專利名稱：：作為mTOR抑制劑的吡啶并-、吡唑并-和嘧啶并-嘧啶衍生物的制作方法作為mTOR抑制劑的吡梵并-、吡唑并-和嘧咬并-嘧咬衍生物本發(fā)明涉及充當(dāng)mTOR抑制劑的化合物吡啶并-、吡唑并-和嘧咬并-嘧啶衍生物，其用途及其合成。粒磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信號途徑的生長因子/促有絲分裂活化最終導(dǎo)致關(guān)鍵的細胞周期和生長控制調(diào)節(jié)劑mTOR，即哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(或稱為FRAP(FKBP12和雷帕霉素相關(guān)蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12耙蛋白1)、RAPT1(雷帕霉素靶蛋白l)-全部來自與FK-506-結(jié)合蛋白FKBP12的相互作用和SEP(西羅莫司效應(yīng)蛋白》。mTOR是大小約289kDa的哺乳動物絲氨酸/蘇氨酸激酶，是進化保守的真核生物TOR激酶(文獻l-4)成員。mTOR蛋白是PI3-激酶樣激酶(PIKK)蛋白家族的成員，因為其C-端(催化域)與PI3-激酶及其它家族成員如DNA-PKc(DNA依賴性蛋白激酶)、ATM(共濟失調(diào)-毛細血管擴張突變基因)具有同源性。除了C-端催化域之外，mTOR包含F(xiàn)KBP12/雷帕霉素復(fù)合物結(jié)合域(FRB)。在N-端，發(fā)現(xiàn)至多20個HEAT(Huntingtin,EF3,PP2A和TOR的a調(diào)節(jié)亞單位)基序，而更多C-端是FAT(FRAP-ATM-TRRAP)域，在蛋白的C末端發(fā)現(xiàn)另外的FAT域(FAT-C)(文獻5,6)。TOR已被鑒定為細胞生長(大小)和增殖的重要調(diào)節(jié)劑，其部分由翻譯起始支配。S6-激酶(S6K1)的TOR依賴性磷酸化允許包含于細胞周期進展的核糖體蛋白的翻譯(文獻7-9)。帽依賴性翻譯由真核生物翻譯起始因子4E(elF4E)-結(jié)合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))的磷酸化調(diào)控。這種々務(wù)飾防止PHAS-1與elF4E結(jié)合，從而允許形成活性elF4F翻譯復(fù)合物(綜述于文獻10,11,12)。這些信號元件的活化依賴于胰島素、其它生長因子和營養(yǎng)素，它們只在有利的環(huán)境條件下在細胞周期進展控制中表現(xiàn)出對于mTOR的門控(gatekeeper)作用。PI3K/AKT信號級聯(lián)位于mTOR上游，在某些癌癥中已經(jīng)顯示解除調(diào)控，導(dǎo)致不依賴生長因子的活化(如在PTEN缺陷的細胞中)。mTOR處于控制該途徑的軸心，該激酶的抑制劑(如西羅莫司(雷帕霉素或RapamuneTM)和依維莫司(RAD001或CerticanTM》已被批準(zhǔn)用于免疫抑制和藥物洗脫支架(綜述于文獻13,14)，現(xiàn)在作為治療癌癥的新藥物正受到特殊重視。腫瘤細胞生長是由于正常生長控制機制解除調(diào)控，如腫瘤抑制子功能的喪失。一種此類腫瘤抑制子是第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因(PTEN)。該基因在多種晚期癌癥中也突變(MMAC)，該基因已顯示在細胞周期停止中發(fā)揮重要作用，是僅次于p53的突變最高的腫瘤抑制子。至多30%惡性膠質(zhì)瘤、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌在該基因位點具有體細胞突變或缺失(文獻15,16)。PI3K將4,5二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)轉(zhuǎn)化為3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3),同時PTEN負(fù)責(zé)脫除產(chǎn)生PIP2的PIP3的3'磷酸。PI3-K和PTEN維持PIP3的合適水平，PIP3募集并從而激活A(yù)KT(也稱為PKB)，然后啟動下游信號級聯(lián)。在缺乏PTEN時，該級聯(lián)的調(diào)控不當(dāng)，AKT變?yōu)橛行У亟M成性活化，細胞生長解除調(diào)控。該細胞信號過程解除調(diào)控的另一種^/L制是最近鑒定的PI3K同工型的突變形式，p110a(文獻17)。人們認(rèn)為該突變體活性的明顯增加導(dǎo)致PIP3的產(chǎn)生增加，其產(chǎn)生的量大概超過PTEN功能可抵消的量。來自PI3K的信號增強，從而導(dǎo)致對mTOR及其下游激活子的信號增加。除了表明mTOR與細胞周期調(diào)控(從Gl至S期)相關(guān)，以及mTOR的抑制引起這些調(diào)控事件受到抑制，還顯示mTOR活性的下調(diào)導(dǎo)致細胞生長抑制(綜述于文獻7,18,19)。已知的mTOR抑制劑雷帕霉素有效地抑制多種組織類型如平滑肌的細胞、T細胞以及各種腫瘤類型(包括橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、成膠質(zhì)細胞瘤和成神經(jīng)管細胞瘤、小細胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌和乳腺癌和前列腺癌)細胞的增殖或生長(綜述于文獻20)。雷帕霉素已被批準(zhǔn)作為免疫抑制劑用于臨床，可成功預(yù)防器官排斥，副作用小于先前的療法(文獻20,21)。雷帕霉素及其類似物(RAD001,CCI-779)先通過藥物與FK506結(jié)合蛋白FKBP12的相互作用抑制mTOR。然后，F(xiàn)KBP12/雷帕霉素復(fù)合物與mTOR的FRB域結(jié)合，抑制mTOR的下游信號。已經(jīng)顯示有效但非特異性的PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素可抑制mTOR的激酶功能，但通過耙向蛋白的催化域發(fā)揮作用(文獻21)。除了通過靶向激酶域的小分子抑制mTOR功能之外，已經(jīng)證明激酶死亡mTOR不能將上游激活信號傳遞至下游mTOR效應(yīng)子PHAS-1或p70S6激酶(文獻22)。也已顯示并非所有mTOR功能都是雷帕霉素敏感性的，這可能與雷帕霉素改變mTOR的底物外形而不是抑制其自身活性有關(guān)(文獻23)。對mTOR與其它細胞因子相互作用的分析已經(jīng)揭示除了mTOR-Raptor復(fù)合物之外，還有mTOR-Rictor復(fù)合物代表雷帕霉素非敏感性mTOR活性(B)(Sarbassov等，CurrentBiology,2004，14，1296-1302)。這種活性可能說明激酶死亡mTOR與雷帕霉素及其衍生物引起mTOR信號改變的差別。這種差別也提示直接抑制mTOR催化活性的治療優(yōu)點的可能性。已提出mTOR的催化抑制劑可能是更有效的癌細胞增殖和存活拮抗劑，雷帕霉素與可以補償其不能完全中斷信號途徑的藥物聯(lián)合使用可能更有效(Choo和Blenis,CancerCell,2006,9,77-79;Hay,CancerCell,2005,8,179-183)。因此，提出mTOR的激酶域定向抑制劑可能是更有效的mTOR抑制劑。除了雷帕霉素自身誘導(dǎo)生長抑制(增殖抑制)的能力之外，已經(jīng)顯示雷帕霉素及其衍生物可增強多種化療劑(包括順粕、喜樹堿和多柔比星)的細胞毒性(綜述于文獻20)。也觀察到抑制mTOR后可增強電離照射誘導(dǎo)的細胞殺傷作用(文獻24)。實驗和臨床證據(jù)已顯示雷帕霉素類似物單獨或與其它療法聯(lián)合使用可有效治療癌癥(參考文獻10,18,20)。這些發(fā)現(xiàn)，提示mTOR激酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)具有治療包括實體瘤(如癌和肉瘤)和白血病和惡性淋巴腫瘤在內(nèi)的各種形式癌癥的治療價值。具體來講，mTOR激酶抑制劑應(yīng)具有治療下列癌癥的治療價值，如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌和支氣管肺泡癌)和前列腺癌，和膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、宮頸癌和外陰癌，和白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。具體來講，經(jīng)鑒定腎細胞癌對雷帕霉素衍生物CCI-779敏感，因為喪失VHL的表達(Thomas等，NatureMedicine,2006,12,122-127)。已經(jīng)顯示，喪失骨髓性(promyelocytic)白血病(PML)腫瘤抑制子的腫瘤對雷帕霉素抑制mTOR的作用敏感，因為中斷了mTOR信號途徑的調(diào)控(Bernadi，Nature,2006,442,779-785)，在這些疾病中使用mTOR激酶抑制劑應(yīng)具有治療價值。除了PTEN缺陷或PI3K突變之外，后面的實例表明使用mTOR抑制劑的目標(biāo)方法可能因為潛在遺傳譜而特別有效之處，但并非是唯一目標(biāo)。最近研究已經(jīng)揭示mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton,ExpertOpiniononTherapeuticTargets,2004,8,551-564)。已經(jīng)證明雷帕霉素通過抑制抗原i秀導(dǎo)的T細胞、B細胞增殖和抗體產(chǎn)生，成為有效的免疫抑制劑(Sehgal,TransplantationProceedings,2003,35,7S-14S),因此mTOR激酶抑制劑也可用于免疫抑制。抑制mTOR的激酶活性還可預(yù)防再狹窄，控制在治療血管疾病引入支架時正常細胞在血管內(nèi)反應(yīng)性的不良增殖(Morice等，NewEnglandJournalofMedicine,2002,346，1773-1780)。而且，雷帕霉素類似物依維莫司可降低心臟移植物血管病變的嚴(yán)重度和發(fā)病率(Eisen等，NewEnglandJournalofMedicine,2003,349,847-858)。mTOR激酶活性提高與心肌肥厚相關(guān)，心肌肥厚的臨床意義是作為心衰的主要危險因素，是心肌細胞的細胞大小增加的結(jié)果(Tee&Blenis,SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005,16,29-37)。因此預(yù)期mTOR激酶抑制劑具有預(yù)防和治療除了癌癥之外的多種疾病的價值。迄今為止，絕大部分mTOR藥理學(xué)焦點在于通過雷帕霉素或其類似物抑制mTOR。然而，如上所述，據(jù)報道可通過激酶域靶向機制抑制mTOR活性的僅有的非雷帕霉素藥物是小分子LY294002和自然產(chǎn)物渥曼青霉素(文獻21)。發(fā)明概述本發(fā)明者已經(jīng)鑒定的化合物是mTOR的ATP竟?fàn)幮砸种苿?，因此其作用機制與雷帕霉素不同。因此，本發(fā)明第一方面提供式i化合物其中X5、XS和X8其中一個或兩個是N，其它是CH;R7選自卣代、OR01、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(=0)Rcl、NRN7bS02RS2a、任選取代的C5^雜芳基或任選取代的C5-20芳基，其中R"和R"選自H、任選取代的Cs.2o芳基、任選取代的<:5.2()雜芳基或任選取代的Cw烷基；RW和R^獨立選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的Cw。雜芳基、任選取代的C5.2D芳基，或者RN1和RN2與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R。選自H、任選取代的。5.2()芳基、任選取代的(^5.2()雜芳基、任選取代的Cw烷基或NRN8RN9，其中1^8和R^獨立選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的Cs—20雜芳基、任選取代的Cs-2。芳基，或者r^和r^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R"a選自H、任選取代的〇5.2()芳基、任選取代的Cs—2。雜芳基或任選取代的Cw烷基；RN7a和RN7b選自H和CM烷基；R^和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R2選自H、卣代、ORQ2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的(:5.20雜芳基和任選取代的(^5.2()芳基，其中RQz和R^選自H、任選取代的Cs-2o芳基、任選取代的C5-20雜芳基或任選取代的Cw烷基；R^和R^獨立選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的C5-20雜芳基和任選取代的C5.2o芳基，或者RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是當(dāng)W是未被取代的嗎啉代、RW和R^與它們連接的氮原子一起形成未被取代的嗎啉代、R7是未被取代的苯基且X5是CH時，則XG不是N且X8不是CH,或者XS不是CH且X8不是N，當(dāng)W是未被取代的哌p定基、R^和RW與它們連接的氮原子一起形成未被取代的哌咬基、R〒是未被取代的苯基且XS是CH時，則X6不是CH且X8不是N。在第一方面的一個實施方案中，當(dāng)W是未被取代的嗎啉代、RN3和R^與它們連接的氮原子一起形成未被取代的嗎啉代、W是未被取代的嗎啉代或二曱氨基且X6是CH時，則X5不是N且X8不是CH，或者X5不是CH且X8不是N。在第一方面的另一個實施方案中，當(dāng)112是未被取代的哌溱-1基(piperazino)或N-曱酰基哌噪-1基，RN3和RN4與它們連接的氮原子一起形成未被取代的嗎啉代、未被取代的哌咬基或未被取代的氧化硫代嗎啉代(oxidothiomorpholino)，R7是未被取代的嗎啉代或芐氨基且X6是CH時，則X5不是N且X8不是CH,或者X5不是CH且X8不是N。在第一方面的另一個實施方案中，當(dāng)W是未被取代的嗎啉代、未#皮取代的哌啶-1基(piperidino)、未被取代的吡咯烷-1基(pyrrolidino),rW和r^與它們連接的氮原子一起形成嗎啉代、哌。秦基、未纟支取代的哌咬基或未被取代的吡咯烷基，R〒是未被取代的嗎啉代、未被取代的哌咬基、未被取代的吡咯烷基且乂5是CH時，則X"不是N且X:不是CH，或者x6不是CH且X8不是N。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供式I(A)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中X5、xs和x8其中一個或兩個是N,其它是CH;rN3和與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R2選自H、卣代、ORQ2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的(:5-20雜芳基和任選取代的(35.2()芳基，其中RG2和R^選自H、任選取代的C5—2Q芳基、任選取代的C5.20雜芳基或任選取代的Cw烷基；rW和rW6獨立逸自h、任選取代的Cw烷基、任選取代的(:5.20雜芳基和任選取代的(^5.2(3芳基，或者RN5和RW6與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；RQ3選自氫或任選取代的Cl6烷基；和R畫選自C(=0)RC2、C(=S)RC3、S02RS3、任選取代的Cwo雜芳基、任選取代的Cwo芳基或任選取代的Cwo烷基，其中R"和R。選自H、任選取代的(35.2()芳基、任選取代的Cs，2。雜芳基、任選取代的Cw烷基或nrn"RN12,其中RN"和rN"獨立逸自h、任選取代的d.7烷基、任選取代的Cs.2o雜芳基、任選取代的(^5.2()芳基，或者R,和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R"選自H、任選取代的Cs-2()芳基、任選取代的Cs-20雜芳基或任選取代的d—7烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供包含式1或l(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式1或l(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療人或動物體。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式1或l(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于通過抑制mTOR緩解治療疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的又一方面提供式1或l(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途癌癥、免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎癥、骨丟失、腸道疾病、肝纖維化、肝壞死、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再狹窄、心臟移植物血管病變、銀屑病、P-地中海貧血和眼部疾病如干眼癥。mTOR抑制劑也可用作抗真菌藥。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是有效的抗癌劑，其特性據(jù)信來自其mTOR抑制特性。因此預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療由mTOR單獨或部分介導(dǎo)的疾病或病癥，也就是說本化合物可用于在需要這樣治療的溫血動物中產(chǎn)生mTOR抑制作用。因此本發(fā)明化合物提供通過抑制mTOR治療癌癥的方法，也就是說本化合物可用于產(chǎn)生通過抑制mTOR單獨或部分介導(dǎo)的抗癌作用。預(yù)期此類本發(fā)明化合物可具有廣泛抗癌特性，因為在許多人類癌癥中已經(jīng)觀察到mTOR的激活突變，所述癌癥包括^f旦不限于黑素瘤、乳頭狀曱狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和肺癌。因此預(yù)期本發(fā)明化合物將具有抗這些癌癥的抗癌活性。另外預(yù)期本發(fā)明化合物將具有抗多種白血病、惡性淋巴腫瘤和組織(如肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺)實體瘤(如癌和肉瘤)的活性。具體來講，預(yù)期此類本發(fā)明化合物可有利地減慢原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤(如皮膚癌、結(jié)腸癌、曱狀腺癌、肺癌和印巢癌)的生長。更具體來講，預(yù)期此類本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可抑制與mTOR相關(guān)的那些原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤的生長，特別是那些生長和擴散明顯依賴于mTOR的那些腫瘤，包括例如皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卵巢的某些胂瘤。本發(fā)明化合物特別可用于治療黑素瘤。因此根據(jù)本發(fā)明這方面，」提供如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為藥物使用。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，」提供如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生mTOR抑制作用。根據(jù)本發(fā)明這方面，提供如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗癌作用。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，才是供如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血動物如人中產(chǎn)生mTOR抑制作用的用途。根據(jù)本發(fā)明這方面，提供如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血動物如人中產(chǎn)生抗癌作用的用途。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療疾病中的用途，所述疾病如黑素瘤、乳頭狀曱狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特征，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中產(chǎn)生mTOR抑制作用的方法，包括給予所述動物有效量的如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明這方面的又一特征，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗癌作用的方法，包括給予所述動物有效量的如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明這方面的其它特征，提供在需要這樣治療的溫血動物如人中治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮月夫、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤的方法，包括給予所述動物有效量的如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的又一方面，提供用于在溫血動物如人中產(chǎn)生mTOR抑制作用的藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合的如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的又一方面，提供用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗癌作用的藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合的如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的又一方面，提供包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合的如本文限定的式I或I(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，所述藥用組合物用于治療溫血動物如人的黑素瘤、乳頭狀曱狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性腫瘤。