本發(fā)明涉及一種通過在體內(nèi)攝取D-阿洛酮糖從而能夠使飽腹感持續(xù)的飽腹感持續(xù)劑或飽腹感保持方法，涉及一種通過使飽腹感持續(xù)，減少個體的攝食攝取量，即減少能量攝取量，進而謀求能夠預(yù)防和改善由于暴食引起的肥胖等病態(tài)的飽腹感持續(xù)劑或飽腹感持續(xù)方法。

背景技術(shù)：

肥胖的預(yù)防和改善對于健康的維持和增進非常重要。肥胖是由于過剩攝取食物引起的糖質(zhì)或脂質(zhì)在皮下脂肪組織或臓器周邊組織中以中性脂肪的形態(tài)過剩地蓄積的結(jié)果產(chǎn)生的病態(tài)之一，其中由于肥大的內(nèi)臓脂肪會合成并分泌TNF-α等的脂肪細胞因子(adipocytokines)，對于糖質(zhì)代謝或脂質(zhì)代謝產(chǎn)生不良影響，因此內(nèi)臓脂肪蓄積型肥胖更被認為是嚴重的問題。由于代謝異常導(dǎo)致的內(nèi)臓脂肪、高血糖或高血脂的狀態(tài)若長期持續(xù)，會使發(fā)展成為糖尿病、動脈硬化、高血壓、心臟病這樣的疾病的危險增加，是極為危險的狀態(tài)。

為了預(yù)防這些疾病，預(yù)防肥胖是重要的，很明顯，限制過剩的能量攝取是最佳的手段。然而，在限制能量攝取，即限制攝食量的情況下，由于一直持續(xù)空腹感會導(dǎo)致生活活力降低，由于無法忍耐空腹感而停止攝食限制使得進食量比之前增加等，作為生活習(xí)慣不斷地進行攝食限制是十分痛苦的，所以強烈地要求開發(fā)一種使飽腹感長時間持續(xù)的方法。

我們在攝食時感覺到飽腹感是由于胃壁的擴張和血糖值的上升。有報告稱，胃壁的擴張使分布在胃的迷走神經(jīng)受到刺激，或者由于食物中的碳水化合物被分解產(chǎn)生的D-葡萄糖使血糖值上升刺激位于下丘腦的飽食中樞，使得感覺飽腹感(非專利文獻1～4)。

然而，一方面，在以糖尿病為代表的糖代謝疾病的預(yù)防和治療中，攝取難以使血糖值上升的食品或物質(zhì)被認為是有效的，這樣的患者在想得到飽腹感的情況下，不是攝取使血糖值上升的食品等，而是應(yīng)考慮選擇攝取將胃壁通過物理方法擴張的食品等的方法，作為這樣的食品，可以列舉例如瓊脂這樣的幾乎為0千卡且保持大量水分而成膠凝的多糖類等。

作為現(xiàn)有的飽腹感持續(xù)作用劑使用如上述例示的多糖類的例子非常多，例如，以瓊脂為主成分的空腹感抑制用組成物(專利文獻1)、含有全谷粒以及水膠體的復(fù)合體(專利文獻2)、以添加或涂布不溶性結(jié)晶纖維素為特征的不溶性結(jié)晶纖維素添加米(專利文獻3)，包含給糖尿病患者服用普魯蘭多糖的步驟的、用于使糖尿病患者產(chǎn)生低血糖應(yīng)答的方法(專利文獻4)，這些都是通過利用卡路里幾乎為零的多糖類試圖使飽腹感持續(xù)的方法，其他還公開了利用了蛋白肽的方法，如，將聚谷氨酸作為有效成分的飽腹感持續(xù)劑(專利文獻5)、作為有效成分而含有發(fā)酵乳清的飽腹感誘導(dǎo)組成物(專利文獻6)、或含有可食性磷蛋白和特定的金屬鹽的食品組成物(專利文獻7)。而且已知還有利用了淀粉酶阻礙物質(zhì)的方法(專利文獻8)。

然而，在利用保持大量水分的多糖類的情況下，由于其粘性的問題使用不方便，而不溶性結(jié)晶纖維素由于不溶于水，所以僅限于利用在固體等特定的對象物。另外，蛋白肽或上述淀粉酶阻礙物質(zhì)來自蛋白質(zhì)，所以風(fēng)味不好，而且對于對這些物質(zhì)有過敏癥狀的患者來說，存在無法使用的問題。

另外，作為具有抗肥胖作用的食欲抑制劑，已知有直接作用于腦內(nèi)神經(jīng)傳遞物質(zhì)的藥學(xué)組成物(專利文獻9)。然而，由于會作為血清素致效劑或多巴胺激動劑作用于全腦，不僅會抑制食欲，還會引起血壓異常、胃腸功能紊亂、神經(jīng)精神癥狀等的副作用大的問題。

