一種黃藤素眼用凝膠劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種黃藤素眼用凝膠劑及其制備方法，包括如下步驟：將處方量的基質(zhì)和抗氧化劑加注射用水混合溶脹或溶解，然后加入pH調(diào)節(jié)劑攪勻，得到基質(zhì)溶液；按處方量稱(chēng)取黃藤素，加注射用水溶解，再加入防腐劑和等滲調(diào)節(jié)劑，混勻，然后將其加入到基質(zhì)溶液中，并加注射用水至1L，搖勻，微孔濾膜過(guò)濾，滅菌，分裝即得；其中，黃藤素0.5-30g、基質(zhì)0.1-30g、pH調(diào)節(jié)劑0.1-20g、等滲調(diào)節(jié)劑1~100g、防腐劑0.01~8g、抗氧化劑0.02~5g。本發(fā)明產(chǎn)品相比黃藤素溶液型滴眼劑劑型有著一定的優(yōu)勢(shì)，不僅可以減少用藥次數(shù)，避免藥物在眼部的流失損失，還能顯著提高藥物治療結(jié)膜炎和角膜炎的效果。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種黃藤素眼用凝膠劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種黃藤素眼用凝膠劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 眼部給藥系統(tǒng)是一種具有局部治療作用特征的藥物傳遞系統(tǒng)，臨床上主要用于殺 菌、消炎、散瞳、麻醉、治療青光眼和降低眼內(nèi)壓等。滴眼劑約占眼用制劑70%，多數(shù)為溶液 型。由于容易配制、價(jià)格低廉、使用方便，人們易于接受。但是由于眼睛具有流淚和眨眼反 射等非常有效的保護(hù)機(jī)制，使滴入到眼內(nèi)的藥液迅速?gòu)慕悄で皡^(qū)域消除，加之角膜的生物 屏障作用限制藥物到達(dá)眼內(nèi)靶組織。因此，溶液型的滴眼劑存在一定的局限性。
[0003] 黃藤素（palmatine)又名掌葉防己堿、巴馬汀、棕櫚堿、非洲防己堿等，是從防己科 植物黃藤（Fibraureapierre)的干燥藤莖提取精制而得。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)：黃藤素具有 增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力的作用，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性和陰性菌有抑制作用，對(duì)白色念珠菌淺部或 深部感染，均有良好療效。另外，實(shí)驗(yàn)也證明黃藤素能增強(qiáng)大鼠非特異性免疫、細(xì)胞免疫及 體液免疫功能，表明其對(duì)機(jī)體免疫功能的提高有作用。臨床用于婦科炎癥、菌痢、腸炎、呼 吸道及泌尿道感染、外科感染等的治療。目前市場(chǎng)上還未見(jiàn)有黃藤素的滴眼劑產(chǎn)品，僅有 專(zhuān)利《一種滴眼劑》（授權(quán)號(hào)CN100335035C)和《以黃藤素為主藥的眼用制劑》（申請(qǐng)?zhí)枮?CN102488688A)提到黃藤素在眼用制劑方面的運(yùn)用。但是這2項(xiàng)專(zhuān)利較多的提及的是溶液 型滴眼劑劑型。因此，如何克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種可以延長(zhǎng)藥物在眼表的滯留時(shí)間 并增加眼部生物利用度的黃藤素眼用制劑是目前醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】亟需解決的問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能有效治療治療細(xì)菌感染的 結(jié)膜炎、角膜炎的黃藤素眼用凝膠劑及其制備方法。本發(fā)明產(chǎn)品相比黃藤素溶液型滴眼劑 劑型有著一定的優(yōu)勢(shì)，不僅可以減少用藥次數(shù)，避免藥物在眼部的流失損失，還能顯著提高 藥物治療結(jié)膜炎和角膜炎的效果。
