Nujiangexanthone A的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及天然化合物領(lǐng)域，特別是涉及一種具有下列結(jié)構(gòu)式的藤黃酮類化合物的醫(yī)藥用途及其藥物組合物：本發(fā)明的上述化合物可用于防治腫瘤、自身免疫性疾病、過(guò)敏反應(yīng)或白血病。
【專利說(shuō)明】Nujiangexanthone A 的醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及天然化合物領(lǐng)域，特別是涉及一種藤黃酮類化合物的醫(yī)藥用途及其藥 物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 人類酶的最大家族--蛋白激酶包含超過(guò)500個(gè)蛋白質(zhì)。脾酪氨酸激酶（Syk)是 酷氨酸激酶的Syk家族中的一員，且是早期B細(xì)胞發(fā)育以及成熟B細(xì)胞活化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生 存的調(diào)節(jié)劑。
[0003] Syk是在多種細(xì)胞類型中在免疫受體和整聯(lián)蛋白介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用的非 受體型酪氨酸激酶，所述多種細(xì)胞類型包括B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜曙紅 細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、凝血細(xì)胞和破骨細(xì)胞。 這里所述的免疫受體包括傳統(tǒng)的免疫受體和類似于免疫受體的分子。傳統(tǒng)的免疫受體包括 B細(xì)胞和T細(xì)胞抗原受體以及各種免疫球蛋白受體（Fe受體）。類似于免疫受體的分子或 者與免疫受體結(jié)構(gòu)相關(guān)，或者參與類似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，且主要涉及包括嗜中性細(xì)胞活化、 自然殺傷細(xì)胞識(shí)別和破骨細(xì)胞活性的非適應(yīng)性免疫功能。整聯(lián)蛋白是在先天性免疫和適應(yīng) 性免疫兩者中在白血球粘附和活化的控制中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞表面受體。
[0004] 配體結(jié)合導(dǎo)致免疫受體和整聯(lián)蛋白兩者的活化，且導(dǎo)致免疫受體酪氨酸基活化基 序（ITAMs)在受體關(guān)聯(lián)的跨膜銜接蛋白的胞質(zhì)面中的磷酸化，所述活化導(dǎo)致Src家族激酶 被活化。Syk與銜接蛋白的磷酸化ITAM基序結(jié)合，從而導(dǎo)致Syk的活化和隨后的磷酸化及 下游信號(hào)通路的活化。
[0005] Syk對(duì)于通過(guò)B細(xì)胞受體（BCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的B細(xì)胞活化是必不可少的。SYK在結(jié) 合至磷酸化的BCR時(shí)變得活化，由此在BCR活化之后開始早期信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。通過(guò)BCR的 B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可導(dǎo)致寬范圍的生物產(chǎn)量，這又依賴于B細(xì)胞的發(fā)育階段。BCR信號(hào)的量級(jí) 和持續(xù)時(shí)間必須受到精確調(diào)節(jié)。異常的BCR介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能引起失調(diào)的B細(xì)胞活化和/或 導(dǎo)致多發(fā)性自身免疫和/或炎性疾病的自身抗體的形成。缺乏Syk的小鼠顯示B細(xì)胞的受 損成熟、減少的免疫球蛋白產(chǎn)生、折衷的與T細(xì)胞無(wú)關(guān)的免疫反應(yīng)以及在BCR刺激時(shí)持久的 鈣信號(hào)的明顯衰減。
[0006] 大量的證據(jù)支持B細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫和/或炎性疾病的病因中的作 用。為了耗盡B細(xì)胞而開發(fā)的基于蛋白質(zhì)的療法（如Rituxan)提供了一種用于治療大量 自身免疫和炎性疾病的方法。已知自身抗體及它們產(chǎn)生的免疫復(fù)合物在自身免疫和/或炎 性疾病中起病原的作用。對(duì)這些抗體的病原反應(yīng)依賴于通過(guò)Fc受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，F(xiàn)c受體 又依賴于Syk。因?yàn)镾yk在B細(xì)胞活化以及FcR依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用，能夠?qū)yk的抑 制劑用作包括自身抗體產(chǎn)生的B細(xì)胞介導(dǎo)病原活性的抑制劑。因此，細(xì)胞中Syk酶活性的 抑制通過(guò)其對(duì)自身抗體產(chǎn)生的作用而被建議用于自身免疫性疾病的治療。
