專利名稱：作為體內(nèi)顯像劑和具有外周苯并二氮雜受體親和性(pbr)的四環(huán)吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對外周苯并二氮雜草受體(PBR)具有高親和性的化合 物。提供被發(fā)現(xiàn)在診斷和治療兩方面具有用途的新化合物。具體地講， 本發(fā)明化合物用于體內(nèi)顯像和治療其中PBR表達(dá)被上調(diào)的疾病狀態(tài)。
相關(guān)領(lǐng)域的描述
已知PBR主要位于外周組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但是它們的生理功 能有待于得到清晰闡明。在亞細(xì)胞水平上，已知PBR位于線粒體膜外。 它們存在于線粒體膜外表明在調(diào)節(jié)線粒體功能和免疫系統(tǒng)方面的潛 在作用。此外，已經(jīng)假定PBR與細(xì)胞增殖、類固醇生成、鈣流動和細(xì) 胞呼吸有關(guān)。已經(jīng)在包括急性和慢性應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、抑郁、帕金森 氏病、阿爾海默氏病、腦損傷、癌癥[Gavish等1999 Pharm. Rev. 51第 629頁]、亨庭頓氏病[Neurosci.Lett. 1998 24(1)第53-6頁]、氣喘[Gen. Pharmacol. 1997 28(4)第495-8頁]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[Eur. J, Pharmacol. 2002 452(1)第111-22頁]、動脈粥樣硬化[J. Nucl. Med. 2004 45第 1898-1907頁]和多發(fā)性硬化[Banati等2000 Brain 123第2321頁]的多 種病癥中觀察到PBR變化的表達(dá)。PBR也可能與神經(jīng)病疼痛有關(guān)。 Tsuda等已經(jīng)在患有神經(jīng)病疼痛的患者中觀察到活化的小膠質(zhì)細(xì)胞。 [2005 TINS 28(2)第101-7頁]。
對PBR具有親和性的配體是本領(lǐng)域已知的。在US 6451795中公 開了 一類對PBR具有親和性的吲哚化合物[對大多數(shù)活性化合物的 ICso值在0.2 nM和5.0nM之間]。該專利指出所述化合物用于預(yù)防或 治療周圍神經(jīng)病變和用于治療中樞神經(jīng)變性性疾病。Okubu等[Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004 12 3569-80]描述了對PBR具
有親和性的一組四環(huán)吲哚化合物[ICs。值低至約0.4nM]的設(shè)計、合成
與結(jié)構(gòu)。沒有討論化合物的具體用途。Campiani等[2002 J. Med. Chem.
45 4276-81]公開了 一類具有高親和性結(jié)合于PBR的吡咯并苯并氧氮
雜草(oxazepine)衍生物[抗PK11195的Ki值低至約0.1 nM]。
采用PBR選擇性配體(R)-["C]PK11195的正電子發(fā)射斷層[PET]
顯像提供了中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥的通用指示劑。盡管成功使用了
(R)-["C]PK11195,但它具有其局限性。已知其具有高蛋白質(zhì)結(jié)合和低 特異性_非特異性結(jié)合。其放射'比標(biāo)記代謝物的作用是未知的并且結(jié)合
的定量需要復(fù)雜的模擬。
在JP 07165721中公開了作為新的體內(nèi)顯像劑或PBR的治療劑的 對PBR具有高親和性的放射性碘化和放射性溴化異喹啉曱酰胺衍生 物。
因此存在另 一種可能的體內(nèi)顯像劑和靶向PBR的治療劑。 發(fā)明概迷
