吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮類化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及通式I所示的含4,5-二氫-1 H -吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中取代基A、R1和R2具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的制備方法、含上述化合物的藥用組合物以及上述化合物用作Xa因子抑制劑的用途，尤其在制備治療和/或預(yù)防血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
【專利說明】口比睡并[3, 4-c][]比惦-7-鋼類化合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的化哇并[3, 4-C]化巧-7-麗類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或其前藥，它們的制備方法W及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及化哇并 [3, 4-C]化巧-7-麗類化合物用作Xa因子抑制劑的用途，尤其在制備治療和/或預(yù)防血栓 栓塞性疾病的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 血栓形成，即局部血液凝塊形成，是引起也肌梗死和卒中等動脈疾病W及靜脈血 栓栓塞性疾病的主要原因。傳統(tǒng)的抗凝血藥物主要有華法林、肝素和低分子肝素。口服抗 凝血藥物華法林可抑制轉(zhuǎn)錄后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原，對靜脈和動脈血栓 栓塞均有效，但治療指數(shù)窄且起效慢，并與許多食物和藥物存在相互作用，需要進(jìn)行藥物監(jiān) 測和劑量調(diào)整，限制了其應(yīng)用。低分子量肝素和賴達(dá)肝癸軸為注射給藥，存在安全性和給藥 不方便等問題，因而，研發(fā)一類安全有效的口服抗凝血藥尤為必要。
[0003] 人體內(nèi)的凝血途徑分為內(nèi)源性與外源性兩條途徑。位于該兩條途徑接合處的Xa 因子與V因子通過巧離子連接在磯脂表面，形成凝血酶原復(fù)合物，并使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝 血酶，繼而促使血栓的形成?？梢?，Xa因子是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，位于凝血酶 的上端，而凝血級聯(lián)反應(yīng)是逐級放大的程，Xa因子抑制劑發(fā)揮作用后，阻止了凝血的進(jìn)一步 放大效應(yīng)，可獲得更好的抗凝效果。
[0004] Xa因子抑制劑與凝血酶直接抑制劑（direct t虹ombin inhibitor, DTI)是近年 來具有前景和代表性的新型抗凝血藥。達(dá)比加群醋是一個有效的DTI, 口服后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榫?有抗凝活性的達(dá)比加群，對游離或與血栓結(jié)合的凝血酶都有枯抗作用。利伐沙班是口服有 效的直接Xa因子抑制劑，起效迅速，臨床試驗結(jié)果表明，其有效性和安全性與傳統(tǒng)抗凝劑 相當(dāng)，有望成為替代肝素和華法林的抗凝新藥。
[0005] 阿脈沙班（apix油an)是百時美施貴寶和輝瑞公司共同研發(fā)的抗凝血劑，直接作 用于凝血因子Xa,用于治療包括深靜脈血栓（deep venous t虹ombosis,DVT)和肺栓塞 (pulmonary embolism,P巧在內(nèi)的靜脈血栓疾病。2011年5月，歐盟批準(zhǔn)口服Xa因子直接 抑制劑阿脈沙班（商品名Eliquis)上市，用于擇期髓關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者， W預(yù)防靜脈血栓形成（venous t虹ombembolic events, VTE)
[0006] 阿脈沙班繼達(dá)比加群醋和利伐沙班之后，成為第H個上市的口服有效抗凝劑，可 直接抑制Xa因子。阿脈沙班對游離或與細(xì)胞結(jié)合Xa因子和凝血酶原都能發(fā)揮有效、可逆 的抑制作用。阿脈沙班對人Xa因子的抑制常數(shù)大約是80pM(25°C )，比其他絲氨酸蛋白酶 選擇性大30000倍。根據(jù)X射線結(jié)構(gòu)顯示，阿脈沙班與Xa因子活性位點(diǎn)之間W高度互補(bǔ)的 方式結(jié)合。阿脈沙班不依賴于凝血酶的存在，因而不影響凝血酶的活性，保留凝血酶的止血 作用。此外，阿脈沙班還能間接地通過誘導(dǎo)凝血酶來抑制血小板聚集。因而阿脈沙班是一 個直接、可逆、高選擇性的Xa因子抑制劑。
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥， 其中：
R1為H，C ^C4直鏈或支鏈烷基，C ^C4烷氧基，鹵素，羥基，氰基，游離的、成鹽的、酯化的 或酰胺化的羧基，任選被羥基、氨基或鹵素取代的C1-C6烷基或C ^(^烷氧基； R2選自CONHR 3、NHCONHSO2Ar5-10元雜環(huán)基、5-10元雜芳基，其中所述 雜環(huán)基和雜芳基含有1-3個選自N、U現(xiàn)
S的衆(zhòng)原子，并且所述雜環(huán)基或雜芳基任選1-3個 相同或不同的R3取代； 馬為H、C ^C4直鏈或支鏈烷基、C ^仏烷氧基、C ^(^烷硫基、C fC4烷氧基C fC4烷基、C 3-C7 環(huán)烷基、任選被羥基、氨基或齒代的C1-C6烷基、C ^C4直鏈或支鏈烷基酰氧C i-C2烷基、鹵代、 羥基、氰基、羧基A1-Cltl直鏈或支鏈烷氧甲?；ⅲ–H 2)nNR4R5、5-10元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán) 基含有1-3個選自N、0或S的雜原子； 條件為當(dāng)馬為CONH2時，A不為哌啶酮或嗎啉酮； η為0-6的整數(shù)； &和R 5相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C ^Cltl直鏈或支鏈烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C ^(^烷 氧基、C2-CJ:?；虲 2-C1Q炔基，它們可以被0-3個相同或不同的R 6任選取代； 或&和R 5與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜 環(huán)基和雜芳基除了與&和R 5連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、0和S的雜原子，除 了 &和R 5所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括〇或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基 和雜芳基任選被0-3個相同或不同的R 7取代； A;
5-10元雜環(huán)基、5-10元雜芳基，其中所述雜環(huán)基 和雜芳基含有1-3個選自N、0或S的雜原子，并且所述雜環(huán)基或雜芳基任選0-3個相同或 不同的R8取代； Ar為C6-Cltl芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、0或S的雜原子， 并且Ar任選1-3個相同或不同的R7取代； &為C ^C4烷基、C ^C4烷氧基、鹵代、羥基、氰基； &為C ^C4烷基、C ^C4烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、酯基； R8為氫、羰基、鹵代、C ^C4烷基。
