本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種水不溶性藥物他克莫司緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)：

目前，提高水難溶性藥物的溶出度及其生物利用度是藥物制劑研究及藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的難題。

他克莫司(tacrolimus；FK 506)最早由日本Fujisawa公司從鏈霉菌屬(Streptomycestsukubaensis)的發(fā)酵液中分離提取的非解離的疏水性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其分子式為C₄₄H₆₉NO₁₂，相對分子質(zhì)量為804.02，熔點為127～129℃，可溶于甲醇、乙醇、乙腈等有機試劑，不溶于水。

他克莫司屬于BCSⅡ類藥物，口服給藥的主要吸收部位在空腸和回腸，口服生物利用度為4％～89％，個體差異較大。近年來，大量研究致力于其口服劑型的改進，以提高他克莫司的溶出度和口服生物利用度。

他克莫司血藥濃度在10～20ng/ml時安全有效，超過20ng/ml則可能產(chǎn)生劑量依賴的不良反應(yīng)。臨床中廣泛使用的他克莫司普通膠囊劑，作用時間短，容易導(dǎo)致血藥濃度不平穩(wěn)、每日劑量需分2次服用，且應(yīng)在空腹或至少進食前1h或進食后2-3小時服用，患者易漏服。

Astellas公司開發(fā)的順應(yīng)性良好、服用更方便的他克莫司緩釋膠囊(商品名：Advagraf；規(guī)格：0.5mg，1mg，5mg)于2007年6月在英國和德國上市，2010年7月獲中國地區(qū)進口注冊許可。該藥品制備過程復(fù)雜，膠囊內(nèi)容物為溶劑揮發(fā)法制備的固體分散體，工藝重現(xiàn)性差，需嚴(yán)格控制工藝條件且需要使用有機溶劑，工業(yè)化生產(chǎn)時存在一定的安全隱患。

Veloxis Pharmaceuticals公司采用專利技術(shù)生產(chǎn)的他克莫司緩釋片(商品名：Envarsus；規(guī)格：0.75mg，1mg，4mg)于2015年7月在美國批準(zhǔn)上市。其生產(chǎn)過程采用了一種受控凝聚法技術(shù)，工藝復(fù)雜，且需要專門的設(shè)備。

CN101361722公開了一種他克莫司緩釋片的制備方法，該方法是將他克莫司、粘合劑溶于乙醇制成他克莫司溶液；取緩釋材料、稀釋劑、助流劑混合分散均勻后，加入他克莫司溶液制成濕顆粒，經(jīng)干燥、粉碎、加入潤滑劑混合后壓片。該方法處方、工藝復(fù)雜，且制備過程中需使用有機溶劑。

他克莫司緩釋制劑大多基于固體分散技術(shù)來調(diào)控釋藥速率，保證釋藥完全。因此，選擇適宜的載體和合適的制備工藝制備穩(wěn)定的他克莫司固體分散體，同時降低生產(chǎn)成本和提高生產(chǎn)的安全性是成功制備他克莫司緩釋制劑的關(guān)鍵。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種他克莫司緩釋片。該緩釋片日服一次即可維持穩(wěn)定的血藥濃度，減少患者的服藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。

本發(fā)明的另一個目的在于提供一種工藝重現(xiàn)性好、安全可靠、不使用有機溶劑、能夠降低生產(chǎn)成本且對設(shè)備無特殊要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)的一種他克莫司緩釋片的制備方法。

本發(fā)明采用以固體或半固體脂質(zhì)材料和水溶性材料為載體材料制備一種性質(zhì)穩(wěn)定且能明顯改善他克莫司溶出度的他克莫司固體分散體，再將固體分散體與緩釋材料、稀釋劑及其他藥劑輔料混合均勻，用常規(guī)的粉末直接壓片工藝制備他克莫司緩釋片。

固體分散體中的脂質(zhì)材料在熔融條件下溶解他克莫司，冷卻后藥物分子被足夠的載體材料分子包圍，不易再聚集，保證藥物的高度分散狀態(tài)和藥物釋放完全。固體分散體中加入水溶性材料有利于藥物和載體與水接觸潤濕以及藥物溶出。根據(jù)緩釋材料的性質(zhì)不同緩釋片以不同的方式控制片劑中藥物釋放，使藥物在規(guī)定的介質(zhì)中緩慢釋放。