本發(fā)明提供了適用于作為體內(nèi)顯像劑或作為治療劑的新的四環(huán) PS1咮化合物。本發(fā)明也提供了用于制備體內(nèi)顯像劑化合物的方法以及 用于所述方法的前體。此外提供了包含本發(fā)明化合物的藥用組合物。 當(dāng)藥用組合物包含適用于體內(nèi)顯像的化合物時，試劑盒被提供用于制 備藥用組合物。另一方面，提供了用于體內(nèi)顯像或治療與PBR有關(guān)病 癥的化合物的用途。
發(fā)明詳述
一方面，本發(fā)明提供了式I化合物<formula>formula see original document page 12</formula>
或其鹽或溶劑合物，其中所述化合物用顯像部分標(biāo)記，并且其中
X'和X^蟲立地選自氫、面素、Cw烷氧基、C,.e烷基；
R'和rZ獨(dú)立地逸自Q-6烷基、C,-6氨基烷基、Q—6烷氧基烷基、
Cw烷氧基、Cw羥基烷基、聚乙二醇(PEG)基團(tuán)、Cwo環(huán)烷基、C3.10 環(huán)醚和Qi.k)環(huán)胺；
R3為基團(tuán)-A-R5，其中
A為任選的基團(tuán)-(CH2)z-R6-,其中z=0-6,116為具有1-3個選自N、 S和O的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，并且其中RS為選自氫、d-6烷基、 Cw烷氧基、C"鏈烯基、C"6鏈炔基、Cw鏈烷?；?、Cw卣代烷基、
d-6卣代鏈烯基、C,-6卣代鏈炔基、Cw卣代烷氧基、C,-6卣代烷硫基、 C,-6卣代烷基亞硫?；L6囟代烷基磺?；?、d-6卣代烷基酮、C,.6 卣代烷基亞硫?；?、Cw鹵代烷基磺?；⒕垡叶?PEG)基團(tuán)、d-6
羥基烷基、含氮的Cwo烷基和羥基的取代基；
R4為氫、Cl6坑基、d，6鏈烷?；?、Cw環(huán)烷基、Q-6氟代烷基、
羥基或鹵素；
Y'為S、 SO、 S02或CH2;和 n為0-10。
"烷基"，單獨(dú)或組合，意指直鏈或分支鏈烷基。合適的烷基包括(但 不限于)曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔
丁基、戊基、異戊基、己基、辛基。
如在此使用的，術(shù)語"卣素"或"卣代"包括碘、氟，它們?yōu)閮?yōu)選的， 以及氯和溴。
"雜環(huán)"意指脂肪族或芳族飽和或部分不飽和的單環(huán)。合適的雜環(huán) 包括(但不限于)呋喃、吡咯、咪唑、三唑、噻吩、吡啶、哌咬、吡喃 和哌。秦。
當(dāng)取代基為PEG基團(tuán)時，所述基團(tuán)適當(dāng)?shù)匕?-20個乙二醇單 元并且優(yōu)選地包含5-10個乙二醇單元。
對于以上定義的式I化合物，可能存在多個手性中心。因此本發(fā) 明包括外消旋和光學(xué)純形式的具有一個手性中心的任何本發(fā)明化合 物以及外消旋、非對映異構(gòu)體和光學(xué)純形式的具有兩個手性中心的任 何本發(fā)明化合物。光學(xué)純形式的這些化合物為優(yōu)選。
本發(fā)明合適的鹽包括生理學(xué)上可接受的酸加成鹽例如衍生于無 機(jī)酸如鹽酸、氮溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的那些鹽和衍生于 有機(jī)酸如酒石酸、三氟乙酸、枸櫞酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲 酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸和對曱苯磺酸的那些鹽。
本發(fā)明的合適的溶劑包括乙醇、水、鹽水、生理緩沖液和二醇。
術(shù)語"用顯像部分標(biāo)記"意指(i)式I化合物的一個原子本身為顯像 部分，或者(ii)包含顯像部分的基團(tuán)共軛于式I化合物。當(dāng)式I化合物 的一個原子本身為顯像部分時，例如任何一個碳可為"C或者任何F 可為18F。當(dāng)包含顯像部分的基團(tuán)共軛于式I化合物時，其可通過存在 于化合物中的任何合適的原子直接結(jié)合。包含顯像部分的基團(tuán)的實(shí)例 包括含有金屬顯像部分的的金屬絡(luò)合物或放射性碘苯基?；蛘?，當(dāng)包 含顯像部分的基團(tuán)共軛于式I化合物時，其可通過式-(L')nr的連接基 直接結(jié)合，其中