[0007] Syk還在Fc ε RI介導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒和嗜曙紅細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用。因此，Syk 還牽涉在包括哮喘的變應(yīng)性紊亂中。Syk通過(guò)其SH2域結(jié)合至Fc ε RI的磷酸化Y鏈且對(duì)于 下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是必不可少的。Syk缺乏的肥大細(xì)胞顯示有缺陷的脫顆粒、花生四烯酸和細(xì)胞 因子分泌。對(duì)于抑制肥大細(xì)胞中的Syk活性的藥理劑也顯示了上述情況。用Syk反義寡核 苷酸的治療在哮喘的動(dòng)物模型中抑制了抗原誘發(fā)的嗜曙紅細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞的滲透。Syk 缺乏的嗜酸性細(xì)胞還顯示出對(duì)Fc ε RI刺激的反應(yīng)而受損的活化。因此，Syk的小分子抑制 劑對(duì)于治療包括哮喘的過(guò)敏誘發(fā)的炎性疾病是有用的。
[0008] Syk還在肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)且己經(jīng)顯示其對(duì)于這些細(xì)胞的功能很重要。 例如，小鼠中Syk缺乏與受損的IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化有關(guān)，所述IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活 化使TNF α和其他炎性細(xì)胞因子釋放的明顯減少。還己經(jīng)顯示Syk激酶抑制劑在以細(xì)胞為 基礎(chǔ)的分析中抑制了肥大細(xì)胞脫顆粒。另外己經(jīng)顯示，Syk抑制劑在大鼠中抑制了抗原誘 發(fā)的被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)、支氣管縮小和支氣管水腫。
[0009] 因此，可以將Syk活性的抑制用于治療變應(yīng)性紊亂、自身免疫性疾病和炎性疾病 如SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癲（ITP)、重癥肌無(wú)力、過(guò) 敏性鼻炎、慢性阻塞性肺?。–OPD)、成人呼吸窘迫綜合征（ARDs)和哮喘。另外，報(bào)道了 Syk 在通過(guò)B細(xì)胞受體的配體非依賴性滋補(bǔ)型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，己知所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是B 細(xì)胞中的重要生存信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，可以將Syk活性的抑制用于治療包括B細(xì)胞淋巴瘤和 白血病的特定類型的癌癥。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的旨在提供一種從怒江藤黃中提取獲得的藤黃酮類化合物的醫(yī)藥用 途及其藥物組合物。
[0011] 具體地說(shuō)，本發(fā)明的第一方面是提供了具有下列結(jié)構(gòu)式（I )的化合物，或其可藥 用鹽、前藥或水合物在制備Syk抑制劑中的應(yīng)用：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 具有下列結(jié)構(gòu)式（I )的化合物，或其可藥用鹽、前藥或水合物在制備Syk抑制劑中 的應(yīng)用：
2. 具有下列結(jié)構(gòu)式（I )的化合物，或其可藥用鹽、前藥或水合物在制備預(yù)防或治療可 對(duì)Syk活性受抑制起反應(yīng)的疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用：
3. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，所述疾病選自腫瘤、自身免疫性疾病、過(guò)敏反應(yīng)或白血病 中的一種或一種以上。
4. 如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，所述疾病選自哮喘或T細(xì)胞性淋巴細(xì)胞性白血病。
5. -種抑制肥大細(xì)胞活性的方法，包括將表達(dá)Syk的肥大細(xì)胞與有效量的具有下列結(jié) 構(gòu)式（I )的化合物接觸：
6. -種藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含治療有效量的具有下列結(jié)構(gòu)式（I ) 的化合物，或其可藥用鹽、前藥或水合物：
【文檔編號(hào)】A61K31/352GK104490864SQ201410841469
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】徐宏喜, 呂玥, 蔡雙璠, 譚紅勝, 付文衛(wèi), 李斌, 時(shí)朝國(guó) 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)