具體地，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種他克莫司緩釋片，包含他克莫司固體分散體、緩釋材料、填充劑，其中，緩釋材料的用量為處方總質(zhì)量的10％～50％之間，所述的他克莫司固體分散體占處方總質(zhì)量的5％～30％。

所述的他克莫司固體分散體包含他克莫司、載體材料，所述的載體材料為脂質(zhì)材料、水溶性載體材料的混合物，他克莫司與載體材料的質(zhì)量比選在1:1～1:50之間，優(yōu)選1:3～1:30之間。

為了提高含藥固體分散體的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，本發(fā)明中在固體分散體處方中可以添加適宜的穩(wěn)定劑，以抑制貯存后固體分散體的藥物溶出行為發(fā)生變化。穩(wěn)定劑選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等一種或者一種以上的混合物。他克莫司與穩(wěn)定劑的比例為1:0.05～1:2。

他克莫司固體分散體中穩(wěn)定劑優(yōu)選為羥丙基纖維素，他克莫司與羥丙基纖維素的比例為1:0.05～1:1之間。

所述的脂質(zhì)材料選自山崳酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等的一種或一種以上的混合物。

所述的水溶性載體材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚維酮、纖維素衍生物、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯等一種或一種以上的混合物。

不同比例載體材料的混合物可調(diào)節(jié)載體材料的熔點、親水/親脂性，從而影響藥物的溶出和固體分散體的穩(wěn)定性。本發(fā)明中，所述脂質(zhì)材料與水溶性載體材料的質(zhì)量比為10:1～1:10，優(yōu)選在4:1～1:4，優(yōu)選山崳酸甘油酯與泊洛沙姆188的混合物，二者的質(zhì)量比選在10:1～1:10之間，優(yōu)選在4:1～1:4之間。

他克莫司固體分散體中他克莫司與載體材料的質(zhì)量比選在1:1～1:50之間，優(yōu)選1:3～1:30之間。載體材料的用量應(yīng)足夠多，以保證藥物在載體材料中高度分散。

制備他克莫司緩釋片所用的緩釋材料選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、殼聚糖、黃原膠、卡波沫、海藻酸鈉等一種或一種以上的混合物。

所述的他克莫司緩釋片的緩釋材料優(yōu)選為羥丙甲纖維素。優(yōu)選羥丙甲纖維素K100LV、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K15M或羥丙甲纖維素K100M。緩釋材料的用量選在處方總量的10％～50％之間。優(yōu)選為20％～40％。

制備他克莫司緩釋片所用的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇等的一種或一種以上的混合物。

所述的他克莫司緩釋片的填充劑優(yōu)選為乳糖。乳糖用量選在30％～70％。

所述的他克莫司緩釋片，其中他克莫司的含量為每片0.5mg～7.5mg，其由脂質(zhì)材料、水溶性載體材料和穩(wěn)定劑等為載體材料的他克莫司固體分散體，以及緩釋材料和其他藥劑中可接受的輔料。

所述的他克莫司緩釋片，具體的制備工藝如下：

(1)取處方量的脂質(zhì)材料、水溶性載體材料以及穩(wěn)定劑于70～90℃加熱攪拌至熔融，降低溫度至60～80℃，加入他克莫司原料藥，連續(xù)攪拌混合0.5～8h；緩慢冷卻，粉碎，過40～100目篩，即得他克莫司固體分散體，將其置于30～60℃條件下老化8～36h后，冷卻至室溫。

(2)稱取他克莫司固體分散體粉末、緩釋材料、填充劑以及其他藥劑輔料，混合均勻，粉末直接壓片，即得他克莫司緩釋片。

所述的他克莫司緩釋片，具體制備工藝如下：

(1)取處方量的脂質(zhì)材料、水溶性載體材料以及穩(wěn)定劑于70～90℃加熱攪拌至熔融，降低溫度至60～80℃，加入他克莫司原料藥，連續(xù)攪拌混合0.5～8h；