每一個L獨(dú)立地為-CO-、 -CRr、 -CR=CR-、 -OC-、 -CR2C02-、 -C02CRr、 -NR-、 -NRCO-、 -CONR誦、-NR(OO)NR-、 -NR(C=S)NR-、 -S02NR-、 -NRS02-、 -CR2OCR2-、 -CR2SCR2-、 -CR2NRCRr、 (:4.8亞
雜環(huán)烷基、Cu亞環(huán)烷基、Cw亞芳基、Cw2亞雜芳基、氨基酸殘基、
聚亞烷基二醇、聚乳酸或聚乙醇酸部分。
m為數(shù)值為1-5的整數(shù)；每一個R基團(tuán)獨(dú)立地為H或c,-6烷基、<:3.1()烷基芳基、<:2.6烷氧
基烷基、CL6羥基烷基、d-6氟代烷基，或者2個或更多個R基團(tuán)與
它們所連接的原子一起形成碳環(huán)、雜環(huán)、飽和或不飽和的環(huán)。 以下提供與顯像部分和包含顯像部分的基團(tuán)有關(guān)的更多細(xì)節(jié)。
以下為式I優(yōu)選取代基的敘述 X'和XZ優(yōu)選均為氫。
R1和W優(yōu)選獨(dú)立地選自Q，6烷基、d.6曱氧基烷基或Cw烷氧基， 最優(yōu)選兩者均為Q-6烷基，并且尤其最優(yōu)選兩者均為乙基。
W優(yōu)選地為氫、C,-6烷基、C,-6烷氧基、Cw鏈烯基、C,-6鏈炔基、 CL6鏈烷?；?、Cw氟代烷基、C，-6氟代烷氧基，或者為A-C,-6烷基或 A-CL6氟代烷基，其中A如先前定義，最優(yōu)選地為氫、C,-6烷基、C,_6 烷氧基、C"6鏈烯基、d-6鏈炔基、乙?；?、d-6氟代烷基，或者為
A-C,一6烷基或A-d-6氟代烷基，其中對于A, 116為5-或6-元含氮雜環(huán)，
并且尤其最優(yōu)選地為Cw烷基、Q-6烷氧基、Cw鏈烯基、C"3鏈炔基、
乙?；駽L6氟代烷基，或者為A-Ci-6氟代烷基，其中對于A, W為 5-元含氮雜環(huán)。
R"尤選地為氫、Cw烷基、d-6鏈烷?；"環(huán)烷基或C,.6氟代 烷基，最優(yōu)選地為氫、C,-6烷基或C,-6鏈烷?；陀绕渥顑?yōu)選地為氫 或Ci—3烷基。
Y'優(yōu)選地為S、 S02或CH2，最優(yōu)選地為S或S02,并且尤其最
優(yōu)選地為s。
n優(yōu)選地為0-5和最優(yōu)選地為0。 對于優(yōu)選的本發(fā)明式I化合物 X'和xz兩者為氫；
R'和I^獨(dú)立地選自C"6烷基、C,-6甲氧基烷基或d-6烷氧基； R 為氬、C,-6烷基、C,-6烷氧基、CL6鏈烷?；w鏈烯基、C,-6
鏈炔基或d-6氟代烷基，或者為A-Cw烷基或A-Cw氟代烷基，其中 A如先前定義；
R4為氫、CL6烷基、Cl6醜基、C,.6環(huán)烷基或C,.6氟代烷基；
Y'為S、 S。2或CH2;和 n為0。
對于最優(yōu)選的本發(fā)明式I化合物 X和xz兩者獨(dú)立地為氬； R'和R 兩者為C，-6烷基；
R3為氫、d.3烷基、Cw烷氧基、Cw鏈烷酰基、C,.3鏈烯基、d.3 鏈炔基或d-6氟代烷基，或者為A-Cw烷基或A-C卜6氟代烷基，其中 對于A， R6為5-或6-元含氮雜環(huán)；
R4為氫、cl6烷基或cl6?；?；
Y1為S或S02;和 n為0。
對于尤其最優(yōu)選的本發(fā)明式I化合物
X'和xs兩者為氫；
R'和I^兩者為乙基；
W為氫、曱基、乙基、2-曱氧基-乙基、丙-2-炔基、異丙基、異 丁基、2-甲基-烯丙基、乙?；?-氟代丁基，或者為A-C,-6氟代烷基， 其中對于A， 116為5-元含氮雜環(huán)；
R4為氫；
Y'為S;和
n為0。
本發(fā)明該方面的另一個實(shí)施方案為式I化合物或其鹽或溶劑合 物，其中所述化合物用顯像部分標(biāo)記，并且其中