[0005] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 一種黃藤素眼用凝膠劑的制備方法，包括如下步驟： 步驟（1 )，將處方量的基質(zhì)和抗氧化劑加注射用水混合溶脹或溶解，然后加入pH調(diào)節(jié) 劑攪勻，得到基質(zhì)溶液； 步驟（2)，按處方量稱(chēng)取黃藤素，加注射用水溶解，再加入防腐劑和等滲調(diào)節(jié)劑，混勻， 然后將其加入到步驟（1)得到的基質(zhì)溶液中，并加注射用水至1L，搖勻，微孔濾膜過(guò)濾，滅 菌，分裝即得； 其中，黃藤素眼用凝膠劑包括如下組分： 黃藤素 0. 5-30g、基質(zhì)0. l-30g、pH調(diào)節(jié)劑0. l-20g、等滲調(diào)節(jié)劑l~100g、防腐劑 0. 〇l~8g、抗氧化劑 0. 02~5g ; 所述的基質(zhì)是黃原膠、殼聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸和結(jié)冷膠中的一種或幾種的 組合。
[0006] 進(jìn)一步，優(yōu)選的是所述的抗氧化劑是硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫 酸鈉、依地酸二鈉、環(huán)己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巰乙基 甘氨酸和乙二胺四乙酸中的一種或幾種的組合。
[0007] 進(jìn)一步，優(yōu)選的是所述的pH調(diào)節(jié)劑是三乙醇胺、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫 鈉、鹽酸中的一種或幾種的組合。
[0008] 進(jìn)一步，優(yōu)選的是所述的防腐劑是羥苯乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、醋酸氯己定、聚 季銨鹽、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一種或幾種的組合。
[0009] 進(jìn)一步，優(yōu)選的是所述的等滲調(diào)節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、硼酸和硼砂其中 的一種或幾種的組合。
[0010] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果為： (1) 相比黃藤素滴眼劑，本發(fā)明的黃藤素眼用凝膠劑可以達(dá)到緩慢釋藥，減少滴眼次數(shù) 的作用； (2) 相比黃藤素滴眼劑，本發(fā)明的黃藤素眼用凝膠劑與黏膜有較高親和力且能保持長(zhǎng) 時(shí)間滯留眼表，可以避免藥物因?yàn)檠劬哂辛鳒I和眨眼使藥液溢出或鼻淚管引流而導(dǎo)致的 藥物被清除等問(wèn)題； (3) 相比現(xiàn)有的黃藤素滴眼劑和眼用凝膠，本發(fā)明的黃藤素眼用凝膠劑可以延長(zhǎng)藥物 的作用時(shí)間，達(dá)到增加療效的作用，生物利用度高。相比黃藤素的現(xiàn)有眼用技術(shù)，治療結(jié)膜 炎、角膜炎的治愈率高。

【具體實(shí)施方式】
[0011] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
[0012] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā) 明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件 或者按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)購(gòu)買(mǎi)獲得的 常規(guī)產(chǎn)品。
[0013] 以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于實(shí)施例。
[0014] 實(shí)施例1 將黃原膠0. lg、硫代硫酸鈉2g和依地酸二鈉3g加注射用水混合溶解，加入氫氧化鈉 0. Ig攪勻，得到基質(zhì)溶液；另稱(chēng)取黃藤素5g，加注射用水溶解，再加入羥苯乙酯0. lg、苯乙 醇5g和氯化鈉 Ig混勻，加入上述基質(zhì)溶液中，加注射用水至1L，微孔濾膜過(guò)濾，滅菌，分裝 搖勻即得。
[0015] 實(shí)施例2 將殼聚糖7. 5g、木聚糖7. 5g、焦亞硫酸鈉4g加注射用水混合溶解，加入三乙醇胺20g 攪勻，得到基質(zhì)溶液；另稱(chēng)取黃藤素30g，加注射用水溶解，再加入苯扎氯銨0. Ig和葡萄糖 IOOg混勻，加入上述基質(zhì)溶液中，加注射用水至1L，微孔濾膜過(guò)濾，滅菌，分裝搖勻即得。
[0016] 實(shí)施例3 將木聚糖7. 5g、亞硫酸氫鈉 Ig和環(huán)己二胺四醋酸鈉2g加注射用水混合溶解，加入磷酸 氫二鈉5g攪勻，得到基質(zhì)溶液；另稱(chēng)取黃藤素15g，加注射用水溶解，再加入苯扎溴銨0. Ig 和甘露醇50g混勻，加入上述基質(zhì)溶液中，加注射用水至1L，微孔濾膜過(guò)濾，滅菌，分裝搖勻 即得。