現(xiàn)有技術(shù)文件

專利文獻

專利文獻1：日本專利第4074325號公報

專利文獻2：日本專利特開2012-214785號公報

專利文獻3：日本專利特開2008-73026號公報

專利文獻4：日本專利特表2005-529944號公報

專利文獻5：日本專利特開2013-129612號公報

專利文獻6：日本專利特開2011-239774號公報

專利文獻7：日本專利特開2010-94085號公報

專利文獻8：日本專利特開平9-194392號公報

專利文獻9：日本專利特開平11-228447號公報

專利文獻10：國際專利WO2008/142860號公報

非專利文獻

非專利文獻1:Juhasz A,et al.Orv Hetil.148：1827－1836(2007)

非專利文獻2:Sobocki J,et al.J Physiol Pharmacol.56:27－33(2005)

非專利文獻3:Li Y.Curr Med Chem.14：2554－2563(2007)

非專利文獻4:Mayer J.Ann N Y Acad Sci.63：15－43(1955)

非專利文獻5:Matsuo T,et al.J Nutr Sci Vitaminol.48：77－80(2002)

非專利文獻6:Hayashi N,et al.Biosci Biotechnol Biochem.74：510－9(2010)

非專利文獻7:Iida T,et al.J Nutr Sci Vitaminol.54:511－4(2008)

非專利文獻8:Matsuo T,et al.J Nutr Sci Vitaminol.30：55－65(2001)

非專利文獻9:Hishiike T,et al.J Agric Food Chem.61：7381－6(2013)

非專利文獻10:Koichi N,et al.Proceedings of the second symposium of international society of rare sugars.341－5(2004)

非專利文獻11:Flint A,et al.Int J Obes Relat Metab Disord.24：38－48(2000)

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

現(xiàn)已有報告稱，D-阿洛酮糖為零卡路里(非專利文獻5)而且具有抑制餐后血糖值上升的效果(專利文獻1、非專利文獻6和7)或抗肥胖的效果(非專利文獻8)等，特別是關(guān)于血糖值，已經(jīng)確認到，使人與日常的攝食一起攝取5g的D-阿洛酮糖會抑制餐后血糖值的上升(非專利文獻6和7)。另外，還確認到，即使單獨攝取D-阿洛酮糖也不會使血糖值上升(非專利文獻7)，D-阿洛酮糖被小腸的吸收慢于D-葡萄糖(葡萄糖)和D-果糖(果糖)(非專利文獻9)。而且已知，D-阿洛酮糖不直接作用于腦(非專利文獻10)。

然而，至今尚無報告指出，D-阿洛酮糖的攝取會使飽腹感持續(xù)、以及在空腹時的D-阿洛酮糖的攝取會降低之后的食欲以及食物攝取量。另一方面，雖然已知飽腹感的誘導(dǎo)或持續(xù)中血糖值上升或因高粘性物質(zhì)導(dǎo)致的胃擴張是重要的，但由于D-阿洛酮糖不使血糖值上升并且?guī)缀醪伙@示粘性，所以沒有預(yù)測到D-阿洛酮糖會使飽腹感持續(xù)。

本發(fā)明的目的是提供一種不直接作用于腦，雖然抑制餐后血糖值，但使飽腹感持續(xù)，并且，在口感或風(fēng)味上也能夠沒有異樣感地進行攝取的飽腹感持續(xù)劑或使飽腹感持續(xù)的方法。

用于解決課題的方法

本發(fā)明人經(jīng)過潛心的研究發(fā)現(xiàn)，特定用量的D-阿洛酮糖具有使攝食后的飽腹感持續(xù)的效果，從而完成了本發(fā)明。

本發(fā)明的第一種發(fā)明是一種飽腹感持續(xù)劑，其特征在于，以D-阿洛酮糖為有效成分。

本發(fā)明的第二種發(fā)明的特征在于，在第一種發(fā)明中，其是D-阿洛酮糖的口服攝取經(jīng)由迷走傳入神經(jīng)(vagal afferent nerves)傳遞至腦從而使飽腹感持續(xù)的制劑。