X'和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、C,-6烷氧基、C"6烷基；
W和I^獨(dú)立地選自d.s烷基、C,-6氨基烷基、C,-6曱氧基烷基、
cl6烷氧基、d-6烷基醇、聚乙二醇(PEG)基團(tuán)、Cwo環(huán)烷烴、Cwo環(huán) 醚和Cw()環(huán)胺；
R3為選自氫、Cw烷基、Cw?；?、Q-6氟代烷基、C,-6氟代烷氧
基、d-6氟代烷基亞硫?；?、Cw6氟代烷基磺?；?、三氟曱基酮、三氟 曱基亞硫?；?、三氟曱基磺?；⒕垡叶?PEG)基團(tuán)、C卜6烷基醇和 羥基的任選取代基，
R4為氬、CL6烷基、Cw酰基、CL6環(huán)烷基、CL6氟代烷基、羥基 或鹵素；
Y'為S、 SO、 SCb或CH2;和 n為0-10。
通過由Okubo等[Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004 12 3569-80]描述的方法可實(shí)施未用顯像部分標(biāo)記的式I化合物的合成。
用于向式I化合物中加入顯像部分的優(yōu)選位點(diǎn)并且在本發(fā)明的更 具體方面為如在式li-lvi化合物中的R'-R4的任何一個及X1或X2:
其中IM為顯像部分或含有顯像部分的基團(tuán)，并且R'-R4、 X1、 乂2和Y1如以上對式I的定義。
用于向式I化合物中加入顯像部分的最優(yōu)選位點(diǎn)為R"3，并且尤 其優(yōu)選地為R3。
對于"C，結(jié)合的另一個優(yōu)選位點(diǎn)為如在式lvii化合物中的結(jié)合于 NR'I^的羰基
(lvii)<formula>formula see original document page 17</formula>
其中R'-R4、 X1、 X"和Y'如以上對式I的定義。 對于放射性碘，結(jié)合的另 一個優(yōu)選位點(diǎn)為式lviii的苯環(huán)A，:
對于本發(fā)明另一方面用于向式I化合物中加入本發(fā)明的優(yōu)選顯像 部分的方法在以下得到討論。<formula>formula see original document page 17</formula>
"顯像部分"使其在體內(nèi)給予哺乳動物體后能夠采用合適的顯像模 式(modality)得到檢測。
本發(fā)明優(yōu)選的顯像部分選自
(1)放射性金屬離子；
(ii) 順磁性金屬離子；
(iii) 發(fā)射y的放射性鹵素；
(iv) 正電子發(fā)射放射性非金屬；
(v) 超極化NMR活性核；
(vi) 適合于體內(nèi)光學(xué)顯像的報道分子；(vii)適合于血管內(nèi)檢測的|3-發(fā)射體。
當(dāng)顯像部分為放射性金屬離子即射電金屬時，合適的射電金屬可 為正電子發(fā)射體例如6401、 48V、 52Fe、 55Co、 9^Tc或68Ga; y發(fā)射體 例如"，c、 mIn、 "3"1n或67Ga。優(yōu)選的射電金屬為99mTc、 64Cu、 68Ga 和111111。最優(yōu)選的射電金屬為Y-發(fā)射體，尤其是,Tc。
當(dāng)顯像部分為順磁性金屬離子時，合適的這樣的金屬離子包括 Gd(III)、 Mn(II)、 Cu(II)、 Cr(m)、 Fe(III)、 Co(II)、 Er(II)、 Ni(II)、 Eu(III) 或Dy(m)。優(yōu)選的順f茲性金屬離子為Gd(m)、 Mn(II)和Fe(III)， Gd(III) 為尤其優(yōu)選的。
當(dāng)顯像部分為發(fā)射Y的放射性卣素時，放射性卣素適當(dāng)?shù)剡x自1231、 '"I或"Br。優(yōu)選的發(fā)射Y的放射性囟素為1231。
當(dāng)顯像部分為正電子發(fā)射放射性非金屬時，合適的這樣的正電子 發(fā)射體包括"C、 13N、 150、 17F、 18F、 75Br、 76B"\I24I。優(yōu)選的正 電子發(fā)射放射性非金屬為"C、 13N、 "F和1241,尤其是"C和"F，尤 其最優(yōu)選的是18F。