[0017] 實(shí)施例4 將聚丙烯酸25g、亞硫酸鈉 Ig和N-羥基乙二胺三醋酸2g加注射用水混合溶解，加入磷 酸氫二鈉5g、磷酸二氫鈉 Sg攪勻，得到基質(zhì)溶液；另稱(chēng)取黃藤素0. 5g，加注射用水溶解，再 加入醋酸氯己定〇. Ig和硼酸IOg混勻，加入上述基質(zhì)溶液中，加注射用水至1L，微孔濾膜過(guò) 濾，滅菌，分裝搖勻即得。
[0018] 實(shí)施例5 將海藻酸20g、二巰乙基甘氨酸Ig和二乙基三胺六醋酸2g加注射用水混合溶解，加入 鹽酸IOg攪勻，得到基質(zhì)溶液；另稱(chēng)取黃藤素7g，加注射用水溶解，再加入聚季銨鹽0. Olg 和硼砂l(fā)〇g、硼酸IOg混勻，加入上述基質(zhì)溶液中，加注射用水至1L，微孔濾膜過(guò)濾，滅菌，分 裝搖勻即得。
[0019] 實(shí)施例6 將結(jié)冷膠30g和乙二胺四乙酸0. 02g加注射用水混合溶脹，加入氫氧化鈉 IOg攪勻，得 到基質(zhì)溶液；另稱(chēng)取黃藤素2g，加注射用水溶解，再加入三氯叔丁醇8g和甘露醇60g混勻， 加入上述基質(zhì)溶液中，加注射用水至1L，微孔濾膜過(guò)濾，滅菌，分裝搖勻即得。
[0020] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解"加注射用水至1L"意味著將處方量的基質(zhì)和增溶劑加 注射用水混合溶脹或溶解以及按處方量稱(chēng)取鹽酸羥芐唑加注射用水溶解一共所使用的注 射用水小于1L。
[0021] 本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)由以下幾個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證。
[0022] -、黃藤素眼用凝膠劑的工藝研究。
[0023] (-）實(shí)驗(yàn)方法 利用刺激性和體外滲透量評(píng)價(jià)篩選合適的工藝處方和輔料種類(lèi)及用量。
[0024] (二）眼刺激性試驗(yàn) 采用動(dòng)物同體左右側(cè)自身對(duì)比法，兔右眼滴入黃藤素眼用凝膠IOOuU濃度為 500 μ g/mL)，左眼滴入生理鹽水100 μ L作為對(duì)照。給藥后使兔眼被動(dòng)閉合10s，使藥液與局 部有充分接觸。每日給藥3次，連續(xù)給藥2周。每天給藥前及最后一次給藥后1、2、4、24、48 和72h對(duì)眼部進(jìn)行檢查。根據(jù)《化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中眼 刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)角膜、虹膜及結(jié)膜分別進(jìn)行評(píng)分。將每一個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)每一動(dòng)物的眼 角膜、虹膜和結(jié)膜的刺激反應(yīng)分值相加得總積分，將一組的積分總和除以動(dòng)物數(shù)，即得該受 試動(dòng)物對(duì)眼刺激性的最后分值。然后按《化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研技術(shù)指導(dǎo)原 貝1J》中的眼刺激性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判斷黃藤素眼用凝膠是否具有刺激性。觀察時(shí)用熒光素鈉檢查 角膜損害，用裂隙燈檢查角膜透明度和虹膜紋理改變。
[0025] (三)、黃藤素眼用凝膠劑的體外釋放測(cè)定方法。
[0026] 1、實(shí)驗(yàn)材料和儀器 黃藤素眼用凝膠劑（自制)，純化水。ZRS-8G智能藥物溶出儀實(shí)驗(yàn)方法。