本發(fā)明的另一方面提供式1或l(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用作治療癌癥的助劑或者用于增強電離照射或化療劑對胂瘤細胞的治療。本發(fā)明其它方面提供通過抑制mTOR緩解疾病的治療，包括給予需要治療的受試者治療有效量的式1或1(A)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選采用藥用組合物形式)，和癌癥的治療，包括給予需要治療的受試者治療有效量的如笫一或第二方面限定的化合物(優(yōu)選采用藥用組合物形式)，與其同時或按順序給予的是電離照射或化療劑。定義術(shù)語"芳環(huán)"用于本文的常關(guān)見含義是指環(huán)狀芳族結(jié)構(gòu)，也就是具有移位的7l-電子軌道的結(jié)構(gòu)。具有3-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)術(shù)語"具有3-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)"用于本文指含有至少1個氮環(huán)原子的3-8元雜環(huán)。術(shù)語"與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)"用于本文指含有至少1個氮環(huán)原子的3-8元雜環(huán)。這些基團的實例包括但不限于N!:氮雜環(huán)丙烷(Cs)，氮雜環(huán)丁烷(CO，吡咯烷(四氫吡咯)(Cs)，吡咯啉(如3-吡咯啉、2,5-二氫吡咯)(Cs)，2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯、isoazole)(C5),哌啶(。6)，二氫吡啶(。6)，四氫p比啶(Cs)，氮雜草(。7);N2:咪唑烷(Cs)，吡唑烷(重氮烷(diazolidine))(C5)，咪唑啉((35),吡唑啉(二氫吡唑)(Cs)，咪溱(C6);1ShOr四氫噁唑(C5)，二氫噁唑(C5)，四氫異噁唑(Cs)，二氫異嗯唑(Cs)，嗎啉(C6),四氫嗯嗪(C6)，二氫嗯嗪(C6),嗨嗪(C6);N]S!:噻唑啉(Cs)，噻唑烷(Cs)，硫代嗎啉(C6);N201:嗯二嗪(q);NjO^:噁噻嗪(c6)。烷基術(shù)語"烷基"用于本文，指脫除具有1-20個碳原子(除非另外指定)的烴化合物上碳原子的氫原子得到的單價部分，可以為脂族或脂環(huán)族，可以是飽和或不飽和的(如部分不飽和、完全不飽和)。因此，術(shù)語"烷基，，包括亞類鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等，如下討i侖。在烷基背景下，前綴(如Cm、Cw、Cw。、Cw、Cw等)表示碳原子數(shù)或者碳原子數(shù)的范圍。例如，術(shù)語"cm烷基"用于本文，指具有l(wèi)-4個碳原子的烷基。烷基實例包括cm烷基("低級烷基")、Cw烷基和Cw。烷基。注意第一個前綴可根據(jù)其它限制改變；例如，對于不飽和烷基，第一個前綴必須至少為2;對于環(huán)狀烷基，第一個前綴必須至少為3等。(未^皮取代的)飽和烷基實例包括但不限于曱基(d)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(Cs)、己基(C6)、庚基(C》、辛基(Cs)、壬基(Cg)、癸基(C一、十一烷基(Cu)、十二烷基(Cu)、十三烷基(C3)、十四烷基(C14)、十五烷基(C。和二十烷基(C20)。(未被取代的)飽和直鏈烷基實例包括但不限于甲基(d)、乙基(Q)、正丙基(C3)、正丁基(Q)、正戊基(戊基)(Cs)、正己基(C6)和正庚基(C》。(未被取代的)飽和支鏈烷基實例包括異丙基(C3)、異丁基(co、仲丁基(CO、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(Cs)。鏈烯基術(shù)語"鏈烯基"用于本文指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。鏈烯基的實例包括Cw鏈烯基、Cw鏈烯基、C2.20鏈烯基。(未被取代的)不飽和鏈烯基實例包括但不限于乙烯基(乙烯基,-CH=CH2)、l-丙烯基(-CH-CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH=CH2)、異丙烯基(l-甲基乙烯基，-C(CH3)K:H2)、丁烯基(C()、戊烯基(Cs)和己烯基(C6)。炔基術(shù)語"炔基"用于本文指具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。炔基的實例包括C^炔基、Cw炔基、C2-20炔基。(未被取代的)不飽和炔基實例包括但不限于乙炔基(乙炔基,-C-CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C=CH)。環(huán)烷基術(shù)語"環(huán)烷基"用于本文指也是環(huán)狀基團的烷基；也就是脫除碳環(huán)化合物的碳環(huán)上脂環(huán)族環(huán)原子的氫原子得到的單價部分，該碳環(huán)可以飽和或不飽和(如部分不飽和、完全不々包和)，該部分具有3-20個碳原子(除非另外指定)，包括3-20個環(huán)原子。因此，術(shù)語"環(huán)烷基"包括亞類環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子。環(huán)烷基的實例包括。3.20環(huán)烷基、Cws環(huán)烷基、Cwo環(huán)烷基、Cw環(huán)烷基。環(huán)烷基實例包括但不限于來自下列化合物的環(huán)烷基飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(CO、環(huán)戊烷(Cs)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(Gt)、二甲基環(huán)丙烷(Cs)、甲基環(huán)丁烷(Cs)、二曱基環(huán)丁烷(C6)、曱基環(huán)戊烷(C6)、二曱基環(huán)戊烷(C7)、曱基環(huán)己烷(C7)、二曱基環(huán)己烷(Cs)、薄荷烷(C!o);不飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烯((:3)、環(huán)丁烯(C()、環(huán)戊烯(Cs)、環(huán)己烯(Q)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二曱基環(huán)丙烯(Cs)、曱基環(huán)丁烯(C5)、二曱基環(huán)丁烯(C6)、曱基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7)、曱基環(huán)己烯(C7)、二甲基環(huán)己烯(Cs);飽和多環(huán)烴化合物側(cè)柏烷(Cc))、蒈烷(do)、蒎烷(C!o)、莰烷(do)、降蒈烷(C》、降蒎烷(C》、降莰烷(C》、金剛烷(do)、萘烷(十氫萘)(C10);不飽和多環(huán)烴化合物莰烯(C化)、檸檬烯(do)、蒎烯(C!o);具有芳環(huán)的多環(huán)烴化合物茚(C9)、茚滿(如2,3-二氫-lH-茚)(C9)、萘滿(l,2,3,4-四氫萘)(do)、荒(C。、芴(Cn)、非那烯((313)、醋菲(<:15)、醋蒽(C!6)、膽蒽(C20)。雜環(huán)基術(shù)語"雜環(huán)基"用于本文指脫除雜環(huán)化合物環(huán)原子上的氫原子得到的單價部分，該部分具有3-20個環(huán)原子(除非另外指定)，其中l(wèi)-10個是環(huán)雜原子。優(yōu)選每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子，其中1-4個是環(huán)雜原子。在上下文中，前綴(如C3-2Q、C3-7、(^5.6等)表示環(huán)原子數(shù)或環(huán)原子數(shù)的范圍，無論是碳原子或雜原子。例如，術(shù)語"Cs.6雜環(huán)基"用于本文指具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實例包括C3-2Q雜環(huán)基、Cs-20雜環(huán)基、Cws雜環(huán)基、C^5雜環(huán)基、C辺雜環(huán)基、Cs-u雜環(huán)基、。3.1()雜環(huán)基、Cs-H)雜環(huán)基、Cw雜環(huán)基、C5-7雜環(huán)基和Cs-6雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基實例包括但不限于來自下列化合物的單環(huán)雜環(huán)基N1:氮雜環(huán)丙烷(C3)、氮雜環(huán)丁烷(C()、吡咯烷(四氫吡咯)(Cs)、吡咯啉(如3-吡咯啉、2,5-二氫吡咯)(Cs)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯、isoazole)(C5)、哌啶(Cs)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、氮雜萆(C);01:環(huán)氧乙烷(C3)、環(huán)氧丙烷(CO、環(huán)氧丁烷(四氫呋喃)(Cs)、呋喃(二氫呋喃)(Cs)、嚼烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C。、嗯庚(C》；S!:硫雜環(huán)丙烷(C3)、硫雜環(huán)丁烷(C4)、硫雜環(huán)戊烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜環(huán)己烷(四氬噻喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(C7);02:二氧戊環(huán)(Cs)、二氧六環(huán)(C6)和二氧雜環(huán)庚烷(C7);03:三氧六環(huán)(Q);N2:咪唑烷(Cs)、吡唑烷(重氮烷)(Cs)、咪唑啉(Cs)、吡唑啉(二氬吡唑)(Cs)、哌嗪(C6);&01:四氫嗯唑(Cs)、二氬噁唑(Cs)、四氫異瞎唑(C5)、二氫異嗯唑(Cs)、嗎啉(C6)、四氫嗯嗪(〇6)、二氫噁嗪(C6)、嗯嗪(Q);N!S1:噻唑啉(Cs)、噻唑烷(Cs)、硫代嗎啉(C6);N20嗯二嗪(Q);O!S!:氧硫雜環(huán)戊烷(Cs)和氧硫雜環(huán)己烷(p塞瞎烷)(C6);和NjChS!:嗨噻嗪(Q)。取代的(非芳族)單環(huán)雜環(huán)基實例包括來自環(huán)狀糖類的基團，所述糖類如呋喃糖(Cs)如阿拉伯呋喃糖、來蘇呋喃糖、呋喃核糖和木呋喃糖，和吡喃糖(C6)如阿洛吡喃糖、阿卓吡喃糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃葡萄糖、艾杜吡喃糖、吡喃半乳糖和吡喃塔羅糖。螺C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基術(shù)語"螺C3.7環(huán)烷基或雜環(huán)基"用于本文指通過兩個環(huán)共用的單個原子相互連接的(33.7環(huán)烷基或(:3.7雜環(huán)基環(huán)。C5-2o芳基術(shù)語"Cwo芳基"用于本文指脫除C5_2G芳族化合物上芳族環(huán)原子的氫原子得到的單價部分，所述化合物具有一個環(huán)，或者兩個或多個環(huán)(如稠環(huán))，具有5-20個環(huán)原子，其中至少一個所述環(huán)是芳環(huán)。優(yōu)選每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子。環(huán)原子可以全部是碳原子，如在"碳芳基，，的情況下，該基團可方便地稱為"Cwo碳芳基"。不具有環(huán)雜原子的Cs-20芳基實例(即Cs-20碳芳基)包括但不限于來自笨(即笨基)(C6)、萘(do)、蒽(C,4)、菲(d4)和芘(d6)的基團?；蛘撸h(huán)原子可包括一個或多個雜原子，包括但不限于氧、氮和硫，如在"雜芳基"中。在這種情況下，可方便地將基團稱為"Cwo雜芳基，，，其中"CwG"表示環(huán)原子，無論是碳原子或雜原子。優(yōu)選每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子，其中0-4個是環(huán)雜原子。C5-20雜芳基實例包括但不限于來自呋喃(呋喃)、噻吩(噻吩)、吡咯(吡咯)、咪唑(l,3-二唑)、吡唑(l,2-二唑)、三唑、嗯嗤、異喊唑、p塞哇、異蓉唑、嗯二唑、四唑和嗯三唑的Cs雜芳基；和來自異瞎嗪、吡啶(吖溱)、噠嗪(l,2-二嗪)、嘧啶(l,3-二嗪；如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡。秦(l,4-二。秦)和三嗪的C6雜芳基。雜芳基可通過碳或雜環(huán)原子鍵合。包含稠環(huán)的。5.2()雜芳基實例包括但不限于來自苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、巧l哚、異吲哚的C9雜芳基；來自喹啉、異喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶的Cuj雜芳基；來自吖啶和卩占噸的C!4雜芳基。上文限定的基團如烷基、雜環(huán)基、芳基等無論是單獨或作為另一種取代基的一部分，其自身都可被一種或多種選自其自身和下文列出的其它取代基的基團任選取代。囟代-F、-Cl、-Br和-I。羥基-OH。醚-OR，其中R是醚取代基，如Cw烷基(也稱為Cw烷氧基)、C3—20雜環(huán)基(也稱為<33-2()雜環(huán)氧基)或(35.2()芳基(也稱為C5-2Q芳氧基)，優(yōu)選Cw烷基。硝基-N02。氰基(腈，腈)-CN。?；?酮)-C(-O)R，其中R是?；〈鏗、Cw烷基(也稱為Cw烷基酰基或C.7烷?；?、C3-2Q雜環(huán)基(也稱為。3-2()雜環(huán)基?；?或C5.2Q芳基(也稱為C5.2Q芳基酰基)，優(yōu)選Cw烷基。?；鶎嵗ǖ幌抻?C(-0)CH3(乙?；?、-C—0)CH2CH3(丙酰基)、-C(=0)C(CH3)3(丁酰基)和-QH3)Ph(苯曱跣基，苯酮)。羧基(羧酸)-COOH。酉旨(羧酸酯，羧酸酯，氧基羰基)-C(O)OR,其中R是酯取代基，如Cw烷基、(^.2()雜環(huán)基或(:5-2()芳基，優(yōu)選Cw烷基。酯基實例包括但不限于-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和-C(=0)OPh。酰氨基(氨基甲?；?，氨曱酰基，氨基羰基，羧酰胺)-C—C^NR'R2,其中W和I^獨立是氨基取代基，如氨基的定義。酰氨基實例包括但不限于-C(=0)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3和-C(-0)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的酰氨基，如哌啶-l基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基和哌溱基羰基中的酰氨基。氨基-Nl^R2,其中W和W獨立是氨基取代基，如氫、Cw烷基(也稱為Cw烷基氨基或二d.7烷基氨基)、C3-2Q雜環(huán)基或C5.2G芳基，優(yōu)選H或Q-7烷基，或者在"環(huán)狀"氨基的情況下，W和W與它們連接的氮原子結(jié)合一起形成具有4-8個環(huán)原子的雜環(huán)。氨基實例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)狀氨基的實例包括<旦不限于氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶-l基、哌,基、全氫二氮雜蕈基、嗎啉代和^^代嗎啉代。環(huán)狀氨基可在其環(huán)上被本文限定的任何取代基如羧基、羧酸酯和酰氨基取代。?；０被?酰基氨基)-NI^C—COR2,其中W是酰胺取代基，如氬、d.7烷基、C3-2G雜環(huán)基或C芳基，優(yōu)選H或d.7烷基，最優(yōu)選H，f是?；〈?，如C"7烷基、(33.2()雜環(huán)基或(35.2()芳基，優(yōu)選烷基。?；０坊膶嵗ǖ幌抻?NHC(=0)CH3、-NH(C=0)CH2CH3和-NHC(-O)Ph。R1和R2可一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基和鄰苯二曱酰亞氨基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>琥珀酰亞氨基馬來酰亞氨基鄰苯二曱酰亞^J^脲基-N^^CONR2!^,其中R2和R3獨立是氨基取代基，如氨基的定義，Rl是脲基取代基，如氫、Cw烷基、C3々o雜環(huán)基或C5.20芳基，優(yōu)選氫或d.7烷基。脲基的實例包括但不限于-NHCONH2、-NHCON麗e、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-畫eCON畫e、-麗eCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHC(O)NHPh。酰氧基(反向酯)-OC(=0)R，其中R是酰氧基取代基，如Cw烷基、。3.2()雜環(huán)基或(:5.2()芳基，優(yōu)選d.7烷基。酰氧基實例包括但不限于-OQH3)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-OC(=0)Ph、-OC(=0)C6H4F和畫OC(-0)CH2Ph。巰基-SH。硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，如Cw烷基(也稱為C-7烷硫基)、C3-20雜環(huán)基或C5—20芳基，優(yōu)選d-7烷基。Cw烷硫基的實例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。亞砜(亞磺?；?-S(=0)R，其中R是亞砜取代基，如Cw烷基、C3-2Q雜環(huán)基或Cs-20芳基，優(yōu)選Cw烷基。亞砜基實例包括但不限于-S(=0)CH3和-S(:0)CH2CH3。磺?；?砜)-S(=0)2R，其中R是砜取代基，如Cw烷基、C3.20雜環(huán)基或C5-2q芳基，優(yōu)選Cw烷基。砜基實例包括但不限于-S—0)2CH3(曱磺?；?，甲基磺?；?、-S(=0)2CF3、-3(=0)2012093和4-甲基苯磺?；?曱苯磺?；?。硫代酰氨基(硫代氨基曱?；?-C(-S)NR1112,其中1^和112獨立是氨基取代基，如氨基的定義。酰氨基實例包括但不限于-Q^S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2和-C^S)nhch2ch3?；前被?N^S^C^R,其中W是氨基取代基，如氨基的定義，R是磺氨基取代基，如C!.7烷基、<:3.20雜環(huán)基或(:5.2()芳基，優(yōu)選Cw烷基。磺氨基實例包括但不限于-NHS(-0)2CH3、-NHS(=0)2Ph和-N(CH3)S(=0)2C6H5。如上所述，形成上文列出的取代基團如Cw烷基、C3-20雜環(huán)基和Cs-20芳基的基團自身可被取代。因此，以上定義覆蓋被取代的取代基。因此，本發(fā)明的又一方面才是供式I化合物其中X5、XS和XS其中一個或兩個是N，其它是CH;R7是卣代、OR01、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(=0)Rcl、NRN7bS02RS2a、C5-加雜芳基0皮一個或多個選自面代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或d.7烷基、C2-7鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、Cwo芳基、Cs-2Q雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；⒘虼０被突前被?各自被一個或多個選自囟代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、。2.7鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3々。雜環(huán)基、Cs-20芳基、C5-20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代)，或者。5.20芳基(被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、C2.7鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、C3—7環(huán)烯基、C3-2Q雜環(huán)基、C5-20芳基、Cs.20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和碌M(各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C!-7烷基、Cw鏈烯基、C2-7炔基、C3-7環(huán)烷基、<:3.7環(huán)烯基、(:3.2()雜環(huán)基、(:5.2()芳基、(:5.2()雜芳基、醚、?；?、酯、酰M、M、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代)，其中RW和R"是H、C5-20芳基、Cs-20雜芳基或d-7烷基，其中Cw烷基、。5.20雜芳基或(:5-2()芳基各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或d.7烷基、C2.7鏈烯基、C2.7炔基、Cvz環(huán)烷基、(^3.7環(huán)烯基、C3-2。雜環(huán)基、C5—2Q芳基、。5.2()雜芳基、醚、?；?酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；⒘虼０被突前被?各自被一個或多個選自囟代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-2Q雜環(huán)基、C、20芳基、Cs-20雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代；R^和RN2獨立是H、Cw烷基、Cs-2Q雜芳基、C5-2Q芳基，或者R^和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，其中Cw烷基、C5，20雜芳基、(35.20芳基或雜環(huán)各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、C2.7鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、。