當(dāng)顯像部分為超極化NMR活性核時，這樣的NMR活性核具有 非零核自旋并且包括"C、 15N、 19F、 "Si和"P。其中"C為優(yōu)選。術(shù) 語"超極化的"意指增強(qiáng)NMR活性核的極化程度超過其平衡極化。13C 的自然豐度(相對于12<:)為約1%，并且在超極化前合適的13C標(biāo)記的 化合物被適當(dāng)富集至至少5%，優(yōu)選至少50%，最優(yōu)選至少90%的豐 度(abundance)。
當(dāng)顯像部分為適合于體內(nèi)光學(xué)顯像的報道分子時，報道分子為能 夠在光學(xué)顯像方法中直接或間接檢測的任何部分。報道分子可為光散 射體(例如著色或未著色的粒子)、吸光體或發(fā)光體。更優(yōu)選地，報道 分子為染料例如發(fā)色團(tuán)或熒光化合物。染料可為與紫外光-近紅外波長 的電磁波譜的光相互作用的任何染料。最優(yōu)選報道分子具有熒光性。 優(yōu)選的有機(jī)發(fā)色和熒光報道分子包含具有廣延不定域電子系統(tǒng)的基 團(tuán)，例如菁藍(lán)、份菁、吲哚菁綠(indocyanines)、酞菁、萘酞菁
(naphthalocyanines)、三苯基次曱基(triphenylmethines)、叫、啉、他p定鎖 (pyrilium)染料、p塞喃鏡染料、斯夸琳(squarylium)染料、克酮酸 (croconium)染料、ozulenium染泮牛、錠苯胺(indoanilines)、苯并吩瞎口秦 鏡(benzophenoxazinium)染料、苯并 塞汾并謹(jǐn):漆鎖 (benzothiaphenothiazinium)染料、蒽酉昆、萘酉昆、indathrenes、鄰苯二曱 酰吖啶酮、三(二苯酚合苯醌)(trisphenoquinones)、偶氮染料、分子內(nèi) 和分子間電荷轉(zhuǎn)移染料與染料復(fù)合物、環(huán)庚三烯酮、四。秦、雙(二硫雜 環(huán)戊二烯(dithiolene))復(fù)合物、雙(苯-二硫醇鹽(dithiolate))復(fù)合物、碘苯 胺染料、雙(S，O-二硫雜環(huán)戊二烯)復(fù)合物。熒光蛋白例如具有不同吸 收/發(fā)射性能的綠焚光蛋白(GFP)和GFP改性也是有用的。某些稀土金 屬(例如銪、釤、鋱或鏑)的復(fù)合物用于某些范圍，同焚光納米晶體(量 子點(diǎn)(quantum dots))同才羊:i口 jt匕。
可使用的發(fā)色團(tuán)的具體實(shí)例包括熒光黃、磺酰羅丹明 (sulforhodamine) 101 (Texas Red)、羅丹明B、羅丹明6G、羅丹明19、 p引咮菁綠、Cy2、 Cy3、 Cy3.5、 Cy5、 Cy5.5、 Cy7、藏青(MarinaBlue)、 深藍(lán)(PacificBlue)、俄勒岡綠(Oregon Green) 88、俄勒岡綠514、四曱 基羅丹明及Alexa Fluor 350、 Alexa Fluor 430、 Alexa Fluor 532、 Alexa Fluor 546、 Alexa Fluor 555、 Alexa Fluor 568、 Alexa Fluor 594、 Alexa Fluor 633、 Alexa Fluor 647、 Alexa Fluor 660、 Alexa Fluor 680、 Alexa Fluor 700和Alexa Fluor 750。
當(dāng)顯像部分為適合于血管內(nèi)檢測的P-發(fā)射體時，合適的這樣的P-發(fā)射體包括射電金屬67Qj、 89Sr、 90Y、 153Sm、 186Re、咖Re或1 ，以 及非金屬32p、 33P、 38S、 38C1、 39C1、 "Br和83Br。