[0027] 2、實(shí)驗(yàn)方法 稱(chēng)取黃藤素凝膠和黃藤素滴眼液各3g置透析袋中，袋兩頭用棉線扎緊（袋內(nèi)除去氣 泡），固定于各自的IOOmL燒杯中，釋放介質(zhì)為0. 16mol七1磷酸二氫鉀溶液（pH4. 60)60mL， 袋距液面lcm，燒杯置于電磁攪拌器上，攪拌子長(zhǎng)約2. Ocm，溫度控制在（34± I) °C，間隔一 定時(shí)間取樣5mL，同時(shí)補(bǔ)加同體積新鮮的0. 16mol 磷酸二氫鉀溶液，精密量取樣品適量， 加1% (M/V)鹽酸甲醇溶液制成每Iml中含40 μ g的溶液，作為供試品溶液。另取鹽酸巴馬 汀對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，1%鹽酸甲醇溶液制成每Iml中含30 μ g的溶液，作為對(duì)照品溶液。 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-〇. 4% (V/V)磷酸溶液(體積比為32 :68)為流 動(dòng)相；柱溫為40°C;檢測(cè)波長(zhǎng)為345nm。理論塔板數(shù)按鹽酸巴馬汀峰計(jì)算應(yīng)不低于5000。分 別緊密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各5μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。計(jì)算釋放量。
[0028] 3、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：藥物釋放量達(dá)到80%時(shí)的時(shí)間宜大于3小時(shí)。
[0029] (四）基質(zhì)的篩選 將各類(lèi)基質(zhì)配成空白基質(zhì)，加入黃藤素，制備成〇. 5% (M/V)的黃藤素眼用凝膠劑，進(jìn)行 體外釋藥釋藥。結(jié)果見(jiàn)表1和表2。
[0030] 表 1

【權(quán)利要求】
1. 一種黃藤素眼用凝膠劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟（1 )，將處方量的基質(zhì)和抗氧化劑加注射用水混合溶脹或溶解，然后加入pH調(diào)節(jié) 劑攪勻，得到基質(zhì)溶液； 步驟（2)，按處方量稱(chēng)取黃藤素，加注射用水溶解，再加入防腐劑和等滲調(diào)節(jié)劑，混勻， 然后將其加入到步驟（1)得到的基質(zhì)溶液中，并加注射用水至1L，搖勻，微孔濾膜過(guò)濾，滅 菌，分裝即得； 其中，黃藤素眼用凝膠劑包括如下組分： 黃藤素0. 5-30g、基質(zhì)0. l-30g、pH調(diào)節(jié)劑0. l-20g、等滲調(diào)節(jié)劑l~100g、防腐劑
0. 〇l~8g、抗氧化劑 0. 02~5g ; 所述的基質(zhì)是黃原膠、殼聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸和結(jié)冷膠中的一種或幾種的 組合。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素眼用凝膠劑的制備方法，其特征在于所述的抗氧化劑 是硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、依地酸二鈉、環(huán)己二胺四醋酸鈉、N-羥 基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巰乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸中的一種或幾種的 組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素眼用凝膠劑的制備方法，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑 是三乙醇胺、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、鹽酸中的一種或幾種的組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素眼用凝膠劑的制備方法，其特征在于所述的防腐劑是 羥苯乙酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、醋酸氯己定、聚季銨鹽、三氯叔丁醇和苯乙醇中的一種或幾 種的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素眼用凝膠劑的制備方法，其特征在于所述的等滲調(diào)節(jié) 劑是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、硼酸和硼砂其中的一種或幾種的組合。
【文檔編號(hào)】A61K9/06GK104490765SQ201410813338
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月24日
【發(fā)明者】梅艷, 李俊 申請(qǐng)人:昆明振華制藥廠有限公司