2. 權(quán)利要求1的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， 札為H、C fC4烷氧基、鹵代、羥基、氰基、任選被羥基、氨基或鹵素取代的C fC6烷基或 C1-C6^氧基； R2選自CONHR 3、NHCONHSO2Ar
5-7元雜環(huán)基、5-6元雜芳基，其中所述雜 環(huán)基和雜芳基含有1-3個選自N、0或S的雜原子，并且所述雜環(huán)基或雜芳基任選1-3個相 同或不同的R3取代； 條件為當(dāng)馬為CONH2時，A不為哌啶酮或嗎啉酮； &和R 5相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C ^Cltl直鏈或支鏈烷基、C 3-C7環(huán)烷基、C ^(^烷 氧基，它們可以被0-3個相同或不同的R6任選取代； 或&和R5與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R 4和 1?5連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、0和S的雜原子，除了 R 4和R 5所連接的氮原子 夕卜，所述雜環(huán)基任選包括〇或2個碳碳雙鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3個相同或不同 的R 7取代。
3. 權(quán)利要求2的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， 札為C ^C4烷氧基、鹵代、被1-2個鹵素取代的C ^C4烷基或C ^(^烷氧基； R2為CONHR 3、NHCONHSO2Ar、任選1-3個相同或不同的R3取代的三唑基，四唑基，二氫噻 唑基、四氫吡啶基、1，3-二氮環(huán)庚基、異噁二唑酮基； 馬為H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、甲氧基、甲硫基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、 被1-2個羥基取代的C1-C3燒基、特戊酰氧甲基、正己氧甲酰基、叔丁氧甲?；?、（CH 2)nNR4R5; 條件為當(dāng)馬為CONH 2時，A不為哌啶酮或嗎啉酮； η為0-4的整數(shù)； &和R 5相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C「C4烷基； 或&和R5與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與1?4和R 5 連接的氮原子外，任選含有0-4個選自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被0-3 個相同或不同的R7取代； A為·
5-10元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基含有1-3個選自N、0或S的雜原 子，并且所述雜環(huán)基或雜芳基任選0-3個相同或不同的R8取代； Ar為苯基、噻吩基，其中Ar任選1-3個相同或不同的R7取代； &為C fC4燒基、C ^C4燒氧基、齒素； 尺7為C fC4燒基、C ^C4燒氧基、齒素； R8為氫、羰基、鹵代、甲基。
4. 權(quán)利要求3的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， 馬為選自如下結(jié)構(gòu)：
? A為5-10元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基含有1-3個選自Ν、O或S的雜原子，并且所述雜 環(huán)基任選0-3個相同或不同的R8取代。
5. 權(quán)利要求4的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， 札為甲氧基、鹵代、二氟甲氧基、三氟甲氧基； 馬為選自如下結(jié)構(gòu)：
? I〇jH、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、特戊酰氧甲基、正己氧甲?；?、叔丁氧甲酰 基、（CH2)nNR4R5; η為1-3的整數(shù) &和R 5相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基； 成R.和R _掃和亡們所連接的氬酉罕一軺嵌成
6. 權(quán)利要求5的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， Ar為噻吩基，并且Ar任選1-3個R7取代 R7為氯、溴。
7. 權(quán)利要求6的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，其中， A為
8. 下列通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥： 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(3_氧代-4-嗎啉基）苯基]-3-(1Η-1，2,4-三氮 唑-3-基）-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-3-(1-甲基-1H-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-3-[4-甲基氨基-乙基-4H-1， 2,4-三氮唑-3-基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(3_氧代-4-嗎啉基）苯基]-3-[4-(3-二乙基氨基-丙 基）-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-3-[4-(3-二甲基氨基-丙 基）-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-3-(4-甲基-4H-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (5-氯噻吩-2-磺酰脲基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑 并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-3- (1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑 并[3, 4-c]吡啶-6-苯基-4-(5-氯噻吩-2-磺?；╇? 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(5_溴噻吩-2-磺酰脲基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺 1-(4-甲氧基苯基）-3-(2-甲基-2H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-7-氧代-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-6-苯基-4-(5-氯噻吩-2-磺?；╇? 1- (4-甲氧基苯基）-3- (1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑 并[3, 4-c]吡啶-6-苯基-4-(5-溴噻吩-2-磺?；╇? 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(噻吩-2-磺酰脲基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(4-甲基-苯磺酰脲基）-苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-3- (1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑 并[3, 4-c]吡啶-6-苯基-4-(4-氟苯磺?；╇? 