(2)取緩釋材料加入上述的熔融液中，連續(xù)攪拌混合0.5～3h，緩慢冷卻，粉碎，過40～100目篩，即得他克莫司固體分散體與緩釋材料的混合物。將其置于30～60℃條件下老化8～36h后，冷卻至室溫。

(3)稱取他克莫司固體分散體與緩釋材料的混合物粉末、填充劑及其他藥劑輔料，混合均勻，粉末直接壓片，即得他克莫司緩釋片。

為防止制劑貯存過程中固體分散體中脂質(zhì)載體材料的持續(xù)結(jié)晶轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致其物理穩(wěn)定性下降，應(yīng)對制備的固體分散體進行適當(dāng)?shù)睦匣幚怼?/p>

脂質(zhì)材料本身具有良好的潤滑性，因此，壓片時不需要添加任何潤滑劑即可壓制得外觀良好的他克莫司緩釋片。

本發(fā)明涉及的溶出度和釋放度檢查均采用中國藥典2015年版二部附錄XD第一法，釋放度測定法的裝置進行。

他克莫司固體分散體溶出度的測定：照中國藥典2015版附錄XC第三法。以0.10％十二烷基硫酸鈉與0.005％羥丙基纖維素的溶液[用稀磷酸(3→50)調(diào)節(jié)pH至4.5]為釋放介質(zhì)，槳轉(zhuǎn)速為50r/min，于5min，10min，15min，30min，60min及120min時取樣3ml，并同時補充相同溫度，相同體積的溶出介質(zhì)，樣品過0.45μm的濾膜，取續(xù)濾液20ul按HPLC法測定，記錄色譜峰并計算溶出度。

他克莫司緩釋片釋放度的測定：照中國藥典2015版附錄XD第一法。以0.10％十二烷基硫酸鈉與0.005％羥丙基纖維素的溶液[用稀磷酸(3→50)調(diào)節(jié)pH至4.5]為釋放介質(zhì)，槳轉(zhuǎn)速為50r/min，于0.5h，1h，1.5h，2h，4h，8h，12h，24h時取樣3ml，并同時補充相同溫度，相同體積的溶出介質(zhì)，樣品過0.45μm的濾膜，取續(xù)濾液20ul按HPLC法測定，記錄色譜峰并計算釋放度。

他克莫司固體分散體也可以與其他輔料配合，用于制備常規(guī)速釋制劑如：散劑、顆粒劑、膠囊、片劑等。

本發(fā)明與已有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點：

(1)處方工藝簡單，無需添加潤滑劑、粘合劑等輔料，粉末直接壓片即可，生產(chǎn)成本低，對設(shè)備無特殊要求，容易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。

(2)使用低熔點脂質(zhì)材料，藥物可直接溶解于熔融的脂質(zhì)材料中，冷卻固化，無他克莫司水解的風(fēng)險，無需處理揮發(fā)性有機溶劑，大大提高了生產(chǎn)的安全性。

(3)制備的四元固體分散體(藥、脂質(zhì)材料、水溶性材料、穩(wěn)定劑)穩(wěn)定性好(放置后溶出度無顯著變化)，保證固體分散體或緩釋片中藥物溶出或釋放完全。

