shí)密度的檢測，結(jié)果見表1。表1沃拉帕沙片壓片試驗(yàn)結(jié)果樣品可壓性顆粒松密度振實(shí)密度實(shí)施例1150N0.40g/mL0.60g/mL實(shí)施例2155N0.42g/mL0.62g/mL實(shí)施例3165N0.45g/mL0.64g/mL對比例1120N0.54g/mL0.68g/mL對比例2125N0.55g/mL0.72g/mL對比例3123N0.53g/mL0.69g/mL由以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明工藝得到的顆粒可壓性均大于150N，原研廠家默沙東制備工藝，即對比例1-3只有120-125N；同時顆粒松密度與振實(shí)密度均比原研廠家的工藝所得到的顆粒密度小。實(shí)施例5：沃拉帕沙片含量均勻度的測定取實(shí)施例1與對比例1的包衣片各10片至50mL容量瓶中，加入介質(zhì)約50ml，超聲5min溶解，然后繼續(xù)加介質(zhì)稀釋至刻度，即配成含沃拉帕沙約50ug/mL。另取對照品配制成對照品溶液。分別取樣注入高效液相，按外標(biāo)法計(jì)算實(shí)施例1和對比實(shí)施例1的含量。根據(jù)中國藥典2010年版二部，計(jì)算A+1.80S的值。同理取Zontivity(默沙東)市售品10片，按上述操作計(jì)算A+1.80S的值。結(jié)果如下表。表2樣品實(shí)施例1對比例1上市對照品均值99.78％99.81％98.90％標(biāo)準(zhǔn)差0.784.524.68A0.220.191.1A+1.80S1.628.339.52由表2可知，實(shí)施例1制得的沃拉帕沙，其A+1.80S值明顯小于對比例1以及市售品Zontivity，說明通過本發(fā)明的工藝可以獲得相對原研廠家更好的含量均勻度，即同一批次每一片之間沃拉帕沙含量差異更小。此外，按照上述方法進(jìn)行實(shí)施例2、實(shí)施例3、對比例2和對比例3各產(chǎn)品的檢測，結(jié)果顯示，實(shí)施例2和實(shí)施例3產(chǎn)品的A+1.80S的值在1.5-2.0之間，而相對應(yīng)的對比例2和對比例3產(chǎn)品的A+1.80S的值在均高于8.0。實(shí)施例6：體外藥物釋放的測定體外釋放：取實(shí)施例1，對比例1樣品以及Zontivity(默沙東)市售品各6片，采用溶出度測定法Ⅱ法：漿法(50rpm)進(jìn)行溶出速率檢測，介質(zhì)為900 mLpH0.1M鹽酸溶液，分別在5，10，15，30，45，60min取樣測定溶出度。結(jié)果見表3。表3：不同樣品的溶出數(shù)據(jù)從上述表格可以看出，本發(fā)明制備工藝釋放較快，而對比例1的樣品與上市樣品一致，相對較慢，且每個時間差異較大，60分鐘釋放只達(dá)到80％左右，而本發(fā)明制備方法在30min就達(dá)到90％，釋放更加快速和充分。此外，按照上述方法進(jìn)行實(shí)施例2、實(shí)施例3、對比例2和對比例3各產(chǎn)品的檢測，結(jié)果顯示，實(shí)施例2和實(shí)施例3產(chǎn)品同樣在30min就達(dá)到90％，而相對應(yīng)的對比例2和對比例3產(chǎn)品60分鐘釋放只達(dá)到80％左右。實(shí)施例7：體內(nèi)血藥濃度的測定取大鼠24只，隨機(jī)分成2組，每組各12只，分別灌胃給予按實(shí)施例1以及上市品，然后在給藥后分別于0.5，1，2，4，8小時采血，體外肝素抗凝，以2000r.min-1離心血漿，低溫保存。取血漿至離心管中，加入乙腈沉淀蛋白，渦旋混合后離心，將上清液用甲醇溶劑后，進(jìn)樣，用HPLC測定血藥濃度。表4不同樣品的大鼠體內(nèi)動物數(shù)據(jù)從以上結(jié)果可以看出，實(shí)施例1產(chǎn)品在大鼠體內(nèi)的達(dá)峰時間(2h)相對對比例1產(chǎn)品(4h)和上市對照品(4h)較短，且實(shí)施例1產(chǎn)品的達(dá)峰濃度較對 比例1產(chǎn)品和上市市售品要高，即本發(fā)明產(chǎn)品釋放較為充分，有利于提高病人的療效。此外，按照上述方法進(jìn)行實(shí)施例2、實(shí)施例3、對比例2和對比例3各產(chǎn)品的檢測，結(jié)果顯示，實(shí)施例2和實(shí)施例3產(chǎn)品與實(shí)施例1產(chǎn)品同樣在2h達(dá)到峰值，而相對應(yīng)的對比例2和對比例3產(chǎn)品達(dá)峰時間較長為4-5h，同時實(shí)施例2和3產(chǎn)品的達(dá)峰濃度較對比例2和3產(chǎn)品以及上市市售品要高。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3