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(5-甲基-1H-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (5-環(huán)丙基-1H-1，2, 4-三 氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(5-四氫呋 喃-2-基）-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(5-乙基-1H-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(5-甲氧基甲 基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (5-異丙基-1H-1，2, 4-三 氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (5-叔丁基-1H-1，2, 4-三 氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(5-二甲氨基甲 基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(5-二乙氨基甲 基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[5-(四氫吡咯-1-基）甲 基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[5-(哌啶基-1-基）甲 基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(5-嗎啉基-甲 基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (1H-咪唑-2-基）-5,6-二 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (4-甲基-4, 5-二氫-IH-咪 唑-2-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(1，4, 5, 6-四氫嘧 啶-2-基）_5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (4, 5,6, 7-四氫1H-1，3-二 氮雜環(huán)庚基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (4, 5-二氫噻唑-2-基）-5， 6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (4, 5-二氫-IH-咪唑-2-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-[N-(四氫吡咯-1-基）甲基]酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-[N-(4甲基哌嗪-1-基）甲基]酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-[N-(哌啶-1-基）甲基]酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3,4-c]吡啶-3-(N-二乙氨基甲基）酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3,4-c]吡啶-3-(N-二甲氨基甲基）酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-(N-甲氧基甲基）酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡 唑并[3, 4-c]吡啶-3-(N-二甲胺基亞甲基）酰胺 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(1Η-1，2,4-三氮 唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(2-甲基-2H-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(1-甲基-1H-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(1-二甲基氨基乙 基-1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(4-甲基4H-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (4-環(huán)丙基-4H-1，2, 4-三 氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(4-二甲氨基乙 基-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (4-二甲氨基-4H-1，2, 4-三 氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(4-二甲氨基丙 基-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(4-二乙氨基乙 基-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(4-二乙氨基丙 基-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[4-(嗎啉-1-基）-乙 基-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[4-(嗎啉-1-基）-丙 基-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[4-(哌啶-1-基）-乙 基-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- [4-(四氫吡咯-1基）-乙 基-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- [4- (2, 3-二羥基丙 基）-4H-1，2, 4-三氮唑-3-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3(1，2, 4-噁二 唑-4H-5-酮-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3(3-乙基-4H-1，2, 4-三氮 唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3 (3-異丙基-4H-1，2, 4-三氮 唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3 (3-叔丁基-4H-1，2, 4-三氮 唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3 (3-環(huán)丙基-4H-1，2, 4-三氮 唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3 (3-甲氧甲基-4H-1，2, 4-三 氮唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3[3-(四氫呋 喃-2-基）-4H-1，2, 4-三氮唑-4-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 N- (1- (4-甲氧基苯基-7-氧代-6- (4- (2-氧代哌啶基）苯基）-5, 6-二氫）IH-吡唑并 [3, 4-c]吡啶-3-氨甲?；┼绶?2-磺酰胺 N- (1- (4-甲氧基苯基-7-氧代-6- (4- (2-氧代哌啶基）苯基）-5, 6-二氫）IH-吡唑并 [3, 4-c]吡啶-3-氨甲酰基）-5-氯-噻吩-2-磺酰胺 N- (1- (4-甲氧基苯基-7-氧代-6- (4- (2-氧代哌啶基）苯基）-5, 6-二氫）IH-吡唑并 [3, 4-c]吡啶-3-氨甲?