本發(fā)明的第三種發(fā)明的特征在于，在第一種發(fā)明中，以對于一次攝食使每kg體重攝取0.07g～3g的D-阿洛酮糖的方式，含有D-阿洛酮糖。

本發(fā)明的第四種發(fā)明的特征在于，在第一種發(fā)明中，在從攝食一小時前至即將攝食之間使用。

本發(fā)明的第五種發(fā)明的特征在于，在第一種發(fā)明中，對于有必要抑制餐后血糖值上升的個體或肥胖的個體使用。

本發(fā)明的第六種發(fā)明的特征在于，在第一種發(fā)明中，用于制造減肥飲食品。

本發(fā)明的第七種發(fā)明是一種使飽腹感持續(xù)的方法，其特征在于，包含：使對象攝取D-阿洛酮糖的工序，或?qū)ο蠼o藥D-阿洛酮糖的工序。

本發(fā)明的第八種發(fā)明的特征在于，在第七種發(fā)明中，攝取或給藥D-阿洛酮糖的工序是，對于一次攝食，每kg體重攝取或給藥0.07g～3.0g。

本發(fā)明的第九種發(fā)明的特征在于，在第七種發(fā)明中，攝取或給藥D-阿洛酮糖的工序安排在從攝食一小時前至即將攝食之間。

本發(fā)明的第十種發(fā)明的特征在于，在第七種發(fā)明中，針對每一次攝食都安排攝取或給藥D-阿洛酮糖的工序。

本發(fā)明的第十一種發(fā)明的特征在于，在第七種發(fā)明中，攝取或給藥D-阿洛酮糖的工序安排在每天的早飯前一次。

本發(fā)明的第十二種發(fā)明的特征在于，在第七種發(fā)明中，攝取或給藥D-阿洛酮糖與的工序是，以口服攝取D-阿洛酮糖或口服給藥D-阿洛酮糖的方式進行，該口服攝取或口服給藥經(jīng)由迷走傳入神經(jīng)傳遞至腦，從而使飽腹感持續(xù)。

本發(fā)明的第13種發(fā)明的特征在于，在第七種發(fā)明中，以有必要抑制餐后血糖值上升的個體或肥胖的個體為對象。

發(fā)明效果

本發(fā)明能夠提供給予持續(xù)飽腹感的飽腹感持續(xù)劑或使飽腹感持續(xù)的方法。本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑或使飽腹感持續(xù)的方法是，在攝取該制劑的情況下，產(chǎn)生飽腹感，且該飽腹感持續(xù)一定時間。

在本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑或使飽腹感持續(xù)的方法中，通過單獨攝取不僅不會使血糖值上升，在攝食前攝取的情況下還會抑制餐后血糖值的上升，而且雖然有抑制餐后血糖值的上升的效果，卻還具有能夠使飽腹感持續(xù)一定時間的效果，所以，能夠在不會意識到攝食限制的情況下，也能夠有效地進行卡路里的限制，進而能夠期待高血壓、高血脂、糖尿病等生活習(xí)慣病的預(yù)防和改善。另外，由于本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑不直接作用于腦，而是經(jīng)由分布在末梢的迷走傳入神經(jīng)向局部的腦部區(qū)域傳遞信息使飽腹感持續(xù)，所以沒有大的副作用。

因此，使用本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑或使飽腹感持續(xù)的方法的話，能夠避免暴食，對于肥胖或生活習(xí)慣病等的預(yù)防或改善是有用的。另外，使用本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑的話，減肥過程將變得容易。即，能夠提供通過攝取本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑而能夠使飽腹感持續(xù)的減肥飲食品。

另外，本發(fā)明由于已經(jīng)證實了具有使人的飽腹感持續(xù)、降低空腹感、降低食欲的效果，所以能夠?qū)υ鲞M健康做出貢獻，例如能夠防止由于人的暴食導(dǎo)致的肥胖，降低生活習(xí)慣病、成人病的患病率等。

附圖說明

圖1示出將D-阿洛酮糖對于小白鼠進行口服胃內(nèi)給藥時的累積攝食量(相對值，％)的變化。

圖2示出將D-阿洛酮糖對于小白鼠進行腹腔內(nèi)給藥時的累積攝食量(相對值，％)的變化。

圖3示出將D-葡萄糖對于小白鼠進行口服胃內(nèi)給藥時的累積攝食量(kcal)的變化。

圖4示出使用小白鼠進行的對于D-阿洛酮糖口服給藥的條件性味覺厭惡試驗(conditioned taste aversion test)的結(jié)果。

圖5示出將D-阿洛酮糖口服胃內(nèi)給藥后的小白鼠迷走神經(jīng)下神經(jīng)節(jié)和延髓孤束核的c-Fos表達量(神經(jīng)元激活的標記物)。

圖6示出向假手術(shù)小白鼠或者切斷了橫膈膜下迷走神經(jīng)的小白鼠將D-阿洛酮糖口服胃內(nèi)給藥后的累積液體食(liquid food)攝取量(g)的變化。

圖7示出使人攝取D-阿洛酮糖時的餐后的飽腹感的變化。

圖8示出使人攝取D-阿洛酮糖時的餐后的空腹感的變化。

圖9示出使人攝取D-阿洛酮糖時的餐后的食欲的變化。

具體實施方式

本發(fā)明涉及以D-阿洛酮糖作為有效成分的飽腹感持續(xù)劑以及使飽腹感持續(xù)的方法，其通過防止攝取過剩的食物而對維持身體健康作出貢獻。

D-阿洛酮糖的飽腹感持續(xù)效果不是起因于D-阿洛酮糖攝取后的不快感或厭惡感。另外，D-阿洛酮糖不是直接作用于腦的攝食中樞，而是經(jīng)由廣泛分布在末梢臓器的內(nèi)臓感覺神經(jīng)的迷走傳入神經(jīng)作用于腦，使飽腹感被誘發(fā)并持續(xù)。對于攝取了D-阿洛酮糖的人，由于發(fā)揮飽腹感的持續(xù)、降低空腹感、降低食欲的效果，其對于防止暴食保護人體健康是有用的。