本發(fā)明最優(yōu)選的顯像部分為放射性，尤其是放射性金屬離子、發(fā) 射Y的放射性卣素和正電子發(fā)射放射性非金屬，具體地講為適合于釆用 SPECT或PET顯像的那些部分。本發(fā)明最尤其優(yōu)選的顯像部分適合 于采用PET即"C和18F顯像。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物對結(jié)合于PBR具有0.01 nM-10 nM之間，
最優(yōu)選地在0.1 nM-5.0 nM之間和尤其最優(yōu)選地在0.1 nM-l,O nM之間 的Ki值(通過Le Fur等1983 Life Sci. USA 33:449-57的方法測定)。 最優(yōu)選的用顯像部分標(biāo)記的式I化合物的實(shí)例如下<formula>formula see original document page 21</formula>
化合物10 化合物11 化合物12
發(fā)現(xiàn)采用以下實(shí)施例18的方法測定的最佳化合物的Ki值在1.0 nM-O.l nM之間。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物不經(jīng)歷輕易的體內(nèi)代謝，并因此最優(yōu)選地 在人體內(nèi)呈現(xiàn)60-240分鐘之間的體內(nèi)半衰期?；衔飪?yōu)選地通過腎臟 排泄(即呈現(xiàn)尿排泄)?；衔飪?yōu)選地在病灶中呈現(xiàn)至少1.5，最優(yōu)選至 少5,尤其優(yōu)選至少10的信號-背景比率。當(dāng)化合物包含放射性同位 素時，清除體內(nèi)非特異性結(jié)合或游離的化合物峰值水平的 一半優(yōu)選地 發(fā)生在少于或等于顯像部分放射性同位素的放射性衰減半衰期的時 間期間。
化合物的分子量優(yōu)選地高達(dá)5000道爾頓。最優(yōu)選地，分子量在 150-3000道爾頓范圍內(nèi)，尤其最優(yōu)選地在200-1500道爾頓范圍內(nèi)， 300-800道爾頓是理想的。另一方面，本發(fā)明提供了以下式II的化合物或其鹽或溶劑合物:
其中
W如先前對R3的定義，條件是R7不為氫、C,—5烷基或含氮的C2-烷基；和
Y2如以上對Y"定義。
通過采用由Okubo等[生物有機(jī)和藥物化學(xué)(Bioorganic and Medicinal Chemistry) 2004 12 3569-80]描述的方法可實(shí)施式II化合物 的合成。
優(yōu)選的式II化合物的實(shí)例如下
發(fā)現(xiàn)采用以下實(shí)施例18的方法測定的最佳化合物的Ki值在1.0 nM-O.l nM之間。
另 一方面，本發(fā)明提供了用于制備用顯像部分標(biāo)記的式I化合物 的方法，該方法包括使便利化學(xué)形式的顯像部分與以下式Ia的前體反 應(yīng)
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中
X11、 X12、 R13、 R"和Y"分別如同對以上式I的X1、 X2、 R3、 W和Y"的定義，或者獨(dú)立地包含合適的保護(hù)基；
R15為基團(tuán)-(CH2)o-C(K))-NR1 ，R12,其中o、 R1和R)2分別如同對式 I的n、 R"和I^的定義，或者包含合適的保護(hù)基；和
R"為氫，
并且條件是X11 、 X12和R1 、R16中至少一個包含能夠與合適的所 述顯像部分源反應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)，所述化學(xué)基團(tuán)
(i) 能夠絡(luò)合金屬顯像部分；
(ii) 包含有機(jī)金屬衍生物例如三烷基錫烷(stannane)或三烷基硅
坑;
(iii) 包含含有用于親核取代的烷基鹵化物或烷基磺酸酯(例如烷 基曱苯磺酸酯或烷基甲磺酸酯)的衍生物；
(iv) 包含含有對親核或親電取代活化的芳環(huán)的衍生物；
(v) 包含含有易于經(jīng)歷烷基化的官能團(tuán)的衍生物；