(4)患者服用該緩釋片后能維持穩(wěn)定的血藥濃度，減少給藥次數(shù)，提高患者用藥的順應(yīng)性。

已上市的他克莫司緩釋膠囊采用溶劑揮發(fā)法將藥物用乙醇分散于由羥丙甲纖維素、乙基纖維素及其他賦形劑組成的載體材料中，然后進行濕法制粒，灌裝膠囊，該膠囊體外釋放相對較快(0.5h釋放量為標(biāo)示量的20％～40％，1.5h與24h的釋放量分別為標(biāo)示量的48％～68％和80％以上)；Jung Hyun Cho等采用溶劑法以羥丙基-β-環(huán)糊精以及琥珀酸二辛酯為載體材料制備他克莫司固體分散體再與羥丙甲纖維素、乙基纖維素以及滑石粉混合壓片，該緩釋片體外釋放與市售緩釋膠囊一致，且制備過程復(fù)雜，需使用有機溶劑；王艷萍等基于自微乳化法，以聚氧乙烯蓖麻油RH40以及單辛酸甘油酯為載體材料制備他克莫司自乳化溶液，然后加入聚氧化乙烯、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮以及甘露醇，以乙醇為潤濕劑通過制粒壓片制備新型胃滯留緩釋片，該緩釋片體外釋放緩慢且12h釋放80％以上，但是該緩釋片制備過程中需使用有機溶劑作為潤濕劑，且壓片過程中需加入潤滑劑，處方工藝復(fù)雜；雷方等采用半固體緩釋骨架技術(shù)制備他克莫司半固體緩釋骨架膠囊，工藝簡單，制備過程中不需要使用有機溶劑，但是需要有一定的設(shè)備，而且該脂質(zhì)骨架不穩(wěn)定，進入體內(nèi)脂質(zhì)骨架容易崩散；脂質(zhì)骨架晶型也會發(fā)生改變，從而不利于藥物長期貯存。而本發(fā)明中通過采用脂質(zhì)材料制備他克莫司固體分散體，并加入穩(wěn)定劑以保證固體分散體放置后溶出特征無明顯變化，且該固體分散體4h釋放度能夠達到90％以上，不僅大大改善了他克莫司的溶解度以及溶出速度，而且該發(fā)明中所用的脂質(zhì)材料與作為緩釋材料的羥丙甲纖維素，作為填充劑的乳糖制備成緩釋片后，在一定程度上對藥物釋放起到阻滯作用，因此，該緩釋片體外釋放緩慢平穩(wěn)，前期沒有突釋現(xiàn)象發(fā)生，12h釋放達到80％以上，24h釋放達到90％以上，沒有釋放遲滯現(xiàn)象，且制備過程中無需使用有機溶劑以及潤滑劑，制備處方、工藝簡單，且放置穩(wěn)定。

附圖說明

圖1為實施例9所制備的他克莫司-山崳酸甘油酯-泊洛沙姆188-羥丙基纖維素的物理混合物和固體分散體的溶出曲線。

圖2為實施例36、37、40、42所制備的他克莫司緩釋片體外釋放曲線。

具體實施方式

實施例1：他克莫司固體分散體

處方1：

他克莫司 10mg

山崳酸甘油酯 150mg

稱取山崳酸甘油酯，80℃下水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。4h溶出度為95％。于40℃條件下放置10天后，4h溶出度為80％。說明該處方物理穩(wěn)定性不好，放置后溶出度明顯下降。

實施例2：他克莫司固體分散體

處方2：

他克莫司 10mg

山崳酸甘油酯 75mg

硬脂酸聚乙二醇甘油酯 75mg

稱取山崳酸甘油酯及硬脂酸聚乙二醇甘油酯，80℃下水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。0.5h溶出度為98％；于40℃條件下放置10天后，0.5h溶出度為20％。說明該處方物理穩(wěn)定性不好，放置后溶出度明顯下降。

實施例3：他克莫司固體分散體

處方3：

他克莫司 10mg

山崳酸甘油酯 125mg

硬脂酸 25mg

稱取山崳酸甘油酯與硬脂酸，80℃下水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。4h溶出度為90％。

實施例4：他克莫司固體分散體

處方4：

他克莫司 10mg

聚乙二醇 150mg

稱取聚乙二醇，80℃下水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。10min溶出度為98％。于40℃條件下放置10天后，10min溶出度為70％。說明該處方物理穩(wěn)定性不好，放置后溶出度明顯下降。

實施例5：他克莫司固體分散體

處方5：

他克莫司 10mg

山崳酸甘油酯 60mg

泊洛沙姆188 90mg

稱取山崳酸甘油酯及泊洛沙姆188，80℃下水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。1h溶出度為93％；于40℃條件下放置5天后，1h溶出度為85％。說明該處方物理穩(wěn)定性不好，放置后溶出度下降。

實施例6：他克莫司固體分散體

處方6：

稱取山崳酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯及羥丙基纖維素，80℃下水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。1h溶出度為94％；于40℃條件下放置5天后，1h溶出度為30％。說明該處方物理穩(wěn)定性不好，放置后溶出度明顯下降。