“飽腹感”是指，通過一定量的攝食得到的飽腹感得以持續(xù)的狀態(tài)、空腹感被抑制的狀態(tài)或者食欲被抑制的狀態(tài)。作為判斷該狀態(tài)的方法可以使用將視覺模擬評分法(Visual Analog Scales(VAS)法)(非專利文獻11)改良的問卷。特別是，通過攝食愿望的程度的項目進行判斷。另外，在本發(fā)明中，“飽腹感的持續(xù)”表示，上述的飽腹感至少持續(xù)2小時以上，優(yōu)選持續(xù)3小時以上，更優(yōu)選持續(xù)4小時以上。

本發(fā)明中所使用的D-阿洛酮糖是自然界中的存在量少的單糖(稀有糖)的一種，且是有食用經(jīng)驗的六碳糖(C₆H₁₂O₆)。D-阿洛酮糖的甜度為砂糖的大約70％，雖然具有與D-果糖類似的優(yōu)雅而清爽的甜味，但卡路里幾乎為零。關(guān)于D-阿洛酮糖的制造，雖然已知有將D-果糖通過表異構(gòu)酶進行酶處理而得到的制法(專利文獻10)等，但也可以使用從髓菜(Itea japonica Oliver.)等的天然產(chǎn)品提取的萃取物，或?qū)⑻烊晃镏兴械奈镔|(zhì)提取并提純后使用。

本發(fā)明的以D-阿洛酮糖作為有效成分的飽腹感持續(xù)劑能夠用于一般的甜味劑或飲食品，也能夠作為所有醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品或飼料等的制劑的一個原料予以使用。另外，該飲食品中包含，以飽腹感的持續(xù)或者抑制空腹感作為總的印象的，根據(jù)必要標明該主旨的美容飲食品、患者用飲食品、特定保健用飲食品等功能性飲食品。

作為上述飲食品沒有特別的限定，可以是任何種類的產(chǎn)品，可以用于以下產(chǎn)品，例如：布丁、果凍、糖果、巧克力、面包、蛋糕、餅干、饅頭包子等的點心類；卡仕達醬等蛋制品；功能性飲料、乳酸飲料、果汁飲料、碳酸飲料等飲料；紅茶、速溶咖啡等嗜好品；冰激凌、酸奶、奶酪等乳制品；粉糊(flour paste)、糖漿浸泡果實等糊漿類；火腿、香腸、熏咸肉等畜肉制品；魚肉火腿、魚肉香腸等水產(chǎn)加工制品；醤油、醬汁、調(diào)料汁(dressing)等的佐料(seasonings)等。

另外，也能夠用于流動食品、營養(yǎng)輔助食品、飲料營養(yǎng)食品、腸道營養(yǎng)食品等功能性食品或者營養(yǎng)輔助食品，其形態(tài)沒有特別的限定，但是，例如在用于運動飲料的情況下，為了使營養(yǎng)平衡和風(fēng)味更好，可以進一步添加氨基酸、維生素類、礦物質(zhì)類等營養(yǎng)添加物或組合物、香料、色素等進行配合。

作為上述醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品的攝取形態(tài)，除了將D-阿洛酮糖單獨使用以外，還可以與其他的材料組合從而以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等形態(tài)使用，不限于口服給藥，還可以列舉注射劑、貼付劑、噴霧劑等非口服給藥。另外，這樣的醫(yī)藥制劑可以與一般的賦形劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、粘合劑、崩解劑等適當(dāng)?shù)奶砑觿┙M合而調(diào)制。在上述醫(yī)藥品的給藥形態(tài)之中，優(yōu)選形態(tài)為口服給藥，優(yōu)選對于有必要抑制餐后血糖值上升的個體或肥胖的個體給藥。

作為上述飼料，可以列舉用于家畜、家禽、寵物類的飼料，例如：用于兔子、大鼠、小白鼠等的小動物用飼料；用于狗、貓、小鳥等的寵物食品；用于牛、豬等的家畜用飼料等。特別是，為了預(yù)防在家庭中飼養(yǎng)的狗、貓等由于暴食和運動不足而發(fā)胖，將本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑與餌料一同喂食是有效的。