(vi) 包含含有使含^5危醇的化合物烷基化得到含硫醚的產(chǎn)物的衍生物。
"前體，，包括被設(shè)計以便與便利化學(xué)形式的顯像部分的化學(xué)反應(yīng)發(fā) 生在特異性位點(diǎn)，可以最少數(shù)目的步驟實(shí)施(理想地為單一步驟)，并 且不需要顯著純化(理想地不需要另外純化)，以得到要求的顯像劑的 式I化合物的衍生物。這樣的前體是合成的并且可以良好的化學(xué)純度 便利地得到。"前體"可任選地包含用于某些式Ia化合物的官能團(tuán)的保 護(hù)基。
術(shù)語"保護(hù)基"意指抑制或遏制不合需要的化學(xué)反應(yīng)，但是被設(shè)計 具有足夠的反應(yīng)活性可在不改變分子其余部分的足夠溫和的條件下 自所研究的官能團(tuán)裂解的基團(tuán)。脫保護(hù)后得到要求的產(chǎn)物。保護(hù)基是
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且對于胺基進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇Boc(其中Boc 為叔丁氧基羰基)、Fmoc (其中Fmoc為芴基曱氧基羰基)、三氟乙酰基、 烯丙氧基羰基、Dde[即l-(4，4-二曱基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基]或 Npys(即3-硝基-2-吡啶次磺酰基)；并且對于羧基選擇為曱酯、叔丁 酯或爺酯。對于羥基，合適的保護(hù)基為曱基、乙基或叔丁基；烷氧 基曱基或烷氧基乙基；芐基、乙?；?、苯甲酰基、三苯曱基(Trt)或三 烷基硅烷基例如四丁基二曱基硅烷基。對于硫醇基(thiol groups),合 適的保護(hù)基為三苯曱基和4-甲氧基千基。另外保護(hù)基的用途在，有 機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)', Theorodora W. Greene和Peter G.M. Wuts，(第3版，John & Sons, 1999) 中有描述。
當(dāng)顯像部分包含金屬離子時，前體被衍化以包含能夠使金屬離子 絡(luò)合形成金屬絡(luò)合物的化學(xué)基團(tuán)。術(shù)語"金屬絡(luò)合物"意指金屬離子與 一個或更多個配體的配位絡(luò)合物(coordination complex)。強(qiáng)烈優(yōu)選的是 金屬絡(luò)合物是"抗轉(zhuǎn)移螯合(transchelation)的"，即對金屬配位點(diǎn)不易于 經(jīng)歷與其它潛在的竟?fàn)幮耘潴w進(jìn)行的配體交換。潛在的竟?fàn)幮耘潴w包 括式I化合物本身加上體外制劑中的其它賦形劑(例如制劑中使用的輻 射防護(hù)劑或抗微生物防腐劑)，或者體內(nèi)的內(nèi)源性化合物(例如谷胱甘 肽、轉(zhuǎn)鐵蛋白或血漿蛋白)。
用于本發(fā)明形成抗轉(zhuǎn)移螯合金屬絡(luò)合物的合適的配體包括螯合 劑，其中排列2-6個，優(yōu)選2-4個金屬供體原子，以致于形成5-或6-元螯合環(huán)(通過具有連接金屬供體原子的碳原子或非配位雜原子的非 配位骨架)；或包含強(qiáng)烈連接于金屬離子的供體原子的單配位配體例如 異腈、膦或二氮烯酰胺(diazenides)。作為螯合劑的部分很好結(jié)合于金 屬的供體原子類型的實(shí)例為胺、硫醇、酰胺、肟和膦。膦形成這樣
強(qiáng)的金屬絡(luò)合物以致于甚至單配位或二配位膦形成合適的金屬絡(luò)合
物。異腈和二氮烯酰胺(diazenides)的線形幾何使其本身不易于結(jié)合到 螯合劑中，并因此通常用做單配位配體。合適的異腈的實(shí)例包括簡單 的烷基異腈例如叔丁基異腈以及醚取代的異腈例如曱氧異丁基異腈 (mibi)(即l-異氰基-2-甲氧基-2-甲基丙烷)。合適膦的實(shí)例包括替曲膦 (Tetrofosmin)和單配位膦例如三(3-曱氧基丙基)膦。合適的二氮烯酰胺 (diazenides)的實(shí)例包括HYNIC系列的配體即肼取代的吡啶或煙酰胺。