5.2()芳基、C雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、C3—7環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-2。雜環(huán)基、(:5.20芳基、C5-2Q雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代；Rd是H、Cs-2o芳基、Cs-2o雜芳基、Cw烷基或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、C,-7烷基、C5-20雜芳基、Cs-20芳基，或者R柳和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，其中Cw烷基、Cs-20雜芳基、Cs-20芳基或雜環(huán)各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、C2.7鏈烯基、C2-7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-2Q雜環(huán)基、C5-20芳基、C，雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、C2.7鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、(^.7環(huán)烯基、C3-2Q雜環(huán)基、Cs-2Q芳基、Cs-2。雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；⒘虼０被突前被幕鶊F任選取代)的基團任選取代；R^是H、Cs-2Q芳基、Cs-20雜芳基或d.7烷基，其中d.7烷基、C5^雜芳基或C5-20芳基各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或d.7烷基、C2.7鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、C3_7環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、Cwo芳基、C5-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、Cw鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、(33.20雜環(huán)基、C5-20芳基、Cs-20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代；R^和R，是H或Cw烷基；RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，被一個或多個選自面代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Q.7烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-2Q雜環(huán)基、C5_20芳基、Cs-20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自面代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、C2.7鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、03.2()雜環(huán)基、C5—2。芳基、Cs-2Q雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、^L代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代；R2是H、卣代、OR02、SRS2b、NRN5RN6、C5.20雜芳基(被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、C"環(huán)烯基、Cwo雜環(huán)基、Cs-2Q芳基、Cs-20雜芳基、醚、?；?、酉旨、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺跣基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自面代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、C2.7鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C3-2Q雜環(huán)基、Cs-20芳基、C5_20雜芳基、醚、耽基、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代，或者(^5.2()芳基(被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、C2-7鏈烯基、C2-7炔基、C^環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、C^20芳基、Cs-20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、tt、羧基、巰基、Cw烷基、C2—7鏈烯基、C2-7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3—20雜環(huán)基、Cs-2Q芳基、。5-20雜芳基、醚、?；⒂现?、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代，其中RQ2和RS2b是H、C5_20芳基、C5-20雜芳基或d-7烷基，其中d.7烷基、(:5.20雜芳基或(:5.20芳基各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C，雜環(huán)基、Cs-20芳基、Cs-20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、C2.7鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3.20雜環(huán)基、Cwo芳基、Cwo雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代；RN5和RN6獨立是H、Cw烷基、(:5.2()雜芳基、Cwo芳基，或者r^和r^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，其中d.7烷基、Cs-2()雜芳基、(35.20芳基或雜環(huán)各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3々o雜環(huán)基、C5-20芳基、C5-2。雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；⒘虼０被突前被?各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、Cw鏈烯基、C2-7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C，雜環(huán)基、Cs-20芳基、Cs20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代，或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是當(dāng)W是未被取代的嗎啉代、r^和r^與它們連接的氮原子一起形成未被取代的嗎啉代、R7是未被取代的苯基且X5是CH時，則XS不是N且XS不是CH，或者XS不是CH且X8不是N，當(dāng)112是未被取代的哌"定基、RW和R^與它們連接的氮原子一起形成未被取代的哌咬基、W是未^皮取代的苯基且XS是CH時，則X6不是CH且X8不是N。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式i(A)化合物其中:X5、XS和XS其中一個或兩個是N，其它是CH;RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、C2.7鏈烯基、C2-7炔基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C3-2Q雜環(huán)基、C5-20芳基、。5_20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Q.7烷基、C2.7鏈烯基、C2-7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3々o雜環(huán)基、Cs-20芳基、。5.20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、；琉代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代；R2是H、鹵代、ORQ2、SRS2b、NRN5RN6、C5.20雜芳基(被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、、M和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、C2,7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-2Q雜環(huán)基、C5.2G芳基、Cs-20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、辟b代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、、羧基、巰基、Cw烷基、C2.7鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、。3.7環(huán)烯基、C3.20雜環(huán)基、Cwo芳基、Cwo雜芳基、醚、?；?、西旨、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代，或者C5—20芳基(被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、C2.7炔基、C3-7環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、Cwo雜環(huán)基、Cs-2Q芳基、Cwo雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺跣基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、C2.7鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C3—20雜環(huán)基、Cs-20芳基、Cs-2Q雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代，其中RW和R^是H、Cwo芳基、Cs-20雜芳基或d-7烷基，其中d.7烷基、Cwo雜芳基或C5.2o芳基各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-2。雜環(huán)基、(^2()芳基、Cs-20雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自自代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C!-7烷基、C2.7鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、Cs20芳基、Cs-20雜芳基、醚、酰基、酉旨、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代；RN5和RN6獨立是H、Cw烷基、C5-20雜芳基、Cs-2q芳基，或者rW和r^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，其中Cw烷基、〇5.20雜芳基、Cs-20芳基或雜環(huán)各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或C-7烷基、。2_7鏈烯基、C2-7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、Cs-2()芳基、C雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；⒘虼０被突前被?各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C，雜環(huán)基、C^o芳基、Cs-2q雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代；R^是氫或Cw烷基，被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、C2-7炔基、Cw環(huán)烷基、C3.7環(huán)烯基、C3—20雜環(huán)基、C5-20芳基、C5-2q雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自面代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、d.7烷基、C2.7鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、C3,7環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、Cs-20芳基、Cs-2。雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；⒘虼０被突前被幕鶊F任選取代)的基團任選取代；和rNio是c(-0)RC2、c(=S)RC3、S02RS3、c5.20雜芳基(被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、M、羧基和巰基或C,.7烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、(33.7環(huán)烯基、Cwo雜環(huán)基、Cs-20芳基、Cwo雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；⒘虼０被突前被?各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、Q.7鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、Cwq芳基、C，雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代)、。5.2()芳基(被一個或多個選自囟代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、(33.20雜環(huán)基、Cs-20芳基、Cs-2Q雜芳基、醚、酰基、酉旨、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、Cw鏈烯基、C2.7炔基、(^3.7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、Cwo雜環(huán)基、C5-2Q芳基、(^.20雜芳基、醚、?；Ⅴ?、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代)或Cwo烷基(被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、C2，7鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、C5^芳基、Cs-2。雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；⒘虼０被突前被?各自被一個或多個選自囟代、幾基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、C2一7鏈烯基、Cw炔基、C3-7環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、C3-2。雜環(huán)基、Cs-2Q芳基、CwQ雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代)，其中r。和re3是H、C5.20芳基、C5-20雜芳基、d-7烷基或NRN11RN12，其中rN"和R膽?yīng)毩⑹荋、Cw烷基、Cs-2o雜芳基、C5-20芳基，或者RNI1和1^12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，其中d.7烷基、Cs-20雜芳基、C5-2q芳基或雜環(huán)各自被一個或多個選自囟代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、C2.7炔基、Cw環(huán)烷基、C^環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、Cs-2Q芳基、C5_20雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、氨基、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、C,.7烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烯基、C3-20雜環(huán)基、Cs-20芳基、C5.2Q雜芳基、醚、?；?、酯、酰氨基、M、酰基酰氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺?；?、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代，R"是H、Cs-20芳基、Cs-2。雜芳基或Cw烷基，其中d.7烷基、C5-20雜芳基或(^5.2()芳基各自被一個或多個選自卣代、羥基、硝基、氰基、羧基和巰基或Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、C3—7環(huán)烯基、Cwo雜環(huán)基、Cs-20芳基、Cwo雜芳基、醚、?；?、酯、酰M、氨基、?；０被?、脲基、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基(各自被一個或多個選自鹵代、羥基、硝基、氰基、羧基、巰基、Cw烷基、Cw鏈烯基、Cw炔基、Cw環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、。3-20雜環(huán)基、Cs-20芳基、C，雜芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、?；０被㈦寤?、酰氧基、硫醚、亞砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺氨基的基團任選取代)的基團任選取代，或其藥學(xué)上可接受的鹽。更多優(yōu)選在適當(dāng)?shù)臅r候，下列優(yōu)選可適用于本發(fā)明各方面。在適當(dāng)?shù)臅r候，每種基團的優(yōu)選可與任何或所有其它基團的優(yōu)選組合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>優(yōu)選X5、X^口XS中只有一個是N。更優(yōu)選乂5和乂8其中之一是N,最優(yōu)選X8是N。r7優(yōu)選選自任選取代的Cwo芳基、ORQ1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(=0)Rc、NRN7bS02RS2a，其中R01、RS1、RN1、RN2、RN7a、RN7b、RG1和rS^如上文限定。更優(yōu)選r卩優(yōu)選選自任選取代的Cs-20芳基、OR01、NRNRN2、NRN7aC(0)Rcl和NRN7bS02RS2a。如果117是(:5.2()芳基，優(yōu)選C5—K)芳基，更優(yōu)選Cw芳基。最優(yōu)選W是任選取代的苯基，其中任選的取代基優(yōu)選選自卣代、羥基、Cw烷基和C.7烷氧基。在一個實施方案中，R"是任選取代的C5-H)芳基，其中任選的取代基選自氰基、卣代、羥基和Cw烷基和d.7烷氧基(其中烷基可被一個或多個選自鹵代、羥基、Cw烷氧基、氨基和Cs-6芳基的基團任選取代)。在另一個實施方案中，W是任選取代的C5-6芳基，其中任選的取代基選自氰基、囟代、羥基和Cw烷基和d.7烷氧基(其中烷基可被一個或多個選自鹵代、羥基、Cw烷氧基、氨基和C5_6芳基的基團任選取代)。在又一個實施方案中，f是被一個或多個選自氯代、羥基、曱基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、芐氧基和羥甲基的基團任選取代的噻吩基或苯基。在又一個實施方案中，W是4-氯苯基、4-曱基苯基、4漏甲氧基苯基、3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥基甲基苯基。在又一個實施方案中，R7是如實施例la、lb、ld、le、lf、lg、li、lk、11、lm、ln、lo、lp、lq、lbb、lbc、lbd、lbe、lbf、lbg、lbh、lbi、lbj或lbr中任一實施例限定的芳基。如果F^是ORG1，優(yōu)選R。是Cw烷基，其可纟支f^代。如果R7是NRN1RN2，優(yōu)選RN2選自H和CM烷基(如曱基)，更優(yōu)選h。如果rw是Cw烷基，優(yōu)選選自Cw環(huán)烷基。如果rw是Cs-20芳基，優(yōu)選選自Cwo芳基，更優(yōu)選。5.6芳基(如苯基、吡咯基、吡咬基、呋喃基、噻吩基、吡。秦基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、三唑基、嗯二唑基)。特別優(yōu)選的基團包括苯基、吡咬基、吡咯基和P塞吩基。上述基團被任選取代，在一些實施方案中，優(yōu)選被取代。取代基可包括但不限于Cw烷基、。3.20雜環(huán)基、Cs-20芳基、羧基、酯、羥基、芳氧基、、鹵代、硝基和氨基。如果W是NR^aC(-0)Re1，優(yōu)選R^a是H。R^可以是任選取代的。