實施例7：他克莫司固體分散體

處方7：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。1h溶出度為95％；于40℃條件下放置5天后，1h溶出度為48％。放置后溶出度明顯變化，說明維生素E聚乙二醇琥珀酸酯不能改善固體分散體的穩(wěn)定性。

實施例8：他克莫司固體分散體

處方8：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及聚乙烯吡咯烷酮K30，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。2h溶出度為90％；于40℃條件下放置5天后，2h溶出度為60％。放置后溶出度發(fā)生變化，說明泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30不能改善固體分散體的穩(wěn)定性。實施例9：他克莫司固體分散體

處方9：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h。2h溶出度為95％；于40℃條件下放置5天后，2h溶出度為92％。放置后溶出度無明顯變化，說明泊洛沙姆188、羥丙基纖維素能改善固體分散體的穩(wěn)定性。

實施例10：他克莫司緩釋片

處方10：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例11：他克莫司緩釋片

處方11：

稱取雙硬脂酸甘油酯、聚乙二醇以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例12：他克莫司緩釋片

處方12：

稱取硬脂酸、纖維素衍生物以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例13：他克莫司緩釋片

處方13：

稱取硬脂醇、聚維酮以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例14：他克莫司緩釋片

處方14：

稱取山崳酸甘油酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例15：他克莫司緩釋片

處方15：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥乙基纖維素及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例16：他克莫司緩釋片

處方16：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與殼聚糖及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例17：他克莫司緩釋片

處方17：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與卡波沫及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例18：他克莫司緩釋片

處方18：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與海藻酸鈉及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例19：他克莫司緩釋片

處方19：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與黃原膠及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例20：他克莫司緩釋片

處方20：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羧甲基纖維素鈉及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例21：他克莫司緩釋片

處方21

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例22：他克莫司緩釋片

處方22：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K15M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例23：他克莫司緩釋片

處方23：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素于80℃水浴攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K100M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例24：他克莫司緩釋片

處方24：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例25：他克莫司緩釋片

處方25：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例26：他克莫司緩釋片

處方26：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例27：他克莫司緩釋片

處方27：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例28：他克莫司緩釋片

處方28：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例29：他克莫司緩釋片

處方29：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例30：他克莫司緩釋片

處方30：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例31：他克莫司緩釋片

處方31：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例32：他克莫司緩釋片

處方32：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌3h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例33：他克莫司緩釋片

處方33：

稱取他克莫司與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例34：他克莫司緩釋片

處方34：

稱取聚乙二醇6000，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與羥丙甲纖維素K4M及乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例35：他克莫司緩釋片

處方35：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，加入羥丙甲纖維素K4M，繼續(xù)攪拌1h，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例36：他克莫司緩釋片

處方36：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，加入羥丙甲纖維素K100LV及羥丙甲纖維素K4M繼續(xù)攪拌1h，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例37：他克莫司緩釋片

處方37：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，加入羥丙甲纖維素K4M，繼續(xù)攪拌1h，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例38：他克莫司緩釋片

處方38：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，加入羥丙甲纖維素K4M，繼續(xù)攪拌1h，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例39：他克莫司緩釋片

處方39：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，加入羥丙甲纖維素K100LV及羥丙甲纖維素K4M繼續(xù)攪拌1h，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例40：他克莫司緩釋片

處方40：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，加入羥丙甲纖維素K100LV及羥丙甲纖維素K4M繼續(xù)攪拌1h，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例41：他克莫司緩釋片

處方41：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，加入羥丙甲纖維素K100LV及羥丙甲纖維素K4M繼續(xù)攪拌1h，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃條件下放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：

實施例42：他克莫司緩釋片

處方42：

稱取山崳酸甘油酯、泊洛沙姆188以及羥丙基纖維素，80℃水浴加熱攪拌熔融后，降低溫度至70℃，加入他克莫司，繼續(xù)攪拌2h后，加入羥丙甲纖維素K100LV繼續(xù)攪拌1h，緩慢冷卻至室溫，粉碎，過60目篩，于40℃放置24h后，與乳糖混合均勻，粉末直接壓片。體外釋放度檢查結(jié)果如下：