；?5-溴-噻吩-2-磺酰胺 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[3-(嗎啉-1-基）甲 基-4H-1，2, 4-三氮唑-4-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[3-(四氫吡咯-1-基）甲 基-4H-1，2, 4-三氮唑-4-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]_3[3_(2-氧代哌啶-1-基）甲 基-4H-1，2, 4-三氮唑-4-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- [3- (2-氧代嗎啉-1-基） 甲基-4H-1，2, 4-三氮唑-4-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[3-(2-氧代-4, 5-二氫噁 唑-3H-3-基）甲基-4H-1, 2, 4-三氮唑-4-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(3-甲基-4H-1，2, 4-三氮 唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(1Η-1，2,3,4-四氮 唑-1-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(4Η-1，2,4-三氮 唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (3-氨基-4H-1，2, 4-三氮 唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-[3-(四氫吡咯-1-基）甲 基-4H-1，2, 4-三氮唑-4-基]-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(3-二乙氨基甲 基-4H-1，2, 4-三氮唑-4-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-三氟甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(1Η-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-氟苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5， 6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-氯苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5， 6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-二氟甲氧基苯基）-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(1Η-1，2, 4-三氮 唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1- (4-溴苯基）-6- [4- (2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3- (1H-1，2, 4-三氮唑-3-基）-5， 6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-(5-甲硫基-1H-1，2, 4-三 氮唑-3-基）-5,6-二氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-7-酮 1-(4-甲氧基苯基）-6-(1，2,3,4-四氫苯并[4,5]咪唑[l，2-a]吡 啶-7-基）_4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6- [4- (4, 5-二氫-IH-咪唑-2-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1-(4-甲氧基苯基）-6-[4-(1，4, 5, 6-四氫吡啶-2-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1-(4-二氟甲氧基苯基）-6-[4-(4, 5-二氫-IH-咪唑-2-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1-(4-二氟甲氧基苯基）-6-[4-(1，4, 5, 6-四氫吡啶-2-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1-(4-二氟甲氧基苯基）-6-[4-(4, 5, 6, 7-1H-1，3-二氮雜卓-2-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1- (4-氟苯基）-6- [4- (4, 5-二氫-IH-咪唑-2-基）苯基]-7-氧代-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1-(4-氟苯基）-6-[4-(1，4,5,6_四氫吡啶-2-基）苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四 氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1-(4-氟苯基）-6-[4-(4,5,6,7-1Η-1，3-二氮雜卓-2-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺 1- (4-甲氧基苯基）-6-[4-(4, 5, 6, 7-1H-1，3-二氮雜卓-2-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺。
9. 下列通式I的化合物及其藥學(xué)上所指的前藥為： 2- (1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-基）-4, 5-二氫IH-咪唑基-1-羧酸己酯 3- (1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-基）-1H-1，2, 4三氮唑基-1-羧酸己酯 3-(1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-基）-1H-1，2, 4三氮唑基-1-羧酸己酯 3-(1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-基）-1H-1，2, 4三氮唑基-1-甲基特戊酸 酯 3-(1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-基）-1H-1，2, 4三氮唑基-1-甲基特戊酸 酯 3-(1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-7-氧 代-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-基）-1H-1，2, 4三氮唑基-1-羧酸叔丁酯。
10. -種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、 水合物或前藥作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥或權(quán)利 要求10所述的組合物在制備治療/或預(yù)防血栓栓塞性疾病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P7/02GK104513239SQ201410758114
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月10日
【發(fā)明者】宮平, 劉亞婧, 趙燕芳, 翟鑫, 廖偉科 申請人:沈陽藥科大學(xué)