5.2()芳基(如苯基、咪唑基、喹噁啉基)、C3，2q雜環(huán)基、Cw烷基(如丙烯基、曱基(被噻吩基取代))或NRN8RN9。R^優(yōu)選氫，R^優(yōu)選d-7烷基(如乙基)。如果117是NRN7bS02RS2a,優(yōu)選R，是H。11^優(yōu)選C.7烷基(如甲基)。Rww優(yōu)選選自C(=S)Re3、任選取代的Cs-2q雜芳基、任選取代的C5-20芳基和任選取代的Cw()烷基，其中R。如上文限定。如果R詣是c^S)RC3，優(yōu)選RC3是NRN"rn12,其中R,和rN12與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)。如果RWG是Cs.20雜芳基，優(yōu)選Cs.K)雜芳基，更優(yōu)選c5-6雜芳基。最優(yōu)選任選取代的吡唑基，其中任選的取代基優(yōu)選選自卣代、羥基、Cw烷基和d.7烷氧基。如果RWG是C5-2Q芳基，優(yōu)選Cwo芳基，更優(yōu)選Cw芳基。最優(yōu)選任選取代的苯基，其中任選的取代基優(yōu)選選自卣代、羥基、Q.7烷基和d.7烷氧基。如果R,是d-K)烷基，優(yōu)選Cwo烷基，更優(yōu)選Q-H)烷基。最優(yōu)選任選取代的Cw烷基，其中任選的取代基優(yōu)選選自卣代、羥基、Cw烷基、醚(如Cw烷氧基)、硫醚(如Cw烷硫基)、Cs—20芳基、C3-20雜環(huán)基、。5-20雜芳基、氰基、西旨(如-C—0)OR，其中R是Cw烷基)和氨基(如d.7烷基氨基、二-Cw烷基氨基和d.7烷氧基羰基氨基)。在一個實施方案中，R，是實施例8a、8b、8c、8d、8e、8f、8g、8h、8i、8j、8k、81、8m、8n、8o、8t、8u、8aa、8ab、8ac、8ad、8ae、8af、8ag、8ah、8ai、8aj、8ak、8al、8am、8an、8ao、8ap、8aq、8ar、8as、8at、8au、8av、8aw、8ax、8ay、8az、8ba、8bb、8bc、8bd、8be和8bg中任一實施例顯示的基團。R^優(yōu)選任選取代的Cw烷基。更優(yōu)選R^是未被取代的d.3烷基，優(yōu)選甲基。r^和r^與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成含有5-7個環(huán)原子的雜環(huán)，該環(huán)可被任選取代。優(yōu)選任選取代的基團包括但不限于嗎啉代、硫代嗎啉代、哌咬基、哌漆基(優(yōu)選N-取代)、高哌溱基(優(yōu)選N-取代)和吡咯烷基。更優(yōu)選形成的基團是嗎啉代或硫代嗎啉代，優(yōu)選未被取代。最優(yōu)選的基團是嗎啉代。尺2在一個實施方案中，112選自NRN5RN6、任選取代的Cs-2o雜芳基和任選取代的C5.20芳基。在另一個實施方案中，W選自NRN5RN6、任選取代的C^雜芳基和任選取代的Cs芳基。在又一個實施方案中，R"是被一個或多個選自羥基、氨基、硝基、羧基、甲?；?、氰基、甲基、酰氨基、甲基、曱氧基曱基和羥曱基的基團任選取代的苯基。在又一個實施方案中，R2是實施例9a、9b、9c、9d、9e、9f、9g、9h、9i、9j、9k、91、9m、9n和9ae中任一實施例顯示的芳基。優(yōu)選112是NRN5RN6，其中1^5和R^如上文限定，更優(yōu)選1^5和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可被任選取代。該環(huán)優(yōu)選具有5-7個環(huán)原子。優(yōu)選任選取代的基團包括但不限于嗎啉代、硫代嗎啉代、哌^定基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌溱基(優(yōu)選N-取代)和吡咯烷基。哌溱基和高哌溱基的優(yōu)選N-取代基包括酯特別是攜帶Cw烷基作為酉旨取代基的酯，如-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3和-C(=0)OC(CH3)3?；鶊F的優(yōu)選C-取代基包括CM烷基，優(yōu)選曱基。所述基團可攜帶一個或多個取代基，如一個或兩個取代基。更優(yōu)選的基團是嗎啉代和，艱啶基。這些基團優(yōu)選被一個或兩個曱基取代基取代。如果這些基團攜帶兩個曱基取代基，則優(yōu)選位于不同的碳原子上。特別優(yōu)選的基團包括在本發(fā)明的實施方案中，l是供式(i)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5、X6和X8中只有一個是N;R7選自任選取代的C5—2o芳基、ORQ1、NRN1RN2、NRWaC(K))RC1和NRN7bS02RS2a;RN3和rN4與它們結(jié)合的氮一起形成含有5-7個環(huán)原子的雜環(huán)，其可被任選取代；和W選自NRN5RN6、任選取代的Cs-2o雜芳基和任選取代的(35.20芳基。在另一個實施方案中，提供式(i)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5、X6和X8中只有一個是N;R"是任選取代的Cs-6芳基，其中任選的取代基選自氰基、卣代、羥基和Cw烷基和d.7烷氧基(其中烷基可被一個或多個選自面代、羥基、Cw烷氧基、氨基和C5—6芳基的基團任選取代)；RW和R^與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌。秦基(優(yōu)選N-取代)、高哌噪基(優(yōu)選N-取代)或吡p各纟克基；和112選自NRN5RN6、任選取代的。5.6雜芳基和任選取代的Q芳基。在另一個實施方案中，提供式(I)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5、X6和X8中只有一個是N;117是任選取代的(:5.6芳基，其中任選的取代基選自氰基、鹵代、羥基和Cw烷基和d.7烷氧基(其中烷基可被一個或多個選自卣代、羥基、Cw烷氧基、氨基和C5—6芳基的基團任選取代)；R^和R^與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)或吡咯纟克基；和W是NRNSrW6，其中1^5和r^與它們結(jié)合的氮一起形成含有5-7個環(huán)原子的雜環(huán)，該環(huán)可被任選取代。在又一個實施方案中，提供式(I)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5、X6和X8中只有一個是N;117是任選取代的(35.6芳基，其中任選的取代基選自氰基、鹵代、羥基和Cw烷基和d.7烷氧基(其中烷基可被一個或多個選自卣代、羥基、C.7烷氧基、氨基和Cw芳基的基團任選取代)；rW和r^與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)或p比咯烷基；和rZ是NRWr^，其中R^和RW6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基。在又一個實施方案中，提供式(i)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X8是N;W是被一個或多個選自氯代、羥基、曱基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、千氧基和羥甲基的基團任選取代的噻吩基或苯基；rW和r^與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌噪基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基；和rZ是NR^rW6，其中r^和r^與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌。秦基(優(yōu)選N-取代)、高派溱基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基。在又一個實施方案中，提供式(i)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X8是N;R是被一個或多個選自氯代、羥基、曱基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、千氧基和羥甲基的基團任選取代的噻吩基或苯基；RW3和R^與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌溱基(優(yōu)選N-取代)或吡p各纟克基；和rZ是NR^rW6，其中r^和r^與它們結(jié)合的氮一起形成嗎啉代、硫代嗎啉代、哌咬基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌溱基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基(在碳上被一個或多個Cw烷基任選取代)。在又一個實施方案中，提供式(i)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X8是N;R是被一個或多個選自氯代、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、千氧基和羥曱基的基團任選取代的噻吩基或苯基；RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成嗎啉代或硫代嗎啉代；和W是NRWSrW6,其中r^和r^與它們結(jié)合的氮一起形成嗎啉代、硫代嗎啉代、哌咬基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌溱基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基(在碳上^l一個或多個cm烷基任選取代)。在又一個實施方案中，提供式(I)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R"是4-氯苯基、4-曱基苯基、4-曱氧基苯基、3-羥基甲基-4-甲氧基-苯基、3，5-二曱氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥甲基苯基；RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成嗎啉代或硫代嗎啉代；和R2是NRN5RN6，其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成基團、z或、、、、、0々'"或^x^1在又一個實施方案中，提供式(I)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X8是N;W是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥甲基-4-甲氧基-苯基、3,5-二曱氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥甲基苯基；r^和rw與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成未被取代的嗎啉代；和W是NRWrW6,其中rw和r^與它們結(jié)合的氮一起形成基團x8是N;在本發(fā)明實施方案中，提供式I(A)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5、X6和X8其中只有一個是N;R，選自C(=S)RG3、任選取代的Cs-2o雜芳基、任選取代的C5.20芳基和任選取代的Cwo烷基，其中R。如上文限定；R^是任選取代的Cw烷基；rW和r^與它們結(jié)合的氮一起形成含有5-7個環(huán)原子的雜環(huán)，其可被任選取代；和W選自NRN5RN6、任選取4氣的Cs.2o雜芳基和任選取代的(35.20芳基。在另一個實施方案中，提供式I(A)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5、X6和X8其中只有一個是N;R,是C—S)rC3、任選取代的Cs—6雜芳基、任選取代的Cw芳基或任選取代的Cwo烷基，其中r"是nrw"r^，其中rW"和R皿與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；r03是未被取代的Cw烷基；R^和RN4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基；和W選自NRN5RN6、任選取代的C^雜芳基和任選取代的Q芳基。在另一個實施方案中，提供式I(A)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5、乂6和乂8其中只有一個是化rWg是C一S)NR,rW2(其中R,和R，與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán))，或吡唑基(被一個或多個選自鹵代、羥基、C.7烷基和Cw烷氧基的基團任選取代)，或苯基(被一個或多個選自鹵代、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基的基團任選取代)，或C"烷基(被一個或多個選自鹵代、羥基、Cw烷基、醚如Cw烷氧基、硫醚如Cw烷硫基、Cs-20芳基、Cwo雜環(huán)基、Cwo雜芳基、氰基、酯(如-C&0)OR,其中R是d.7烷基)和氨基(如Cj.7烷基氨基、二-Cw烷基氨基和d.7烷氧基羰基氨基)的基團任選取代)；Rw是甲基；RW3和R^與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌咬基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌溱基(優(yōu)選N-取代)或p比咯烷基；和R2是NRN5RN6,其中RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含有5-7個環(huán)原子的雜環(huán)，其可被任選取代。在又一個實施方案中，提供式I(A)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X5、x6和X8其中只有一個是N;R，是C(-S)NR皿RN12(其中R,和RN2與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán))，或吡唑基(被一個或多個選自卣代、羥基，d.7烷基和Cw烷氧基的基團任選取代)，或苯基(被一個或多個選自鹵代、羥基、Cw烷基和d—7烷氧基的基團任選取代)，或Cw烷基(被一個或多個選自囟代、羥基、Cw烷基、醚(如Cw烷氧基)、硫醚(如C!.7烷硫基)、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、Cs.20雜芳基、氰基、酯(如-C(=0)OR，其中R是Cw烷基)和氨基(如Cw烷基氨基、二-Cw烷基氨基和d.7烷氧基羰基氨基)的基團任選取代)；Ros是曱基；r^和rn4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌。秦基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基；和R卩是NR^rW6，其中rw和r^與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌。秦基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基。在又一個實施方案中，提供式I(A)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X8是N;R，是CeS)NR皿R，(其中R皿和R皿與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán))，或吡唑基(被一個或多個選自面代、羥基、d.7烷基和d-7烷氧基的基團任選取代)，或苯基(被一個或多個選自鹵代、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基的基團任選取代)，或Cl6坑基(被一個或多個選自囟代、羥基、Cw烷基、醚(如Cw烷氧基)、硫醚(如Cw烷硫基)、(:5_20芳基、Cwo雜環(huán)基、Cs.加雜芳基、氰基、酯(如-C(=0)OR，其中R是Cw烷基)和氨基(如Cw烷基氨基、二-Cw烷基氨基和d—7烷氧基羰基氨基)的基團任選取代)；R。3是曱基；rw3和RN4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)或p比咯烷基；和W是NRWrW6，其中1^5和1^6與它們結(jié)合的氮一起形成任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基(優(yōu)選N-取代)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基。在又一個實施方案中，提供式I(A)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X8是N;r則是CeS)nrn"rn2(其中rnu和r艦與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán))，或吡唑基(被一個或多個選自鹵代、羥基、d.7烷基和d.7烷氧基的基團任選取代)，或苯基(被一個或多個選自鹵代、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基的基團任選取代)，或d—6烷基0支一個或多個選自卣代、羥基、Cw烷基、醚(如Cw烷氧基)、硫醚(如Cw烷硫基)、Cw。芳基、C3-20雜環(huán)基、Cwo雜芳基、氰基、S旨(如-C(=0)OR，其中R是d_7烷基)和氨基(如Q_7烷基氨基、二-Cw烷基氨基和Cw烷氧基羰基氨基)的基團任選取代)；ROs是曱基；rN3和rN4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成嗎啉代或硫代嗎啉代基；和W是NRWrW6,其中R^和R^與它們結(jié)合的氮一起形成嗎啉代、硫代嗎啉代、哌咬基、哌溱基(優(yōu)選N-取代)、高哌溱基(優(yōu)選N-取代)或吡咯烷基(在碳上被一個或多個Cw烷基任選取代)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在又一個實施方案中，提供式i(a)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X8是N;R自是CeS)NR,RN12(其中R則和R膽與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán))，或吡唑基0皮一個或多個選自囟代、羥基、Cw烷基和d.7烷氧基的基團任選取代)，或苯基(被一個或多個選自鹵代、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基的基團任選取代)，或Cu6烷基(被一個或多個選自囟代、羥基、Cw烷基、醚(如Cw烷氧基)、硫醚(如Cw烷硫基)、Cwo芳基、Cwo雜環(huán)基、<^.20雜芳基、氰基、酯(如-C(=0)OR，其中R是Q-7烷基)和氨基(如Cw烷基氨基、二-Cw烷基氨基和d-7烷氧基羰基氨基)的基團任選取代)；Rw是曱基；RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成嗎啉代或硫代嗎啉代基；和RZ是NR^rW6,其中RW和R^與它們結(jié)合的氮一起形成基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在又一個實施方案中，提供式i(a)化合物亞類及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X8是N;R，是C—S)NRW"R皿(其中R,和R皿與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán))，或吡唑基(被一個或多個選自卣代、羥基、d.7烷基和Cw烷氧基的基團任選取代)，或苯基(被一個或多個選自由代、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基的基團任選取代)，或Cw烷基(被一個或多個選自鹵代、羥基、d.7烷基、醚(如Q.7烷氧基)、硫醚(如Cw烷硫基)、Cwo芳基、C3-2Q雜環(huán)基、Cwo雜芳基、氰基、酯(如-C(=0)OR，其中R是Cw烷基)和氨基(如Cw烷基氨基、二-C!.7烷基氨基和Cw烷氧基羰基氨基)的基團任選取代)；R03是甲基；RW和RW與它們結(jié)合的氮一起優(yōu)選形成未被取代的嗎啉代基；和rZ是NR^rW6，其中R^和RW6與它們結(jié)合的氮一起形成基團在本發(fā)明的另一方面，具體的本發(fā)明化合物是實施例中任一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的又一方面，具體的本發(fā)明化合物是實施例la、lb、ld、le、lf、lg、li、lk、11、lm、ln、lo、lp、lq、lbb、lbc、lbd、lbe、lbf、lbg、lbh、lbi、lbj、lbr、8a、8b、8c、8d、8e、8f、8g、8h、8i、8j、8k、81、8m、8n、8o、8t、8u、8aa、8ab、8ac、8ad、8ae、8af、8ag、8ah、8ai、8aj、8ak、8al、8am、8an、8ao、8ap、8aq、8ar、8as、8at、8au、8av、8aw、8ax、8ay、8az、8ba、8bb、8bc、8bd、8be、8bg、9a、9b、9c、9d、9e、9f、9g、9h、9i、9j、9k、91、9m、9n和9ae中任一實施例的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。包括其他形式上文包括眾所周知的這些化合物和取代基的異構(gòu)體、離子化物、鹽、溶劑合物、被保護形式和前藥。例如，提到羧酸(-COOH)還包括陰離子(羧酸鹽)形式(-COCT)、其鹽或溶劑合物，以及常規(guī)被保護形式。同樣，提到氨基包括氨基的質(zhì)子化形式(-N^HR1112)、鹽或溶劑合物，例如鹽酸鹽，以及常規(guī)的氨基凈皮保護形式。同樣，提到羥基還包括陰離子形式(-cr)、鹽或溶劑合物，以及羥基的常規(guī)被保護形式。異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、,皮保護形式和前藥某些化合物可存在一種或多種特殊幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、差向異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體或正位異構(gòu)體形式，包括但不限于順式-和反式-形式；E-和Z-形式；c國、t-和r畫形式；內(nèi)-和夕卜形式；R-、S國和內(nèi)消i走-形式；D誦和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；順式(syn-)和反式(anti-)形式；順錯-和反錯-形式；a-和|3-形式；直立(axial)和平伏(equatorial)形式；船-、椅-、扭曲-、封套-和半椅-形式；及其組合，下文總稱為"異構(gòu)體"(或"異構(gòu)形式")。