本發(fā)明的以D-阿洛酮糖為有效成分的飽腹感持續(xù)劑或飽腹感持續(xù)方法中，D-阿洛酮糖的攝取量只要是能夠維持其效果的話就沒有特別的限定，對于每一次攝食，優(yōu)選每kg體重以D-阿洛酮糖計攝取0.07g～3.0g，更優(yōu)選為0.1～2.0g，進一步優(yōu)選為0.3～1.5g的范圍。關(guān)于攝取量，雖然依對象者的健康狀態(tài)、體重、性別、年齡或者其他的條件而不同，例如，考慮到通便作用，一個成人(60kg)的一次能夠攝取的D-阿洛酮糖量優(yōu)選為30g。另外，攝取的時機優(yōu)選為餐前，更優(yōu)選為餐前1小時以內(nèi)攝取，進一步優(yōu)選為餐前15～30分鐘以內(nèi)攝取。

攝取本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑后，在攝取后大約15分鐘后就發(fā)揮效果，所以其后通過使飽腹感持續(xù)來降低食欲使攝食量減少。攝取后的飽腹感的持續(xù)時間雖然因條件而有差異，但已經(jīng)確認到的是，從攝取后持續(xù)6小時至12小時，在24小時后就恢復(fù)到攝取前的狀態(tài)。為了切實使飽腹感持續(xù)，優(yōu)選在每次攝食前攝取本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑。然而，由于本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑在大約12小時內(nèi)有使飽腹感持續(xù)的作用效果，因此，通過在早飯前攝取一次，能夠在進食早餐、午餐、晚餐時也能夠獲得飽腹感，從而限制攝食的量。

作為本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑的攝取對象者沒有特別限定，可以是健康人，也可以是以預(yù)防或者改善高血壓或高血脂、糖尿病等生活習(xí)慣病為目的的人，只要是以限制食品類的攝取為目的的人則可以是任意的人。

作為本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑的有效成分的D-阿洛酮糖，通過已有的研究已知，它能夠發(fā)揮抗氧化作用、細胞保護作用、抑制餐后血糖值上升的作用、抑制動脈硬化的作用、抑制胰臟β細胞的變性的作用、抑制脂肪蓄積的作用，并已知它對人體沒有副作用是安全的物質(zhì)，所以，利用這些作用同時能夠應(yīng)對高血壓或高血脂、糖尿病等生活習(xí)慣病，而且對攝取的人沒有限制。另外，由于D-阿洛酮糖是能夠作為甜味劑利用的物質(zhì)，在口服攝取時沒有困難性，而且，即使添加至食品類中也能夠以沒有異樣感的方式進行進食。

本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑的適用對象不僅限于人類，只要是哺乳動物就能夠發(fā)揮效果。

本發(fā)明的飽腹感持續(xù)劑也能夠用于制造減肥飲食品類，對于一次攝食，以每kg體重攝取0.07g～3g的D-阿洛酮糖的方式，添加在減肥食品中。

下面，通過實施例對本發(fā)明進行進一步詳細的說明，但本發(fā)明不受實施例的任何限定。

實施例1

對于空腹狀態(tài)的小白鼠，通過以下的試驗確認了D-阿洛酮糖的摂食量降低作用。

試驗方法

作為實驗動物，使用了C57BL/6J雄性小白鼠。小白鼠在各自的籠子里預(yù)備馴養(yǎng)一周以上使其順應(yīng)環(huán)境。從實驗前一天的18時00分其使其絕食16小時后，將各個試驗液進行了口服胃內(nèi)給藥或者腹腔內(nèi)給藥。在各給藥中，作為對照組(control group)給藥了生理食鹽水(10mL/kg)，作為試驗組給藥了D-阿洛酮糖(0.3g/kg、1g/kg、3g/kg)。此時的各個試驗液的濃度分別為0.3％、10％、30％。從9時45分給藥各個溶液，從10時00分開始讓小白鼠自由攝食CE－2飼料(營養(yǎng)平衡的一般的小白鼠用飼料，日本CLEA制造)，測定了0.5小時、1小時、2小時、3小時、6小時、24小時后的攝食量隨時間的變化。

另外，作為D-阿洛酮糖的比較例，將具有與D-阿洛酮糖相同程度的甜度的、具有類似的構(gòu)造但通過代謝能夠產(chǎn)生能量的D-葡萄糖(1g/kg和3g/kg)的口服胃內(nèi)給藥實驗，也通過同樣的方法進行。

試驗結(jié)果

將給藥后的經(jīng)過時間作為橫軸，將每個該經(jīng)過時間的累積攝食量(相對值，％)作為縱軸，繪圖得到的結(jié)果示于圖1(口服胃內(nèi)給藥)和圖2(腹腔內(nèi)給藥)。另外，累積攝食量(相對值，％)是，以實施的每個實驗的各個時間的生理食鹽水組的平均攝食量作為100％，將各個組的累積攝食量以比例表示。得到的結(jié)果以平均值和標準誤差表示，統(tǒng)計檢驗是通過單因素方差分析進行分析，在檢測到顯著性差異的情況下，對于對照組進行Dunnett’s檢驗。檢驗的顯著性水平為兩側(cè)小于5％，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于5％時對其標記“*”，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于1％時對其標記“**”。