如果化合物是晶形，它可存在多種不同的多晶形。注意除了下文關(guān)于互變異構(gòu)形式的討論之外，用于本文的術(shù)語"異構(gòu)體"特別除外的是結(jié)構(gòu)(或構(gòu)造上的)異構(gòu)體(即原子間連接不同而不只^^、子的空間位置不同的異構(gòu)體)。例如，提到甲氧基-OCH3，不是指其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥甲基-CH20H。同樣，提到鄰氯苯基不是指其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間氯苯基。然而，提到一類結(jié)構(gòu)可適當(dāng)包括落在該類別的結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式(如Cw烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-和對-曱氧基苯基)。以上排除不包括互變異構(gòu)形式，如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如下列互變異構(gòu)體對酮/烯醇、亞胺/烯胺、酰胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/異硝基。注意術(shù)語"異構(gòu)體"特別包括具有一個或多個同位素取代的化合物。例如，H可采用任何同位素形式，包括^、2H(D)和SH(T);C可采用任何同位素形式，包括12。"C和"C;O可采用任何同位素形式，包括160和180等。除非另有說明，否則具體化合物包括所有此類異構(gòu)形式，包括(完全或部分)外消旋及其它混合物。制備(如不對稱合成)和分離(如分步結(jié)晶和層析方法)此類異構(gòu)形式的方法為本領(lǐng)域所知，或者很容易以已知的方式通過變更本文提出的方法或已知的方法獲得。除非另有說明，否則具體化合物還包括其離子化物、鹽、溶劑合物和被保護形式(如下文討論)及其不同的多晶形。可能適合或需要制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)的鹽，如藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可^t妄受的鹽的實例在文獻25中討論。例如，如果化合物是陰離子或具有陰離子官能團(如-COOH可以是-COCO，可與合適的陽離子形成鹽。無機陽離子的合適實例包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+、堿土金屬陽離子如Ca^和Mg^及其它陽離子如Al3+。有機陽離子的合適實例包括但不限于銨離子(即NH/)和取代的銨離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR/)。取代的銨離子的一些合適實例來自乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、千胺、苯基千胺、膽堿、葡甲胺和三羥甲基氨基曱烷，以及氨基酸如賴氨酸和精氨酸。季銨離子的常見實例是N(CH3)4+。如果化合物是陽離子或具有可為陽離子的官能團(如-麗2可以是-NH3+),可與合適的陰離子形成鹽。無機陰離子的合適實例包括但不限于來自下列無機酸的無機陰離子鹽酸、氫溴酸、氬碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。有機陰離子的合適實例包括但不限于來自下列有機酸的有機陰離子乙酸、丙酸、琥珀酸、gycolic、硬脂酸、軟脂酸、乳酸、蘋果酸、樸酸、酒石酸、枸櫞酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、對氨酸苯磺酸、2-乙酰氧基苯曱酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、纈草酸和葡糖酸。聚合陰離子的合適實例包括但不限于來自下列聚合酸的陰離子鞣酸、羧甲基纖維素。可能適合或需要制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)的溶劑合物。用于本文的術(shù)語"溶劑合物"具有常規(guī)含義，指溶質(zhì)(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，可適合將溶劑合物稱為水合物，如一水合物、二水合物、三水合物等?？赡苓m合或需要制備、純化和/或處理化學(xué)保護形式的活性化合物。術(shù)語"化學(xué)保護形式"用于本文指其中一個或多個反應(yīng)性官能團受到保護免受不良化學(xué)反應(yīng)影響的化合物，也就是說所述官能團處于被保護或保護基團(也稱為被掩蔽或掩蔽基團或者被阻斷或阻斷基團)的形式。通過保護反應(yīng)性官能團，可進行涉及其它未保護反應(yīng)性官能團的反應(yīng)，不影響被保護基團；通?？稍诤罄m(xù)步驟中脫除保護基團，基本不影響分子的其余部分。如參閱文獻26。例如，可將羥基保護為醚(-OR)或酯(-OC(-O)R),如保護為叔丁醚；千基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三曱基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC—0)CH3，-OAc)。例如，可將醛或酮基分別4呆護為縮醛或縮酮，其中通過與例如伯醇反應(yīng)，將羰基(>。=0)轉(zhuǎn)化為二醚(>(:(011)2)。在酸的存在下，用大大過量的水水解很容易再生醛或酮基。例如，可將氨基保護為如酰胺或氨基曱酸酯，如作為曱酰胺(-NHCO-CH3);千氧酰胺(-NHCO-OCH2C6Hs,-NH-Cbz);作為叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc);2-聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5,-NH-Bpoc),作為9-芴基曱氧基酰胺(-NH-Fmoc),作為6-硝基藜蘆基氧基酰胺(-NH-Nvoc)，作為2-三曱基曱硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc),作為2,2,2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作為烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc),作為2(-苯基磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec);或者在合適的情況下，作為N-氧化物(〉NO)。例如，可將羧酸基保護為酯，如作為d.7烷基酯(如甲酯、叔丁酯)；Cw面代烷基酯(如d-7三卣代烷基酯)；三d—7烷基曱硅烷基-CK7烷基酯；或Cs-2o芳基-Cw烷基酯(如節(jié)酯、硝基芐酯);或作為酰胺，如甲酰胺。例如，可將巰基保護為硫醚(-SR),如作為千基硫醚、乙酰氨基甲醚(-S-CH2NHC(0)CH3)?？赡苓m合或需要制備、純化和/或處理前藥形式的活性化合物。術(shù)語"前藥"用于本文指代謝(如在體內(nèi))得到所需活性化合物的化合物。通常，前藥無活性或者活性小于活性化合物，但可提供有利的處理、給藥或代謝特性。例如，一些前藥是活性化合物的酯(如生理學(xué)上可接受的可代謝變化的酯)。代謝時，酯基(-C(-0)OR)分開，得到活性藥物。此類酯可由如母體化合物的任何羧g交基(-C—0)OH)酯化形成，在此之前將母體化合物中存在的任何其它反應(yīng)性基團進行適當(dāng)保護，如果需要則在此之后脫保護。此類代謝變化的酯的實例包括以下化合物，其中R是C,-20烷基(如-Me，-Et)、Cw氨基烷基(如氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基)和酰氧基-Cw烷基(如酰氧基甲基、酰氧基乙基，如特戊酰氧基曱基、乙酰氧基曱基、1-乙酰氧基乙基、l-(l-甲氧基-l-曱基)乙基-羰氧基乙基、l-(苯曱酰氧基)乙基、異丙氧基-羰氧基曱基、1-異丙氧基-羰氧基乙基、環(huán)己基-羰氧基甲基、1-環(huán)己基-羰氧基乙基、環(huán)己氧基-羰氧基曱基、1-環(huán)己氧基-羰氧基乙基、(4-四氫吡喃氧基)羰氧基曱基、l-(4-四氫吡喃氧基)羰氧基乙基、(4-四氫吡喃基)羰氧基曱基和l-(4-四氫吡喃基)羰氧基乙基)。其它合適的前藥形式包括膦酸鹽和乙醇酸鹽。具體來講，通過與氯代二芐基亞磷酸酯(chlorodibenzylphosphite)反應(yīng)，然后氫化形成膦酸酯基-0-P—0)(OH)2，可將羥基(-OH)制備成膦酸酯前藥。此類基團可在代謝時被磷酸酶清除，得到具有羥基的活性藥物。而且，一些前藥可^f皮酶激活，得到活性化合物或者經(jīng)過進一步化學(xué)反應(yīng)后得到活性化合物的化合物。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷軛合物，或者可以是氛基酸酯衍生物。為方便起見，用眾所周知的縮寫代表多種化學(xué)部分，包括但不限于，曱基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、環(huán)己基(cHex)、苯基(Ph)、聯(lián)苯基(biPh)、千基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯曱?；?Bz)和乙?；?Ac)。為方便起見，用眾所周知的縮寫代表許多化學(xué)化合物，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、甲基乙基曱酮(MEK)、醚或乙醚(Et20)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亞甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二曱基曱酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二曱基亞砜(DMSO)。通用合成式i化合物可用式1表示當(dāng)W是NRWR^時，與R&反應(yīng)。當(dāng)W是任選取代的(:3-20雜環(huán)基或(:5.20芳基時，則與RB(OAlk)2反應(yīng)，其中每個Alk獨立是Cw烷基，或者與它們連接的氧一起形成Cw雜環(huán)基。當(dāng)RJ是酰胺、脲或磺酰胺基時，則與氨反應(yīng)，然后使所得伯酰胺與合適的?；?、異氰縮略詞其中W代表nrWr，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式1化合物可用式2化合物合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>酸酯或^5黃酰氯反應(yīng)。當(dāng)f是OR"或SR"時，則在合適的醇或石克醇溶劑中與碳酸鉀反應(yīng)。因此，根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供用式2化合物制備式1化合物的方法其中R4是NRN3RN4，其中RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R2選自H、卣代、ORQ2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的(35-20雜芳基和任選取代的C5_2o芳基，其中RQ4。R"b選自H、任選取代的Cs-2o芳基、任選取代的C5.20雜芳基或任選取代的Cw烷基，RM和R^獨立選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的C5.20雜芳基和任選取代的Cs-2Q芳基，或者R奶和R條與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，所述方法包括(a)當(dāng)W是NRWR^時，使式2化合物與R、反應(yīng)；或者(b)當(dāng)R"是任選取代的(:3.2。雜環(huán)基或(35.2()芳基時，使式2化合物與R、(OAlk)2反應(yīng)，其中每個Alk獨立是d.7烷基或者與它們連接的氧一起形成Cw雜環(huán)基，或者(c)當(dāng)W是酰胺、脲或磺酰胺基時，使式2化合物與氨反應(yīng)，然后將所得伯胺與合適的?；取惽杷狨セ蚧酋Ｂ确磻?yīng)，或者(d)當(dāng)R是OR"^或SRS1時，使式1化合物在堿的存在下在合適的醇或硫醇溶劑中反應(yīng)。式ICA)化合物可用式la化合物與1^10^2反應(yīng)合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中I^代表NRW31^4，R7是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中Lv是離去基團如鹵素(如氯)或OS02R基團，其中R是烷基或芳基，如甲基。式la化合物可用式lb化合物與烷基或芳基磺酰氯在堿的存在下反應(yīng)合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中W代表NRW31^4,f是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式lb化合物可用式2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>與R、(OAlk)2反應(yīng)合成，其中每個Alk獨立是Cw烷基或者與它們連接的氧一起形成C5.7雜環(huán)基。式2化合物可用式3化合物式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>與HR4(HNR^RW)反應(yīng)、然后與HR"反應(yīng)合成'式3化合物可用式4化合物M式4與如POCl3和N,N-二異丙胺反應(yīng)合成￡式4化合物可用式5化合物式5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>與如草酰氯反應(yīng)合成。式5化合物可用式6化合物合成，如與液氨反應(yīng)，然后與亞硫酰氯和氨氣反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式6或者，式1化合物可用式2A化合物合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>當(dāng)W是NR^R^時，與fH反應(yīng)。當(dāng)W是任選取代的(:3-20雜環(huán)基或Cs-2o芳基時，與R也(OAlk)2反應(yīng)，其中每個Alk獨立是C^烷基或者與它們連接的氧一起形成Cw雜環(huán)基。當(dāng)W是OROs或SR"b時，則在合適的醇或硫醇溶劑中與萬友酸鉀反應(yīng)。因此，根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供用式2A化合物制備式1化合物的方法R4是NRN3RN4，其中RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；和R7選自面代、OR01、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(=0)Rc1、NRN7bS02RS2a、任選取代的。5.2。雜芳基或任選取代的05.2()芳基，其中RG1和Rsl選自H、任選取代的C5-2Q芳基、任選取代的C5_2Q雜芳基或任選取代的Cw烷基；R^和R^獨立選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的C5.2。雜芳基、任選取代的C5々o芳基，或者RN1和RN2與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；Rd選自H、任選取代的(35.2()芳基、任選取代的Cwo雜芳基、任選取代的Cw烷基或NRN8RN9，其中RNS和R^獨立選自H、任選取代的d.7烷基、任選取代的Cwo雜芳基、任選取代的C^o芳基，或者rN8和r^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R"a選自H、任選取代的Cs，芳基、任選取代的<35.20雜芳基或任選耳又代的Cw烷基；和RN7a和RN7b選自H和CM烷基；所述方法包括(a)當(dāng)RZ是NRNSR^時，使式2A化合物與R2H反應(yīng)，或者(b)當(dāng)W是任選取代的C3-20雜環(huán)基或Cs-2Q芳基時，使式2A化合物與R2B(OAlk)2反應(yīng)，其中每個Alk獨立是Cw烷基或者與它們連接的氧一起形成Cw雜環(huán)基，或者(c)當(dāng)rZ是ORW或sr"b時，使式2A化合物在堿的存在下在合適的醇或碌^醇溶劑中反應(yīng)。式2A化合物可用式3化合物與HR、HNR^RW)反應(yīng)、然后與HI^或服7等同物反應(yīng)合成。例如，當(dāng)117是任選取代的(:3.20雜環(huán)基或(:5.2()芳基時，與R、(OAlk)2反應(yīng)，其中每個Alk獨立是d.7烷基或者與它們連接的氧一起形成C5.7雜環(huán)基。本發(fā)明提供特別有效地抑制mTOR活性的活性化合物。術(shù)語"活性"用于本文指能夠抑制mTOR活性的化合物，特別包括具有內(nèi)在活性的化合物(藥物)以及此類化合物的前藥，所述前藥本身可表現(xiàn)很少或無內(nèi)在活性。以下實施例描述一種可以方便地評估具體化合物對mTOR的抑制作用的測定法。本發(fā)明還提供抑制細胞中mTOR活性的方法，包括使有效量的活性化合物(優(yōu)選采用藥學(xué)上可接受的組合物形式)接觸所述細胞。此類方法可在體外或體內(nèi)實施。例如，可使細胞樣品在體外生長，使活性化合物接觸所述細胞，觀察化合物對那些細胞的效應(yīng)?？蓽y定某一時間細胞生長的抑制或者用途經(jīng)過某一時間段細胞周期Gl期細胞的聚集，作為"效應(yīng)，，的實例。當(dāng)發(fā)現(xiàn)活性化合物對細胞產(chǎn)生影響時，可將其用作化合物在治療攜帶相同細胞類型細胞的患者的方法中功效的預(yù)后或診斷標(biāo)記。術(shù)語"治療"用于本文在治療疾病的正文中，通常指治療和處理，無論是對人或動物(如獸醫(yī)用途)，其中獲得一些需要的治療效應(yīng)，如抑制疾病的進展，包括進展速率降低、進展速率停止、疾病好轉(zhuǎn)和疾病治愈。還包括作為預(yù)防措施的處理(即預(yù)防)。術(shù)語"輔助"用于本文指結(jié)合已知的治療方法使用活性化合物。此類方法包括用于治療不同癌癥類型的藥物和/或電離照射的細胞毒性方案?？膳c本發(fā)明化合物組合的輔助抗癌劑實例包括但不限于下列藥物烷化劑氮芥、雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥；亞硝基脲卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(曱基-CCNU)、二曱亞胺/曱基蜜胺、三亞乙基蜜胺(TEM)、三乙烯硫代磷酰胺(噻替派)、六甲基蜜胺(HMM,六甲蜜胺)；烷基磺酸酯；白消安；三溱類，達卡巴溱(DTIC);抗代謝藥；葉酸類似物，曱氨蝶呤、三甲曲沙，嘧啶類似物，5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿嘧啶、吉西他濱、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮雜胞苷、2,2'-二氟脫氧胞啶；噤呤類似物6-巰基噪呤、6-硫鳥噤呤、硫唑噪呤、2'-脫氧助間型霉素(噴司他丁，紅羥壬基腺噪呤(EHNA)，磷酸氟達拉濱，2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱，2-CdA);拓樸異構(gòu)酶I抑制劑喜樹堿、托泊替康、依立替康、盧比替康；天然產(chǎn)物抗代謝藥，紫杉醇、長春花堿、長春堿(VLB)、長春新堿、長春瑞濱、TaxotereTM(多西紫杉醇)、雌莫司汀、磷酸雌莫司?。还砭仕?，依托泊苷、替尼泊苷；抗生素放線菌素D、柔紅霉素(紅比霉素)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌、依達比星、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)、絲裂霉素C、更生霉素；酶類L-門冬酰胺酶、RNAseA;生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑干擾素-a、IL-2、G-CSF、GM-CSF;分化劑維甲酸衍生物；放射致每文劑，甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、，乘莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、RSU1069、E09、RB6145、SR4233、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷、5-碘脫氧尿芬、溴脫氧胞苷；鉑配位絡(luò)合物順柏、卡鉑；蒽二酮米托蒽醌、AQ4N取代的脲、羥基脲；甲基肼衍生物，N-甲基肼(MIH),丙卡巴肼；腎上腺皮質(zhì)抑制劑，米托坦(o.p'-DDD)，氨魯米特；細胞因子干擾素(a,(3,力，白介素；激素和拮抗劑腎上腺皮質(zhì)激素/拮抗劑，潑尼松和等同物地塞米松、氨魯米特；黃體酮，己酸羥孕酮，醋酸曱羥孕酮，曱地孕酮；雌激素，己烯雌酚，乙炔雌二醇/等同物；抗雌激素藥，他莫昔芬；雄激素，丙酸睪丸酮，氟甲睪酮/等同物；抗雄激素藥，氟他胺，促性腺激素釋放激素類似物，醋酸亮丙瑞林；非類固醇抗雄激素藥，氟他胺；EGFR抑制劑，VEGF抑制劑；蛋白酶體抑制劑。也可將活性化合物作為細胞培養(yǎng)添加劑用于抑制mTOR，例如用于使細胞對已知的化療劑或體外電離照射療法敏感。也可將活性化合物用作體外測定的一部分，例如用于測定受試者是否可能得益于該化合物的治療。癌癥本發(fā)明提供的活性化合物是抗癌劑或治療癌癥的輔助劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠很容易確定供選化合物(單獨或組合使用)是否可以治療任何具體細胞類型的癌性疾病。癌癥實例包括但不限于肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波氏肉瘤、黑素瘤和白血病?？芍委煹娜魏渭毎愋桶ǖ幌抻诜?、胃腸道(包括如腸、結(jié)腸)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝(肝的)、腎(腎的)、膀胱、胰腺、腦和皮月夫。上文限定的抗癌治療可用作單一療法，或者除了本發(fā)明化合物之外，可包括常規(guī)手術(shù)或放療或化療。