結(jié)果，在向絕食了一夜的空腹狀態(tài)的小白鼠口服胃內(nèi)給藥D-阿洛酮糖的情況下，0.3g/kg給藥組在給藥后的任意的時間帶中的攝食量都沒有變化，但在D-阿洛酮糖1g/kg給藥組和3g/kg給藥組中，給藥0.5～6小時后為止的攝食量都顯著地降低了(圖1)。另一方面，在進行腹腔內(nèi)給藥的情況下，在D-阿洛酮糖1g/kg給藥組中，對于攝食量沒有影響，在D-阿洛酮糖3g/kg給藥組中，給藥0.5～6小時后為止的攝食量顯著地降低了(圖2)。

將比較例的D-葡萄糖(1g/kg和3g/kg)在口服胃內(nèi)給藥后的累積攝食量(能量、kcal)示于圖3。0h表示口服胃內(nèi)給藥的D-葡萄糖的能量，0.5h以后的累積攝食量是以包含給藥的D-葡萄糖能量的攝取能量(kcal)示出。結(jié)果標記和統(tǒng)計分析與圖1、2是同樣的。D-葡萄糖(1g/kg和3g/kg)的口服胃內(nèi)給藥在任意的給藥量上對于攝食量均沒有影響(圖3)。

從上述結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D-阿洛酮糖1g/kg和3g/kg的口服胃內(nèi)給藥以及D-阿洛酮糖3g/kg的腹腔內(nèi)給藥對于降低攝食量是有效果的。

實施例2

為了否定上述的攝食量降低效果是伴隨攝取D-阿洛酮糖的不快感或厭惡感而引起的，對于D-阿洛酮糖口服給藥進行了附帶條件的味覺厭惡試驗。

試驗方法

作為實驗動物，使用了與之前的實驗相同的C57BL/6J雄性小白鼠。對在各自的籠子中飼養(yǎng)的小白鼠連續(xù)5日只在從10時00分至12時00分的2小時內(nèi)給予兩瓶水，使其順應(yīng)限制水的時間表。在第6日，提供0.15％糖精溶液30分鐘，之后將氯化鋰(3mmol/kg)進行腹腔內(nèi)給藥，從而使其形成對糖精溶液的味覺厭惡學(xué)習(xí)(條件作用)。同樣地，制作口服給藥生理食鹽水(10mL/kg)的對照組和口服給藥了阿洛酮糖(1g/kg或3g/kg)的試驗組。第7日作為休息日實施了前述的限制水時間表。第8日作為試驗日，同時提供兩瓶0.15％糖精溶液和水30分鐘，測定了糖精溶液的嗜好比(糖精攝取量/兩瓶全部的攝取量)。

試驗結(jié)果

將小白鼠的條件性味覺厭惡學(xué)習(xí)形成后的糖精溶液嗜好比示于圖4。將得到的結(jié)果以平均值和標準誤差表示，統(tǒng)計檢驗是通過單因素方差分析進行分析，之后，對于對照組進行Dunnett’s檢驗，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于1％時對其標記“**”。

生理食鹽水給藥組顯示出強的糖精溶液嗜好性，另一方面，誘發(fā)內(nèi)臓不快感的氯化鋰給藥組對于糖精溶液的嗜好性顯著減弱。對于誘發(fā)攝食量降低效果的D-阿洛酮糖的口服胃內(nèi)給藥組而言，在1g/kg和3g/kg給藥的情況下，都對糖精溶液嗜好性沒有影響。

考察

對于小白鼠的D-阿洛酮糖(1g/kg和3g/kg)的口服胃內(nèi)給藥直至給藥后6小時為止都顯示了強的攝食量降低效果。此時，口服胃內(nèi)給藥的D-阿洛酮糖對于味覺厭惡行動未產(chǎn)生影響，可知D-阿洛酮糖是在沒有厭惡感的情況下降低了攝食量。所以，其暗示了通過D-阿洛酮糖的口服攝取誘發(fā)了飽腹感，使攝食量得以降低。

該攝食量降低作用在D-阿洛酮糖的類似物D-葡萄糖中未能發(fā)現(xiàn)，是D-阿洛酮糖特有的效果。而且，該攝食量降低效果是，在將D-阿洛酮糖通過口服胃內(nèi)給藥時發(fā)揮比向腹腔內(nèi)給藥時更強力的效果。所以，為了使D-阿洛酮糖充分發(fā)揮攝食量降低作用，認為將D-阿洛酮糖作為食品通過口服攝取是有效的手段。另外，認為：對于小白鼠而言，用于發(fā)揮攝食量降低作用的D-阿洛酮糖的有效量是1g/kg，在這樣的低用量的情況下就能夠發(fā)揮充分的作用。