此類化療可包括一種或多種下列種類4元癌劑-(i)用于臨床腫瘤學(xué)的其它抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如烷化劑(如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)6,酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲)，抗代謝藥(如吉西他濱和抗葉酸藥如氟嘧啶如5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)，抗腫瘤抗生素(如蒽醌類如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)，抗有絲分裂劑(如長春花堿類如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱和紫杉烷類如紫杉醇和多西紫杉醇和pdokinase抑制劑)和拓樸異構(gòu)酶抑制劑(如鬼臼素類如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素藥(如比卡魯胺、氟他米特、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5*-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抗侵入劑(如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯代-2,3-亞甲基二氧基苯胺)-7-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;國際專利申請WO01/94341)和^(2-氯代-6-甲基苯基)_2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基]-2-曱基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(達沙替尼，BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47，6658-6661)和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他、尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑或類肝素酶抗體)；(iv)生長因子功能抑制劑如此類抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(如抗erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗體帕尼單抗，抗erbBl抗體西妥單抗[Erbitux,C225]及任何生長因子或生長因子受體4元體，4葛迷于Stern等，Criticalreviewsinoncology/haematology,2005,54巻，11-29頁)；此類抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，如表皮生長因子家族抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如^1-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯代-4-氟苯基》7-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼、肝細胞生長因子家族抑制劑、血小板衍生生長因子家族抑制劑如伊馬替尼、絲氨S臾/蘇氨酸激酶抑制劑(如Ras/Raf信號抑制劑如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如索4立非尼(BAY43-9006))、通過MEK和/或AKT激酶的細胞信號抑制劑、肝細胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；aurora激酶抑制劑(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑如CDK2和/或CDK4抑制劑；(v)抗血管生成劑如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，[如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如4-(4-溴代-2-氟苯胺)-6-曱氧基-7-(1-曱基哌啶-4-基曱氧基)會唑啉(ZD6474;WO01/32651的實施例2)、4-(4國氟代-2-甲基吲哚陽5畫基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212的實施例240)、瓦他拉尼(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO01/60814)，如公開于國際專利申請W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354的化合物，以及通過其它機制作用的化合物(如利諾胺、整合素avb3功能抑制劑和血管他丁)];(vi)血管損傷劑，如考布^f也汀A4及公開于國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；(vii)反義療法，如靶向上述目標(biāo)的治療，如ISIS2503、抗ras反義(anti-rasantisense);(viii)基因療法，包括如替換畸變基因如畸變p53或畸變BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因?qū)蛎盖绑w藥物療法)法如用胞嘧啶脫氨酶、胸腺嘧啶激酶或細菌石肖基還原酶的方法，以及提高患者對化療或放療耐受的方法如多藥耐藥基因療法；和(ix)免疫療法，包括如離體(exvivo)和體內(nèi)的增加患者腫瘤細胞的免疫原性(如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染)的方法、減少T細胞無能的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹突狀細胞的方法、使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法以及使用抗獨特型抗體的方法。給藥可將活性化合物或含有活性化合物的藥用組合物通過任何常規(guī)給藥途徑給予受試者，無論是全身性/外周性或在所需作用部位給藥，包括但不限于口服(如通過攝食)；局部(包括如經(jīng)皮、鼻內(nèi)、眼部、口腔和舌下)；肺(如用如氣霧劑通過吸入或吹入治療，如通過口或鼻)；直腸；陰道；胃腸外，如通過注射，包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、推管內(nèi)、嚢內(nèi)、嚢下、眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi)；通過植入貯存劑型，如通過皮下或月幾內(nèi)才直入。受試者可以是真核生物、動物、脊推動物、哺乳動物、嚙齒類(如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類(如小鼠)、犬類(如狗)、貓科(如貓)、馬(如馬)、靈長類、猿猴(如猴子或猿)、猴類(如絨猴、狒狒)、猿(如大猩猩、黑猩猩、猩猩或長臂猿)或人。制劑雖然活性化合物可以單獨給藥，但優(yōu)選作為藥用組合物(如制劑)給藥，所述藥用組合物包含至少一種如上限定的活性化合物，與其一起的是一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它材料，以及任何其它治療或預(yù)防劑。因此，本發(fā)明還提供如上限定的藥用組合物和制備藥用組合物的方法，包括使至少一種如上限定的活性化合物與一種或多種本文描述的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、輔助劑、穩(wěn)定劑或其它材料混合一起。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"用于本文指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于接觸受試者(如人)組織的化合物、材料、組合物和/或劑型，無過量毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，具有合理的效益/危險比率。每種載體、賦形劑等在與制劑其它成分相容性方面也必須"可接受"。合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可參閱標(biāo)準(zhǔn)藥物課本。如參閱文獻27-29。制劑可方便地采用單位劑型，可通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。此類方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體混合。通常，使活性化合物與液體載體或精細的固體載體(或兩者皆有)均勻且緊密地混合，然后使產(chǎn)品成型(如果需要)，制備制劑。制劑可采用液體、溶液、混懸液、乳液、酏劑、糖漿劑、片劑、錠劑、粒劑、散劑、膠嚢劑、扁嚢劑、丸劑、安瓿劑、栓劑、陰道栓劑、軟膏劑、凝膠劑、糊劑、霜劑、噴霧劑、煙霧劑、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、藥糖劑或氣霧劑形式。適合口服給藥(如通過攝食)的制劑可采用分離的單位形式如膠嚢劑、扁嚢劑或片劑，各自含有預(yù)定量的活性化合物；作為散劑或粒劑；作為在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；或者作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑；作為大丸劑；作為藥糖劑；或者作為糊劑?？赏ㄟ^常規(guī)方法制備片劑，如任選用一種或多種輔助成分壓縮或成型?？扇缦轮苽鋲褐破谶m當(dāng)機器中壓制自由流動形式的活性化合物如粉末或顆粒，任選與一種或多種粘合劑(如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨醇、西黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)、填充劑或稀釋劑(如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硅膠)、崩解劑(如羥乙基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)、表面活性或分散或濕潤劑(如月桂基硫酸鈉)和防腐劑(如對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯曱酸丙酯、山梨酸)混合。在適當(dāng)儀器中將用惰性液體稀釋劑弄濕的粉狀化合物成型，可制備模制片。可將片劑任選包衣或壓痕，可配制片劑以便減緩或控制其中活性化合物的釋放，用例如不同比例的羥丙基曱基纖維素以得到所需釋放曲線。可將片劑任選配備腸溶衣，以便在胃以外的消化道釋放?？蓪⑦m合局部給藥(如經(jīng)皮、鼻內(nèi)、眼部、口腔和舌下)的制劑配制成軟膏劑、霜劑、混懸液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑?；蛘撸苿┛砂ㄙN劑或敷料，如用活性化合物和任選一種或多種賦形劑或稀釋劑浸透的繃帶或橡皮膏。適合口腔局部給藥的制劑包括將活性化合物包含在調(diào)味基質(zhì)(通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的錠劑；將活性化合物包含在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的軟錠劑；和將活性化合物包含在合適的液體載體中的漱口劑。適合眼部局部給藥的制劑還包括滴眼劑，其中使活性化合物溶解或懸浮于合適的載體特別是活性化合物的水性溶劑中。其中載體是固體的適合鼻腔給藥的制劑包括粒度在約20-約500微米范圍的粗粉，其給藥方式是吸入鼻中，即從緊靠鼻子的粉劑容器通過鼻道快速吸入。其中載體是給藥液體的合適制劑如鼻腔噴霧劑、滴鼻劑或通過霧化器給藥的氣霧劑包括活性化合物的水性或油性溶液。適合吸入給藥的制劑包括采用從加壓包裝中噴出的氣霧劑形式，使用合適的推進劑，如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。適合通過皮膚局部給藥的制劑包括軟膏劑、霜劑和乳劑。當(dāng)配制成軟膏劑時，可將活性化合物任選與石蠟或水混溶性軟膏基質(zhì)混合?；蛘?，可將活性化合物用水包油霜劑基質(zhì)配制在霜劑中。如果需要，霜劑的水相可包括如至少約30%w/w多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，如丙二醇、丁-l，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑可優(yōu)選包含增強活性化合物通過皮膚或其它影響區(qū)域的吸收或滲透的化合物。jt匕類皮膚滲透增強劑實例包括二曱基亞砜和相關(guān)類似物。當(dāng)配制為局部乳劑時，油相可任選只包含乳化劑(或者稱為利泄劑)，或者可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者脂肪和油兩者的混合物。優(yōu)選包含的親水乳化劑與親脂乳化劑一起，充當(dāng)穩(wěn)定劑。還優(yōu)選既包含油也包含脂肪?？傊?，包含或不包含穩(wěn)定劑的乳化劑組成所謂乳化蠟，乳化蠟與油和/或脂肪一起組成所謂乳化軟膏基質(zhì)，形成霜劑的油性分散相。合適的利泄劑和乳液穩(wěn)定劑包括Tween60、Span80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。根據(jù)所需美觀特性選擇適合制劑的油或脂肪，因為活性化合物在大部分可能用于藥用乳液制劑的油中的溶解度可能非常低。因此霜劑應(yīng)優(yōu)選不油膩、不污染和可清洗的產(chǎn)品，具有合適的粘度，避免從管或其它容器內(nèi)漏出?？墒褂弥辨溁蛑ф湹膯?或雙相烷基酯如二異己二酸酯、硬脂酸異十六醇酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯，或者稱為CrodamolCAP的支鏈酯混合物，后三種是優(yōu)選的酯。根據(jù)所需特性，這些可單獨使用或組合使用?；蛘撸墒褂酶呷埸c脂質(zhì)如白軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。適合直腸給藥的制劑可采用具有合適基質(zhì)(包括如可可豆脂或水楊酸酯)的栓劑。適合陰道給藥的制劑可采用陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑形式，除了包含活性化合物之外，還包含本領(lǐng)域已知的合適載體。適合胃腸外給藥(如通過注射，包括表皮、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))的制劑包括水性和非水性等滲、無熱原的無菌注射液，所述注射液可包含抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、制菌劑和使制劑與預(yù)期受體血液等滲的溶質(zhì)；水性和非水性無菌混懸液，可包含懸浮劑和增稠劑，和脂質(zhì)體或其它將化合物導(dǎo)向至血液成分或一種或多種器官的微粒系統(tǒng)。用于此類制劑的合適等滲溶媒實例包括氯化鈉注射液、林格氏液或乳酸林格氏液。通常，活性化合物在溶液中的濃度在約1ng/ml-約10ng/ml，如約10ng/ml-約1^g/ml?？蓪⒅苿┓旁趩蝿┝炕蚨鄤┝康拿芊馊萜魅绨碴澈凸苄纹績?nèi)，可貯存于冷凍干燥(凍干)條件下，只需要加入無菌液體載體如注射用水即可使用?？捎脽o菌粉劑、粒劑和片劑制備臨時注射液和混懸液。制劑可采用脂質(zhì)體或其它將活性化合物導(dǎo)向至血液成分或一種或多種器官的微粒系統(tǒng)形式。劑量同患者之間可不同。確定最佳劑量將通常包括本發(fā)明治療的治療益處與任何危險或有害副作用水平之間的平衡。選擇的劑量水平將取決于多種因素，包括但不限于具體化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物的排泄率、治療持續(xù)時間、聯(lián)合使用的其它藥物、化合物和/或材料，以及患者的年齡、性別、體重、疾病、一般狀況和既往病史。雖然化合物的量和給藥途徑將最終取決于醫(yī)生的判斷，但劑量將通常應(yīng)在作用部位達到局部濃度，獲得所需效應(yīng)且不引起實質(zhì)性有害或有毒的副作用。在整個療程中，可通過單劑量、連續(xù)或間歇性(如以適當(dāng)間隔分次給藥)完成體內(nèi)給藥。確定最有效的給藥方式和劑量的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，將根據(jù)治療使用的制劑、治療目的、待治療的靶細胞和待治療受試者而改變。按照醫(yī)生選擇的劑量水平和方式進行單次或多次給藥。一般而言，活性化合物的合適劑量在約每天每公斤受試者體重約100pg-約250mg范圍。當(dāng)活性化合物是鹽、酯、前藥等時，根據(jù)母體化合物計算給藥量，按比例增加將使用的實際重量。實施例通用實驗方法薄層層析用MerckKieselgel60254玻璃襯墊板進行。用UV燈(254nm)觀察各板。用E.M.Merck提供的硅膠60(粒度40-63pm)進行快速層析。用BrukerDPX-300儀器，以300MHz記錄HNMR譜?；瘜W(xué)位移以四甲基甲硅烷為參考。庫樣品的純化和鑒定在GilsonLC裝置上純化樣品。流動相A-0.1%TFA水溶液，流動相B-乙腈；流速6ml/分；梯度-通常開始為90%A/10%B，持續(xù)1分鐘，15分鐘后上升至97%，保持2分鐘，然后恢復(fù)至開始狀態(tài)。柱JonesChromatographyGenesis4|xm，C18柱,10mm><250mm?；?54nm的UV檢測采集峰。用陽離子模式的FinneganLCQ儀器記錄質(zhì)譜。流動相A-0.1%甲酸水溶液。流動相B-乙腈；流速2ml/min;梯度-開始時為95%A/5%B，持續(xù)1分鐘，5分鐘后上升至98。/。B,保持3分鐘，然后恢復(fù)至開始狀態(tài)。柱多樣化，但通常為C1850mmx4.6mm(目前所用為GenesisC184nm.JonesChromatography)。PDA4僉測Waters996,掃描范圍210-400nm。微波合成用具有機械臂的PersonalChemistryEmrysOptimiser微波合成裝置進行反應(yīng)。功率范圍為0-300W，2.45GHz。壓力范圍在0-20巴；溫度增加在2-5。C/sec;溫度范圍60-250°C。2，4,7-取代的吡咬并嘧咬衍生物的合成中間體4中間體5R4中間體8中間體aj2-威差-6-歲乂西凝(中間體2)向2，6-二氯煙酸(中間體l)(l當(dāng)量)內(nèi)加入液氨(足以制備底物在氨中的0.6M溶液)。將混懸液密封在高壓容器中，然后緩慢加熱至130。C。注意在該溫度觀察到壓力為18巴。使溫度和壓力再維持16小時，將混合物冷卻至室溫。打開高壓容器，將反應(yīng)物傾入冰冷的水(l反應(yīng)體積)內(nèi)。用濃HC1使所得溶液酸化至pH1-2，形成沉淀物。讓酸性混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑯釉贁嚢?0分鐘。然后用乙醚(3x400ml)提取混懸液。將合并的有機提取物過濾，真空濃縮濾液，得到白色固體，將其用P205再干燥，得到標(biāo)題化合物(90%收率，96%純度)，為不需任何再純化即可使用的合適純凈形式，m/z(LC-MS,ESP):173[M+H〗+R/T-3.63min"2-減j-6-蕆;^瘋辨中間體3)在惰性氣氛下，向2-氨基-6-氯煙酸(中間體2)(1當(dāng)量)在無水THF中的0.3M溶液內(nèi)滴加亞硫酰氯(3.3當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。此后真空濃縮反應(yīng)物，得到粗制的黃色固體殘留物。使粗制的固體溶于THF(等于初始反應(yīng)體積)中，再次真空濃縮，得到黃色固體殘留物。使殘留物再次溶于THF中，如前濃縮，得到固體殘留物，然后使其溶于THF中(得到0.3M溶液)，使氨氣在溶液中鼓泡1小時。過濾除去所得沉淀物，真空濃縮濾液，得到黃色沉淀物，將其在50。C與水研磨，然后千燥，得到標(biāo)題化合物(92%收率，93%純度)，適當(dāng)?shù)丶儍?，不需任何進一步純化即可使用，m/z(LC-MS,ESP):172[M+H]+R/T=3.19mins<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>(中間體4)在惰性氣氛下，向2-氨基-6-氯煙酰胺(中間體3)(1當(dāng)量)在無水曱苯中的攪拌溶液(0.06M)內(nèi)滴加草酰氯(1.2當(dāng)量)。然后將所得混合物加熱回流(115。C)4小時，接著將其冷卻，再攪拌16小時。然后將粗反應(yīng)混合物真空濃縮至其體積的一半并過濾，得到合適純凈形式的所需產(chǎn)物(95%收率，96%純度)，不需任何進一步純化即可使用，m/z(LC-MS,ESP):196[M-H]-R/T=3.22mins<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>(中間體5)在惰性氣氛下，向二酮(中間體4)(1當(dāng)量)在無水甲苯中攪拌的0.5M混懸液內(nèi)緩慢加入二異丙基乙胺(3當(dāng)量)。然后使反應(yīng)混合物加熱至70^C30分鐘，冷卻至室溫，接著加入POCl3(3當(dāng)量)。然后使反應(yīng)物加熱至100。C2.5小時，接著冷卻和真空濃縮，得到粗制漿狀物，使其懸浮于EtOAc中，用CeliteTM薄墊過濾。真空濃縮濾液，得到褐色油狀物，使其溶于CH2Cl2中，用硅膠攪拌30分鐘。其后過濾除去硅膠，濃縮濾液，以快速層析(Si02)純化粗殘留物，得到分析純形式標(biāo)題化合物(48%收率，96%純度)，m/z(LC-MS,ESP):234[M+H]+R/T=4.21minse」4-^^-2,7-二歲必定^齊定(中間體6)向三氯代底物(中間體5)(1當(dāng)量)在CH2C12中的冷卻(0-5^C)攪拌溶液(O.lM)內(nèi)滴加二異丙基乙胺(l當(dāng)量)。然后用1小時將適當(dāng)?shù)陌?l當(dāng)量)分批加入反應(yīng)混合物內(nèi)。使溶液維持在室溫，再攪拌1小時，然后用水(2xl反應(yīng)體積)洗滌混合物。將水性提取物合并，用CH2Cl2(2xl反應(yīng)體積)提取。然后將有機提取物合并、干燥(硫酸鈉)、過濾和真空濃縮，得到油性殘留物，使其經(jīng)延長干燥后固化。將固體用乙醚研磨，然后過濾，將餅用冷乙醚洗滌，得到適當(dāng)純凈形式的標(biāo)題化合物，不需任何進一步純化即可使用。中間體6a:2,7-二氯代-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶；114=嗎啉代；(92%收率，90%純度)Wz(LC-MS,ESP):285[M+H]+R/T=3.90mins中間體6b:2，7-二氯代-4-((2S,6R)-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧咬；R4-(2R,6S)-2,6-二曱基-嗎啉代；(99%收率，90%純度)m/z(LC國MS,ESP):313[M+H]+R/T=4.39mins力2，各二^^_7-襲^定;^^定(中間體7)在惰性氣氛下，向合適的二氯代底物(中間體6a或6b)(1當(dāng)量)在無水二甲基乙酰胺中的溶液(0.2M)內(nèi)加入二異丙基乙胺(l當(dāng)量)，接著加入合適的胺(l當(dāng)量)。將所得混合物在7()GC加熱48小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)物用CH2C12(1反應(yīng)體積)稀釋，然后用水(3xl反應(yīng)體積)洗滌。真空濃縮有機提取物，得到漿狀物，使其溶于EtOAC(1反應(yīng)體積)中，用飽和鹽水溶液洗滌，然后干燥(硫酸鈉)和真空濃縮，得到油狀物。將粗殘留物通過快速層析(Si02,用EtOAc:Hex(7:3)至(l:l)洗脫)純化，得到適當(dāng)純凈的黃色固體標(biāo)題化合物，不需任何進一步純化即可使用。中間體7a:7-氯代-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶；R4=嗎啉，R2=順式-二甲基嗎啉；(45%收率，85%純度)m/z(LC-MS,ESP):348[M+H]+R/T=4.16mins中間體7b:7-氯代-4-(2-甲基-哌啶-l-基)-2嗎啉-4-基--吡啶并[2,3-d]嘧啶；R4=嗎啉，R2=2-曱基哌啶；(57%收率，95%純度)m/z(LC-MS,ESP):348.1[M+H]+R/T=3.42mins中間體7c:7-氯代-4-((2S,6R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-((S)-3-甲基一嗎啉-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(化合物llk的中間體)R4=順式-二甲基嗎啉，R2=(S)-3-曱基-嗎啉；(480/。收率，90%純度)m/z(LC-MS,ESP):378[M+H]+R/T-3.74mins中間體7d:7-氯代-2-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(化合物lla的中間體)R4=嗎啉，R2=(S)-3-曱基-嗎啉；(70%收率，97%純度)m/z(LC誦MS，ESP):350[M+H]+R/T=3.44mins中間體7e:7-氯代-2-(2-乙基-哌啶-l-基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(化合物llay的中間體)R4=嗎啉，R2=2-乙基-哌啶；(56%收率，95%純度)m/z(LC腸MS,ESP):362[M+H]+R/T=3,78minsg)各^^-7-^^-2-襲^^并齊焚(中間體8)將合適的2,7-二氯代-4-氨基吡啶并嘧啶(1當(dāng)量)(中間體6a或6b)、碳酸鉀(2.5當(dāng)量)和乙腈(l體積)加入合適的硼酸或酯(l當(dāng)量)在水(1體積)中的溶液(0.09M)內(nèi)。通過氮氣在溶液中鼓泡使混合物脫氣，同時聲處理15分鐘，然后加入四(三苯基膦)把(0.03當(dāng)量)。使混合物再脫氣5分鐘，然后在惰性氣氛下在95。C加熱2小時。加熱完成后，使反應(yīng)物冷卻至室溫，真空過濾。真空濃縮濾液，得到固體殘留物，使其溶于CH2C12(1體積)中，用水(l體積)洗滌。然后將有機提取物干燥(MgS04)、過濾和真空濃縮，得到無定形固體，將其用Et20研磨，得到精細粉末狀的所需產(chǎn)物。中間體8a(114=嗎啉,R7=4-氯苯基)2-氯代-7-(4-氯代-苯基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶；1HNMR(300MHz,溶劑CDC13Sppm8.29-7.96(m,2H),7.75(d,J=8.70Hz,1H),7.54-7.21(m，2H),5.29(s，1H),3.91(m,8H).實施例1R、芳基(實施例la-bx)使合適的氯代底物(中間體7a-e)(l當(dāng)量)溶于甲苯/乙醇(l:l)溶液(0.02M)中。然后加入碳酸鈉(2當(dāng)量)和合適的硼酸(l當(dāng)量)，接著加入四(三苯基膦)釔(O.l當(dāng)量)。密封反應(yīng)器，使混合物暴露于微波照射(140。C,設(shè)定中度吸收(mediumabsorptionsetting))30分鐘。完成后，將樣品用硅膠筒過濾，用EtOAc洗滌，然后真空濃縮。用制備HPLC純化粗殘留物，得到下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>(二亞千基丙酮)二鈀(O)。密封反應(yīng)器，在微波照射下暴露加熱(設(shè)定正常吸收(normalabsorptionsetting),150°C,20分鐘)。然后用制備HPLC純化粗反應(yīng)混合物，得到下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>向合適的氨基底物(如實施例3a或3b)(1當(dāng)量)在無水THF中的溶液(0.02M)內(nèi)加入合適的異氰酸酯(2當(dāng)量)。密封反應(yīng)器，加熱至60。C1小時。然后用制備HPLC純化粗反應(yīng)混合物，得到下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>實施例5R7=酰#^(實施例5a-g)向合適的胺底物(實施例3a或3b)(1當(dāng)量)在無水CH2C12中的溶液(0.02M)內(nèi)加入三乙胺(2當(dāng)量)和合適的?；?2當(dāng)量)。在室溫下將混合物攪拌l小時，讓溶劑在大氣壓下蒸發(fā)，用制備HPLC純化粗殘留物，得到下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實施例6R7-磺酰氨基向合適的胺底物(實施例3a或3b)(1當(dāng)量)在無水CH2C12中的溶液(0.02M)內(nèi)加入三乙胺(2當(dāng)量)和合適的磺酰氯(2當(dāng)量)。在室溫下將混合物攪拌l小時，讓溶劑在大氣壓下蒸發(fā)。用制備HPLC純化粗混合物，得到所需產(chǎn)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>向?qū)嵤├齦a(l當(dāng)量)在CH2Cl2中的0.1M溶液內(nèi)加入Et3N(1當(dāng)量)，接著滴加甲磺酰氯(l.l當(dāng)量)。在惰性氣氛下將反應(yīng)物攪拌90分鐘，然后用水(2xl體積)猝滅，將有機提取物分離和干燥(MgS04)過濾，真空濃縮。將粗制的黃色膠狀物稀釋在乙醚中并劇烈攪拌。然后過濾收集所得黃色沉淀物，得到合適純凈形式的標(biāo)題化合物(98%)，不需進一步純化即可使用。7-(3-氯曱基-4-甲氧基-苯基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶；(98.9%收率，94%純度)m/z(LC-MS,ESP):非電離[M+H]+R/T:3.98mins向7畫(3畫氯曱基-4-甲氧基-苯基)-2國((2S,6R)畫2,6畫二甲基-嗎啉-4調(diào)基)-4-嗎啉-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶(1當(dāng)量)在二甲基甲酰胺中的0.03M溶液內(nèi)加入碳酸鉀(2.6當(dāng)量)，接著加入三乙胺(l當(dāng)量)，最后加入合適的胺(l.l當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至40、16小時，然后用制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage106</image><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>實施例9R、芳基；117=芳基(實施例9a-9ae)向乙腈/水(l:l比率-0.025M)中的合適的2-氯代-吡啶并嘧啶(中間體8a)(1當(dāng)量)內(nèi)加入合適的硼酸或酯(l當(dāng)量)、碳酸鉀(3.5當(dāng)量)和四(三苯基膦)釔(0.05當(dāng)量)。在惰性氣氛下將混合物加熱至95°。2小時，然后使其冷卻至室溫。然后用薄硅膠墊過濾反應(yīng)物，用MeOH/CH2Cl2的1:1混合物(l體積)洗滌，真空濃縮，接著用制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(9a-9ae)<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>實施例10酶測定關(guān)于mTOR酶活性測定，通過免疫沉淀分離HeLa細胞胞質(zhì)提取物的mTOR蛋白，用重組PHAS-1為底物，基本按照先前描述測定活性(文獻21)。該測定測試下列化合物-la,lb，lc，ld,le,lf,lg,lh>lj,lk,11,11,lm,In,lo,lp,lq,lr,Is,h，lu,lv,lw,lx,ly,lz,一lab，lac,lad,lae,laf,lag,lah,lai,laj,lak,lal,lam,lan,lao,lap,laq,lar,las,lat,lau，lav,law,lax，lay,laz^lba,lbb,lbc,2a，2b,2c，2d,2e,2f,2g,2h,2i,2j,2k，21,2m,2n,2o,2p,2q,2r，2s,2t，2u,2v,2w,2x,2y，2z,2aa,2ab,2ac,2ad,2ae,2af,2ag,2ah,2ai,2aj,2ak,2al,2am,2叫2ao,2ap,2aq，2ar,2as,2at,2au,2av，2aw,2ax,2ay，2az,2b2bb,2bc,2bd,2be,2bf,2bg,8bm,8bn,4a，5a,5b,5c,5d,5e，5f，5g,6,7,8a,8b,8c,8d,8e,8f,8g，8h,8i，8j,8k,81，8m,8n，8o,8p,8q,8r,8s，8t,8u,8v,8w,8x,8y,8z，8aa,8ab,8ac,8ad,8ae,8af,8ag,8ah,8ai,8aj,8ak,8al，8am,8an,8ao，8ap,8aq，8ar,8as,8at,8au,8av,8aw,8ax，8az,8ba,8bb,8bc,8bd,8be，8bf和8bg,所有測試化合物對mTOR的ICso值均小于10pm。下列化合物對mTOR的ICso值小于1laa,lab，lac,lad,lae,laf,lag,lah,lai,laj,lal,l咖，lan，lao,lap,laq,lar,las,lat,lau,lav,law,lax,lc,lk，lr,Is,It,lu,lv,lw,lx,ly,lz,2a,2aa,2ac,2ad,2af,2ah,2ap,2aq,2ar,2as,2av,2aw,2ax,2az,2b,2bb,2bd,2be,2c,2e,2g,2h,2i，2j,2k,2n,2p,2q,2t，2u,2z,2bi,3a,3b,5c,8p，8q,8r,8s,8t,8u,8v,8w,8x,8y,8ae,8af,8am，8ao,8at,8au,8ay，8az,8ba,8bd和8bf，下列化合物對mTOR的ICso值小于100nM:la,lb,ld,le,lf,lg,li,lk,11,lm,ln，lo,lp,lq,lbb,lbc,2ba,8a,8b,8c,8d,8e,8f,8g,8、8i,8j,8k,81,8m,8n,8o,8aa,8ab,8ac,8ad,8ag,8ah,8ai,8aj，8ak,8al，8an,8ap,8aq,8ar,8as,8av,8aw,8ax,8bb,8bc,8be,8bg.例如，化合物lk具有的ICso為0.043^M。實施例11備選酶測定該測定用AlphaScreen技術(shù)(Gray等，AnalyticalBiochemistry,2003,313:234-245)測定測試化合物抑制重組mTOR磷酸化的能力。將包含mTOR的氨基酸殘基1362-2549的mTORC-端截頭(truncation)(EMBL登記號L34075)作為FLAG-標(biāo)記融合物穩(wěn)定地表達在HEK293細胞中，如描述于Vilella-Bach等，JournalofBiochemistry,1999,274,4266-4272。使HEK293FLAG-標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細胞系常規(guī)保持在37°C5%C02中，直至70-90%融合在Dulbecco's改良Eagle's生長培養(yǎng)基(DMEM;InvitrogenLimited,Paisley,UK目錄號41966-029)內(nèi)，該培養(yǎng)基含有10。/。熱滅活胎牛血清(FCS;Sigma,Poole,Dorset,UK,目錄號F0392)、1%L-谷氨酰胺(Gibco，目錄號25030-024)和2mg/ml遺傳霉素(geneticin)(G418sulphate;InvitrogenLimited,UK目錄號10131-027)。在哺乳動物HEK293細胞系中表達后，用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，用FLAG抗原決定基標(biāo)簽(epitopetag)純化表達的蛋白。將測試化合物制備為10mMDMSO貯備液，按照需要稀釋在水中，得到一系列終測定濃度。將每種化合物稀釋液的等分試樣(2pl)置于Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(GreinerBio-one)的孑L內(nèi)。在室溫下將重組純化mTOR酶、lpM生物素化肽底物(Biotin畫Mx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr國Val-Ala-Pro誦Ser國Val畫Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;BachemUKLtd)、ATP(20^M)和緩沖液[含有Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)和氯化錳(10mM)]的30pl混合物攪拌90分鐘。用5。/。DMSO代替測試化合物，得到產(chǎn)生對應(yīng)于最大酶活性的最大信號的對照孔。加入EDTA(83mM)代替測試化合物，得到產(chǎn)生對應(yīng)于酶完全抑制的最小信號的對照孔。在室溫下將這些測定液培養(yǎng)2小時。加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA;0.5mg/ml)和Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)(含有p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology,目錄號9206B))的10pl混合物終止各反應(yīng)，加入AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體和蛋白A受體珠(200ng;PerkinElmer,目錄號分別是6760002B和6760137R),將測定板在室溫下避光放置約20小時。用PackardEnvision儀讀取680nm處激光激發(fā)產(chǎn)生的信號。作為mTOR介導(dǎo)的磷酸化結(jié)果，原位形成磷酸化生物素肽。與AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠相關(guān)的磷酸化生物素肽與p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體形成復(fù)合物，該抗體與Alphascreen蛋白A受體珠相關(guān)。經(jīng)680nm的激光激發(fā)，供體珠:受體珠復(fù)合物產(chǎn)生可測定的信號。因此，mTOR激酶活性的存在產(chǎn)生測定信號。在存在mTOR激酶抑制劑時，信號強度減弱。對于指定測試化合物的mTOR酶抑制，以ICso值表示。該測定篩選下列化合物-lbd，lbe,lbk,lbl,Ibm，lbn,lbo,lbp,lbq,lbr,lbs,lbt，lbu,lbv,lbw,lbx,2bf，9a,9b,9c,9d,9e,9f,9g,9i,9j,9m,9n,9o,9p,9q,9r,9s,9t，9u,9v，9w，9x,9y,9z,9a^9ab,9ac,9ad和9ae.所有測試化合物對mTOR的ICso值都小于10pm。下列化合物對mTOR的ICs。值小于1lbk、lbm、lbn、lbo、lbp、lbq、lbr、lbs、lbt、lbu、9m、9n、9p、9r、9aa和9ad，下列化合物對mTOR的ICso值小于300nM:lbd、lbe、9a、9b、9c、9d、9e、9f、9g、9ae、91、9j、9k、9i、9h、lbj、lbi、lbh、lbg和lbf。例如，化合物lb的ICso為0.057pM。實施例12細胞增殖測定(GIso)用磺酰羅丹明B(sulforhodamineB)(SRB)測定法(A)評估細胞生長。使T47D(ECACC,85102201)細胞在RPMI(Invitrogen,42401018)加10。/o胎牛血清(FCS)、1。/oL-谷氨酰胺(GibcoBRL,25030)中常規(guī)傳代，使融合(confluence)不超過80%。為進行測定，將T47D細胞以2.5x103個細胞/孔種在96孔板(Costar,3904)中的90plRPMI加10%胎牛血清、P/。L-谷氨酰胺內(nèi)，在370(3(+5%(302)濕化培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。一旦細胞已經(jīng)完全粘附(通常培養(yǎng)4-5小時后)，從培養(yǎng)箱取出培養(yǎng)板，將10[iL稀釋劑加入對照孔(Al-12和Bl-12)中。將化合物以需要的10x終濃度制備成6點半對數(shù)稀釋液，例如對于半對數(shù)步驟稀釋中30pM-lOOnM的6點范圍，貝i備才反開始為300^M。通過加入C1-12的最高濃度至H1-12的最低濃度的10pL化合物完成配量。將板培養(yǎng)120小時，然后進行SRB分析。完成培養(yǎng)后，除去培養(yǎng)基，用100pl冰冷的10。/。(w/v)三氯乙酸固定細胞。將板在4^培養(yǎng)20分鐘，然后用水洗滌4次。然后將各孔細胞用100pl于1%乙酸中的0.4%(w/v)SRB(磺酰羅丹明B,Sigma,Poole,Dorset,UK,目錄號S-9012)染色20分鐘，接著用1%乙酸洗滌4次。在室溫下將板千燥2小時。將100pll0mMTris堿加入各孔內(nèi)，溶解被染色細胞的染料。輕搖各板，在室溫下放置30分鐘，然后在Microquant微量滴定讀板器上測量564nM的光密度。用Excelfit軟件分析-陂處理細胞的染色強度(占載體對照孔的百分?jǐn)?shù))，確定使生長減少50。/。的抑制劑濃度(GIso)。(A)Skehan,P.,Stoning,R.,Scudiero,R.,Monks,A.,McMahon,丄，Vistica,D.,Warren,J.T.，Bokesch，H.,Kenny,S.和Boyd,M.R.(1990)Newcolorimetriccytotoxicityassayforanticancer-drugscreening(用于4元癌藥篩檢的新的細胞毒性比色分析法).J.Natl.CancerInst.82,1107-1112.所有測試化合物的GIso值都小于10hM。下列化合物的GIso值小于1pM:8c、8e、8h、8m、8n、8o、8p、8q、8s、8v、8w、8x、8y、8z、8aa和8ac，下列化合物的GIso值小于300nM:lg、8a、8b、8d、8f、8g、8i、8k、81、8r、8t、8u、8ab、8ad、8ae、8af、8ag、8ah、8ai、8aj、8ak、8al、8am、8an、8ao、8ap、8aq、8ar、8as、8at、8au、8av、8aw、8ax、8ay、8az、8ba、8bb、8bc、8bd、8be、8bf和8bg。例如，化合物lr的GI5o為0.232^M。實施例13體外磷酸-Ser473Akt測定該測定確定測試化合物抑制Akt中絲氨酸473磷酸化的能力，用AcumenExplorer技術(shù)(AcumenBioscienceLimited)評估，這是一種可用于將激光掃描產(chǎn)生的圖象特4i快速定量的讀板器。將MDA國MB國468人乳腺腺癌細胞系(LGCPromochem,Teddington,Middlesex,UK,目錄號HTB-132)常規(guī)保持在370C和5%C02中，直至70-90%融合在舍10%熱滅活FCS和1%L-谷氨酰胺的DMEM中。測定時，用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法用'Accutase'(InnovativeCellTechnologiesInc.,SanDiego，CA,USA;目錄號AT104)分離培養(yǎng)瓶的細胞，再懸浮于培養(yǎng)基中，得到1.7xl()S個細胞/ml。將等分試樣(90pl)種在黑色Packard96孔板(PerkinElmer,Boston,MA,USA;目錄號6005182)內(nèi)部60個孔的各孔內(nèi)，得到密度為~15000個細胞/孔。將等分試樣(90nl)培養(yǎng)基置于外孔中，預(yù)防邊緣效應(yīng)。將細胞在37。C和5。/。C02中培養(yǎng)過夜，讓其粘附。在第2天，將細胞用測試化合物處理，在37°(:和5%032培養(yǎng)2小時。將測試化合物制備成10mMDMSO貯備液，按照需要用生長培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到所需終測試濃度10倍的濃度范圍。將等分試樣(10nl)的各化合物稀釋液置于孑L(三份)內(nèi)，得到終所需濃度。作為最小反應(yīng)對照，每個板都包含終濃度為100pMLY294002(Calbiochem,Beeston,UK,目錄號440202)的孔。作為最大反應(yīng)對照，孔包含1%DMSO代替測試化合物。培養(yǎng)后，在室溫下將各板內(nèi)容物用1.6%甲醛水溶液(Sigma,Poole,Dorset,UK,目錄號F1635)處理1小時固定。所有后來的抽吸和洗滌步驟都用Tecan96孔洗板器(抽吸速度10mm/sec)進行。除去固定液，將各板內(nèi)容物用磷酸鹽緩沖液(PBS;50Gibco,目錄號10010015)洗滌。