由于D-阿洛酮糖在口服胃內(nèi)給藥時強力地抑制攝食，因此認為有可能是，D-阿洛酮糖首先作用于消化道，最終使攝食量降低。已知為了形成餐后的飽腹感，餐后分泌的消化道激素起到重要的作用。而且，多數(shù)的消化道激素是直接作用于分布在消化道周圍的內(nèi)臓感覺神經(jīng)即“迷走傳入神經(jīng)”，通過該神經(jīng)信息被傳遞至腦，從而發(fā)揮誘發(fā)飽腹感以及降低攝食量的作用。所以，認為D-阿洛酮糖的降低攝食量的作用有可能是經(jīng)由迷走傳入神經(jīng)進行的。

實施例3

進行了如下試驗，從而驗證了D-阿洛酮糖誘發(fā)降低攝食量作用中的迷走傳入神經(jīng)的參與。

試驗方法

由D-阿洛酮糖的口服給藥引起的“迷走傳入神經(jīng)”和其投射對象“延髓孤束核”的激活是基于c-Fos的表達量進行分析的，其中，通過免疫染色法對神經(jīng)元激活的標記物c-Fos的表達量進行分析。c-Fos是立早基因(immediate early gene)的一種，是伴隨神經(jīng)的激活而表達量上升的核內(nèi)蛋白質(zhì)，能夠作為神經(jīng)激活標記物予以利用。另外，迷走傳入神經(jīng)的細胞體全部集中分布在迷走神經(jīng)下神經(jīng)節(jié)，是對末梢側(cè)(心臟、肺、消化道、胰臟、肝臟等多個內(nèi)臟)和中樞側(cè)(延髓孤束核)投射的雙極性神經(jīng)。

作為實驗動物，使用了C57BL/6J雄性小白鼠，在各自的籠子內(nèi)預(yù)備飼養(yǎng)一周以上以及進行操作使其順應(yīng)環(huán)境。向絕食一夜的小白鼠口服胃內(nèi)給藥D-阿洛酮糖(1g/kg)后，在30分鐘后和90分鐘后使用4％的多聚甲醛溶液進行灌注固定，分別取出迷走神經(jīng)下神經(jīng)節(jié)和腦。將各個臟器使用4％多聚甲醛溶液進行后固定，制作了冷凍切片標本。使用該冷凍切片標本進行了c-Fos免疫染色。

試驗結(jié)果

將口服給藥D-阿洛酮糖后的小白鼠的迷走神經(jīng)下神經(jīng)節(jié)和延髓孤束核的c-Fos表達量的結(jié)果示于圖5。得到的結(jié)果以平均值和標準誤差表示，統(tǒng)計檢驗使用非配對t檢驗(unpaired Student's t test)，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于5％時對其標記“*”，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于1％時對其標記“**”。

本試驗的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與生理食鹽水組相比，D-阿洛酮糖(1g/kg)口服胃內(nèi)給藥顯著地增加了迷走神經(jīng)下神經(jīng)節(jié)的c-Fos表達量。D-阿洛酮糖(1g/kg)口服胃內(nèi)給藥也顯著地增加了延髓孤束核的c-Fos表達量。所以，在末梢接收信息的迷走傳入神經(jīng)向腦的延髓孤束核直接傳遞神經(jīng)信息。

通過以上結(jié)果明確了，D-阿洛酮糖的口服攝取能夠使迷走傳入神經(jīng)以及其投射對象的延髓孤束核激活。

在此，為了驗證口服攝取D-阿洛酮糖的降低攝食量的效果是通過經(jīng)由迷走傳入神經(jīng)將該神經(jīng)信息傳遞至腦而引起的，對于切斷了支配消化道等的橫膈膜(diaphragm)下迷走神經(jīng)的小白鼠，研究了由D-阿洛酮糖引起的降低攝食量的效果。

比較試驗

對于切斷了橫膈膜下的迷走神經(jīng)的小白鼠進行口服胃內(nèi)給藥時，D-阿洛酮糖是否也有降低攝食量的效果，對此進行了研究。實驗動物為C57BL/6J雄性小白鼠。分成兩個組，即假手術(shù)小白鼠(假手術(shù)組)和切斷了橫膈膜下迷走神經(jīng)的小白鼠(迷走神經(jīng)切斷組)，分別進行了各自的手術(shù)。恢復(fù)期為1周，在攝食實驗前一天進行絕食一夜(16個小時)后，將各試驗液口服胃內(nèi)給藥，對之后的液體食(嬰幼兒用奶)的攝取量進行了調(diào)查。作為給藥的各試驗液，對于假手術(shù)組、迷走神經(jīng)切斷組都口服胃內(nèi)給藥了生理食鹽水(10mL/kg)或D-阿洛酮糖(1g/kg)。此時的D-阿洛酮糖溶液的濃度為10％。在9時45分對小白鼠口服胃內(nèi)給藥各試驗液，從10時00分起讓其自由攝取液體食，對隨時間變化的攝食量進行了測定。