在室溫下，將各板內(nèi)容物用含有PBS和0.5%Tween-20混合物的細胞滲透緩沖液的等分試樣(50pl)處理10分鐘。除去"滲透"緩沖液，用PBS和0.05。/。Tween-20混合物中5%脫月旨奶粉(driedskimmedmilk)['Marvel'(注冊商標(biāo))；PremierBeverages,Stafford,GB]組成的封閉緩沖液等分試樣(50pl)在室溫下處理1小時，封閉非特異性結(jié)合位點。除去"封閉"緩沖液，在室溫下使細胞與以1:500比例稀釋在"封閉"緩沖液中的兔抗磷酸-Akt(Ser473)抗體溶液(50pl/孔;CellSignalling,Hitchin,Herts,U.K.,目錄號9277)培養(yǎng)1小時。用PBS和0.05。/oTween-20的混合物洗滌細胞3次。接著，在室溫下使細胞與以1:500比例稀釋在"封閉，，緩沖液中的Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(50pl/孑L;MolecularProbes,InvitrogenLimited,Paisley,UK,目錄號Al1008)培養(yǎng)1小時。用PBS和0.05%Tween-20的混合物洗滌細胞3次。將等分試樣PBS(50pl)加入各孔內(nèi)，用黑色板密封器密封各板，檢測和分析熒光信號。分析各種化合物得到的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，將Akt中絲氨酸473的抑制程度以ICso值表示。檢測下列化合物，經(jīng)pAkt測量細胞ICso小于25pM:lbj、lbd、lbh、lbi、9j、9a、9aa、9r、9d、9f、9e,下列化合物經(jīng)pAKt測量，細胞ICso小于2.5^iM:lbr、lbg、lbe、91、9n、9k、9h、9g、9m和9i。例如，化合物91的pAktICso為2.2uM。文獻目錄下列文獻通過引用全部結(jié)合到本文中。1)Brown等，Nature,369,756-758(1994)2)Chiu等，ProcNatlAcadSci，91,12574-12578(1994)3)Sabatini等，Cell,78,35-43(1994)4)Sabers等，JBiolChem，270,825-822(1995)5)Abraham,CurrOpinImmunol,8，412-418(1996)6)Schmelze和Hall，Cell,103,253-262(2000)7)Burnett等，ProcNatlAcadSci,95,1432-1437(1998)8)Terada等，ProcNatlAcadSci,91,11477-11481(1994)9)Jeffries等，E認(rèn)OJ,16,3693-3704(1997)10)Bjornsti和Houghton,NatRevCancer,4,335-348(2004)11)Gingras等，GenesDev,13,1422-1437(1999)12)Gingras等，GenesDev,15,807-826(2001)13)Neuhaus等，LiverTransplantation,7,473-484(2001)14)Woods和Marks,AnnRevMed,55，169-178(2004)15)Dahia,Endocrine-RelatedCancer,7,115-129(2000)16)Cristofano和Pandolfi,Cell,100,387-390(2000)17)Samuels等，Science,304,554(2004)18)Huang和Houghton,CurrOpinPharmacol,3,371-377(2003)19)Sawyers,CancerCell,4,343-348(2003)20)Huang和Houghton,CurrOpininInvestDrugs,3,295-304(2002)21)Brunn等，EMBOJ,15,5256-5267(1996)22)Edinger等，CancerRes,63,8451-8460,(2003)23)Lawrence等，CurrTopMicrobiolImmunol,279,199-213(2004)24)Eshleman等，CancerRes,62,7291-7297(2002)25)Berge等，J.Pharm.Sci,66,1-19(1977)26)Green,T.和Wuts,P.,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)"，第3版，JohnWileyandSons(1999)27)"HandbookofPharmaceuticalAdditives(藥物添加劑手冊)"，第2版(M.Ash和I.Ash編輯)，2001(SynapseInformationResources,Inc.,Endicott,NewYork,USA)28)"Remington'sPharmaceuticalSciences(Remington藥學(xué))"，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins出版，200029)"HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥用輔料手冊)"，第2版，1994.12權(quán)利要求1.一種式I化合物其中X5、X6和X8其中一個或兩個是N，其它是CH；R7選自鹵代、ORO1、SRS1、NRN1RN2、NRN7aC(＝O)RC1、NRN7bSO2RS2a、任選取代的C5-20雜芳基或任選取代的C5-20芳基，其中RO1和RS1選自H、任選取代的C5-20芳基、任選取代的C5-20雜芳基或任選取代的C1-7烷基；RN1和RN2獨立選自H、任選取代的C1-7烷基、任選取代的C5-20雜芳基、任選取代的C5-20芳基，或者RN1和RN2與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；RC1選自H、任選取代的C5-20芳基、任選取代的C5-20雜芳基、任選取代的C1-7烷基或NRN8RN9，其中RN8和RN9獨立選自H、任選取代的C1-7烷基、任選取代的C5-20雜芳基、任選取代的C5-20芳基，或者RN8和RN9與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；RS2a選自H、任選取代的C5-20芳基、任選取代的C5-20雜芳基或任選取代的C1-7烷基；RN7a和RN7b選自H和C1-4烷基；RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R2選自H、鹵代、ORO2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的C5-20雜芳基和任選取代的C5-20芳基，其中RO2和RS2b選自H、任選取代的C5-20芳基、任選取代的C5-20雜芳基或任選取代的C1-7烷基；RN5和RN6獨立選自H、任選取代的C1-7烷基、任選取代的C5-20雜芳基和任選取代的C5-20芳基，或者RN5和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是當(dāng)R2是未被取代的嗎啉代、RN3和RN4與它們連接的氮原子一起形成未被取代的嗎啉代、R7是未被取代的苯基且X5是CH時，則X6不是N且X8不是CH，或者X6不是CH且X8不是N，和當(dāng)R2是未被取代的哌啶基、RN3和RN4與它們連接的氮原子一起形成未被取代的哌啶基、R7是未被取代的苯基且X5是CH時，則X6不是CH且X8不是N。2.權(quán)利要求l的化合物，其中X5、XS和X8中只有一個是N。3.權(quán)利要求2的化合物，其中X8是N。4.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中f選自任選取代的C5_20芳基、OR01、NRN1RN2、NRN7aC(=0)Rcl和NRN7bS02RS2a。5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中W是任選取代的苯基。6.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中！^是ORG1,R"是Cw烷基，其可被取代。7.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中W是NRWrW2，R^是H。8.權(quán)利要求5的化合物，其中R"是被一個或多個選自氯代、羥基、甲基、曱氧基、乙氧基、異丙lL^、芐氧基和羥曱基的基團任選取代的苯基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中W是4-氯苯基、4-曱基苯基、4-曱氧基苯基、3-羥基曱基-4-甲氧基-苯基、3,5-二曱氧基-4-羥基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基或3-羥曱基苯基。10.權(quán)利要求7的化合物，其中R^是C3-7環(huán)烷基。11.權(quán)利要求7的化合物，其中RN1是C5.6芳基。12.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中r是nr^aC(0)rc1，R皿優(yōu)選H。13.權(quán)利要求12的化合物，其中Rei選自任選取代的C5_20芳基、C3-2o雜環(huán)基、d-7烷基和NRN8RN9，其中RNs是氬，R^是Cw烷基。14.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中！^是NR^bS02RS2RN7b是H。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R^是Cw烷基。16.—種式I(A)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>l(A)其中X5、xs和x8其中一個或兩個是N,其它是CH;R^和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R2選自h、卣代、or。2、srs2b、nrn5rn6、任選取代的<:5_20雜芳基和任選取代的(35.20芳基，其中R^和R"b選自H、任選取代的Cs-2o芳基、任選取代的C5.20雜芳基或任選取代的Cw烷基；R^和R^獨立選自H、任選取代的d.7烷基、任選取代的Cs-20雜芳基和任選取代的Cs-20芳基，或者I^5和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；RG3選自氫或任選取代的d.6烷基；和R^g逸自C—0)R02、C(=S)RC3、s02RS3、任選取代的C，雜芳基、任選取代的C5.2。芳基或任選取代的Cw。烷基，其中Re2和Re3選自H、任選取代的Cs-20芳基、任選取代的Cwo雜芳基、任選取代的Cw烷基或NRN"rN12，其中R,和RW2獨立選自h、任選取代的C,-7烷基、任選取代的Cs.20雜芳基、任選取代的Cs-20芳基，或者RW和RW^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R"選自H、任選取代的Cs-20芳基、任選取代的C5-2q雜芳基或任選取代的Cw烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。17.權(quán)利要求16的化合物，其中X、XS和X8其中只有一個是N。18.權(quán)利要求17的化合物，其中XS是N。19.權(quán)利要求16、17或18中任一項的化合物，其中R^g逸自C(=S)Re3、任選取代的Cs-2o雜芳基、任選取代的C5.2o芳基和任選取代的C副烷基。20.權(quán)利要求16-19中任一項的化合物，其中RWG是C(-S)R。，其中R"是NRW"RW12，其中RW"和RW"與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)。21.權(quán)利要求16-19中任一項的化合物，其中R^g是可被取代的Cw雜芳基。22.權(quán)利要求21的化合物，其中R^g是任選取代的吡唑基，其中任選取代基選自囟代、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基。23.權(quán)利要求16-19中任一項的化合物，其中R^q是可被取代的Cw芳基。24.權(quán)利要求23的化合物，其中R^g是任選取代的苯基，其中任選取代基優(yōu)選選自卣代、羥基、Cw烷基和d.7烷氧基。25.權(quán)利要求16-19中任一項的化合物，其中R^g是任選取代的Cw烷基，其中任選的取代基優(yōu)選選自卣代、羥基、Cw烷基、例如Cw烷氧基的醚、例如d.7烷硫基的硫醚、Cs-20芳基、<33.20雜環(huán)基、C5,2o雜芳基、氰基、例如-C(-O)OR的酯，其中R是Cw烷基，以及例如Cw烷基氨基、二-Cw烷基氨基和Cw烷氧基羰基氨基的氨基。26.權(quán)利要求16-25中任一項的化合物，其中R^是任選取代的C"6坑基。27.權(quán)利要求26的化合物，其中R^是未^皮取代的Cw烷基。28.權(quán)利要求27的化合物，其中rW是甲基。29.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中RN3和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有5-7個環(huán)原子的雜環(huán)，其可被任選取代。30.權(quán)利要求29的化合物，其中RN3和RN4與它們結(jié)合的氮一起形成嗎啉代基。31.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中W是NRNSrN6，其中R^和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán),其可被任選取代。32.權(quán)利要求31的化合物，其中W選自任選取代的嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌溱基和吡咯烷基。33.權(quán)利要求32的化合物，其中W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>34.選自下列任一實施例的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽llb，ld,le，lf，lg,H,lk，11，lm,、lo，lp,lq,lbb,lbc,lbd^lbe,lbf,lbg,lbh,lbi,lbj,lbr,8a,8b,8c,8d，8e,8f,8g,8h,8i,8j,8k，81,8m,8n,8o,8t^8aa,8ab,8ac,8ad,8ae,8af,8ag,8ah,8ai,8aj,8ak,8al，8am,8an,8ao，8ap,8aq,8ar,8as，8at,8av^8av，8aw,8ax,8ay,8az,8ba，8bb,8bc，8bd,8be，8bg,9a,9b，9c,9d,9e,9f,9g,9i，9j,9k,91，9m,9n和9ae,35.—種藥用組合物，該藥用組合物包含權(quán)利要求1-34中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。36.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物，所述化合物用于治療人或動物體的方法。37.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物在制備治療疾病的藥物中的用途，該疾病通過抑制mTOR而得到緩解。38.用作藥物的權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。39.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生mTOR抑制作用。40.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗癌作用。41.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療黑素瘤、乳頭狀曱狀腺肺瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、印巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤。42.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在在溫血動物如人中產(chǎn)生mTOR抑制作用方面的用途。43.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在在溫血動物如人中產(chǎn)生抗癌作用方面的用途。44.權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮月夫、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤。45.—種在需要這樣治療的溫血動物如人中產(chǎn)生mTOR抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。46.—種在需要這樣治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗癌作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。47.—種在需要這樣治療的溫血動物如人中治療以下疾病的方法黑素瘤、乳頭狀曱狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。48.—種用于在溫血動物如人中產(chǎn)生mTOR抑制作用的藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。49.一種用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗癌作用的藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。50.—種用于治療溫血動物如人的以下疾病的藥用組合物黑素瘤、乳頭狀曱狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、惡性淋巴胂瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實體瘤，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1-34中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。51.—種用式2化合物制備式1化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W是NRWrW,其中R^和R^與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R2選自H、卣代、ORQ2、SRS2b、NRN5RN6、任選取代的。5.20雜芳基和任選取代的<:5.2()芳基，其中R^和R"b選自H、任選取代的C5.2D芳基、任選取代的C5.20雜芳基或任選取代的Cw烷基，R^和R^獨立選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的C，雜芳基和任選取代的Cs-20芳基，或者R^和RN6與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)，所述方法包括(e)當(dāng)R"是NRWR^時，使式2化合物與R反應(yīng)；或者(f)當(dāng)W是任選取代的(33.20雜環(huán)基或。5.2()芳基時，使式2化合物與R、(OAlk)2反應(yīng)，其中每個Alk獨立是C,.7烷基或與它們連接的氧一起形成Cs—7雜環(huán)基，或者(g)當(dāng)W是酰胺、脲或磺酰氨基時，使式2化合物與氨反應(yīng)，接著使所得伯胺與合適的?；取惽杷狨セ蚧酋Ｂ确磻?yīng)，或者(h)當(dāng)R是ORO或SR"時，在合適的醇或硫醇溶劑中，使式1化合物在堿的存在下反應(yīng)。52.—種制備式I(A)化合物的方法，包括使式la化合物與R^h2反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中rA代表NRWR1R7是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Lv是離去基團，例如鹵素如氯，或os02r基團，其中R是烷基或芳基，如曱基。53.—種用式2A化合物制備式1化合物的方法e4其中F^是NR^R^,其中RW3和RW4與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；和R7選自鹵代、OR01、SRS1、NRN1RN2、KRN7aC(=0)Rc、NRN7bS02RS2a、任選取代的C5-2。雜芳基或任選取代的C5-20芳基，其中R^和R"選自H、任選取代的C芳基、任選取代的Cs-2o雜芳基或任選取代的d.7烷基；R^和RW2獨立選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的C5.2Q雜芳基、任選取代的C5.2。芳基，或者RN1和RN2與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；Rd選自H、任選取代的C5-2o芳基、任選取代的C，雜芳基、任選取代的Cw烷基或NRN8RN9，其中1^8和R^獨立選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的Cw。雜芳基、任選取代的Cs-20芳基，或者rN8和rW與它們結(jié)合的氮一起形成含有3-8個環(huán)原子的雜環(huán)；R"a選自H、任選取代的〇5.2()芳基、任選取代的C5-2()雜芳基或任選取代的Q.7烷基；和RN7a和RN7b選自H和CM烷基；所述方法包括(d)當(dāng)RZ是NR^R^時，4吏式2A化合物與WH反應(yīng)，或者(e)當(dāng)W是任選取代的Cwo雜環(huán)基或Cwo芳基時，使式2A化合物與！^B(OAlk)2反應(yīng)，其中每個Alk獨立是Cw烷基或與它們連接的氧一起形成Cs-7雜環(huán)基，或者(f)當(dāng)rZ是ORG2或SR"b時，在合適的醇或硫醇溶劑中，使式2A化合物在堿的存在下反應(yīng)。全文摘要提供的是式(I)化合物，其適合用于治療癌癥。文檔編號A61K31/495GK101360746SQ200680051042公開日2009年2月4日申請日期2006年11月20日優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日發(fā)明者G·C·M·史密斯,G·J·赫曼,H·M·E·杜岡,K·A·梅尼爾,K·馬拉古,M·G·休默索恩,S·戈梅茨,X·-L·F·科克克羅夫特申請人:庫多斯藥物有限公司