比較試驗結(jié)果

將對切斷了橫膈膜下迷走神經(jīng)的小白鼠和其假手術(shù)小白鼠口服胃內(nèi)給藥D-阿洛酮糖(1g/kg)后的累積液體食攝取量示于圖6。以經(jīng)過時間作為橫軸，以截止到該經(jīng)過時間為止的累積液體食攝取量(g)作為縱軸，進行繪圖。得到的結(jié)果以平均值和標準誤差表示，統(tǒng)計檢驗使用非配對t檢驗(unpaired Student's t test)，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于5％時對其標記“*”，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于1％時對其標記“**”。

其結(jié)果，在假手術(shù)組中，D-阿洛酮糖(1g/kg)的口服胃內(nèi)給藥組中在直至給藥后3小時為止顯著地抑制了攝食量，但該效果在迷走神經(jīng)切斷組中完全消失。

通過以上的結(jié)果明確了：D-阿洛酮糖口服攝取是經(jīng)由迷走傳入神經(jīng)將該神經(jīng)信息傳遞至腦，從而使攝食量降低。

實施例4

進行了用于確認對人類的D-阿洛酮糖的飽腹感持續(xù)作用的試驗。

試驗方法

對于無吸煙習(xí)慣的健康人七名(平均年齡35.0歲，男性4名，女性3名，平均BMI21.7kg/m²)，通過兩組的單盲、交叉法實施。

在非專利文獻6中有報告稱，以臨界性糖尿病為中心的成人男女作為對象，將添加D-阿洛酮糖5g或者高甜度甜味劑阿斯巴甜10mg從而使甜度相同的飲料中的任意款，與早餐一同交叉攝取，對餐后血糖值進行比較，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D-阿洛酮糖攝取組的血糖值有顯著的降低。

在此，在本試驗中，在試驗當(dāng)日的12小時前讓被試驗者絕食后，使其攝取甜度相同的試驗液150mL中的任意種，該試驗液中添加了D-阿洛酮糖5g或者作為對照食(control food)添加了高甜度甜味劑阿斯巴甜10mg。另外，各試驗液的濃度是D-阿洛酮糖組為3.3％，阿斯巴甜組為0.005％。另外，被試驗者的D-阿洛酮糖的攝取量為每kg體重0.071～0.096g(平均0.085g)。攝取后，用10分鐘攝取早餐(三明治、酸奶、果汁)(總卡路里：405kcal，蛋白質(zhì)10.2％、脂質(zhì)28.4％、碳水化合物61.4％)。試驗中，只能自由攝取規(guī)定的水，均無其它的飲食。直至該早餐攝取后4小時為止進行后述的關(guān)于食欲的問卷，從此結(jié)果比較了餐后的食欲的隨時間變化。

關(guān)于食欲的問卷

關(guān)于食欲的問卷通過VAS法(視覺模擬評分法，Visual Analog Scale)進行了評價，基于非專利文獻11制作。問卷項目設(shè)定了飽腹感、空腹感、食欲這三個項目。在各個項目中，被試驗者在長度為100mm的直線上，在最接近現(xiàn)在的狀態(tài)處標記記號，將從左端到記號處的位置的長度使用尺子計量后進行了數(shù)值化。得到的結(jié)果以平均值和標準誤差表示，統(tǒng)計檢驗使用配對t檢驗，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于5％時對其標記“*”，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于1％時對其標記“**”，當(dāng)數(shù)據(jù)的假定值(p value)小于0.1％時對其標記“***”。

試驗結(jié)果

以早餐攝取后的經(jīng)過時間(分)作為橫軸，并以每個該經(jīng)過時間的與各個項目相關(guān)的數(shù)值作為縱軸，進行繪圖，將得到的結(jié)果示于圖7～9。與對照食相比較可知，D-阿洛酮糖攝食組中，餐后的飽腹感的持續(xù)、空腹感以及食欲的抑制效果持續(xù)至攝取后4小時以上。特別是，在空腹感方面，從早餐剛剛攝取后直至4小時后為止都有顯著的抑制。

總結(jié)

可以確認到：對于人類，通過在餐前攝取D-阿洛酮糖，有使餐后的飽腹感持續(xù)的效果。

產(chǎn)業(yè)上的利用可能性

通過本發(fā)明，能夠提供一種抑制餐后血糖值的上升并還能夠使飽腹感持續(xù)的、新型的飽腹感持續(xù)劑以及使飽腹感持續(xù)的方法。另外，由于即使單獨攝取的情況下也不會使血糖值上升，對于關(guān)注血糖值的人或追求健康的人來說是有用的。另外，本發(fā)明的含有D-阿洛酮糖的飽腹感持續(xù)劑沒有副作用，能夠在各種飲食品中含有或者作為醫(yī)藥的有效成分使用。