用于锝形成抗轉(zhuǎn)移螯合的金屬絡(luò)合物的合適螯合劑的實(shí)例包括 (但不限于)
(i)式III的二胺二肟
其中E'-ES每一個獨(dú)立地為R^基團(tuán)；
每一個R^為H或C,-,o烷基、Cwo烷基芳基、Cwo烷氧基烷基、
C,.K)羥基烷基、Cw。氟代烷基、C2-,Q羧基烷基或C,.，o氨基烷基，或者
兩個或更多個R^基團(tuán)與它們連"^妾的原子一起形成碳環(huán)、雜環(huán)、飽和或 不飽和的環(huán)，并且其中一個或更多個R'基團(tuán)共軛于載體； 和Q為式-(J)r的橋聯(lián)基團(tuán)；
其中f為3、 4或5并且每一個J獨(dú)立地為-O-、-肌*-或-0^)2-， 其中R'如先前的定義，條件是-(J)r含有最多一個為-O-或-NR:的的J基團(tuán)。
優(yōu)選的Q基團(tuán)如下
Q=-(CH2)(CHR*)(CH2)-,即亞丙基胺肟或PnAO衍生物； Q=-(CH2)2(CHR*)(CH2)2-,即亞戊基胺肟或PentAO書f生物； Q=-(CH2)2NR*(CH2)2-。
e^es優(yōu)選地選自q.3烷基、烷基芳基、烷氧基烷基、羥基烷基，
氟代烷基、羧基烷基或氨基烷基。最優(yōu)選地，每一個e'-es基團(tuán)為ch:
最優(yōu)選地，其共軛于q部分的r'基團(tuán)。當(dāng)它共軛于q部分的r'基團(tuán) 時，r'基團(tuán)優(yōu)選地在橋頭位置。在該情況中，q優(yōu)選地為
-(ch2)(chr*)(ch2)-、 -((:&)2((: 31*)(<^^2)2-或-((:112)2服*((:1^2)2-,最優(yōu)
選地為-(CH2)2(CHR')(CH2)r。 一種尤其優(yōu)選的雙功能二胺二肟螯合劑 具有以下式IV:<formula>formula see original document page 27</formula>
其中
e、e"每一個獨(dú)立地為如先前定義的r'基團(tuán)；
g為n或ce21，其中e"為如先前定義的r;基團(tuán)；
z為與式I化合物的連接位點(diǎn)并且可包含連接體基團(tuán)-(l2)。其中
每一個lm蟲立地為-o-、 -nr*-、 -(:(11*)2-或q-,2亞芳基，其中r、口先
前的定義，并且r為l-5的整數(shù)。
式IV的優(yōu)選螯合劑具有以下式IVa:<formula>formula see original document page 27</formula>
<formula>formula see original document page 27</formula>
其中G如以上的定義；
以致于式I化合物通過橋頭-CH2CH2NH2基團(tuán)共軛。 另外合適的本發(fā)明螯合劑包括
(ii) 具有硫醇三酰胺供體組(donor set)例如MAG3 (巰基乙酰基三 甘氨酸)和相關(guān)配體；或者具有二酰胺吡啶疏醇供體組例如Pica的N3S 配體；
(iii) 具有二胺二硫醇供體組例如BAT或ECD (即半胱氨酸乙酯 (ethylcystinates)二聚體)，或酰胺胺二硫醇供體組例如MAMA的N2S2 配體；
(iv) 為具有四胺、酰胺三胺或二酰胺二胺供體組的開鏈或大環(huán)配 體例如大環(huán)多胺化合物(Cyclam， 1，4,8，1 l-四氮雜環(huán)十四烷)、單氧代大 環(huán)多胺化合物或二氧代大環(huán)多胺化合物的N4配體；
(V)具有二胺二苯酚供體組的N202配體。
上述配體尤其適合于絡(luò)合锝例如94mTc或99mTc，并且由Jurisson 等[Chem.Rev., 22， 2205-2218 (1999)]進(jìn)行了更完整的描述。所述配體也 用于其它金屬例如銅廣Cu或6701)、釩(例如站V)、鐵(例如"Fe)、或 鈷(例如550))。其它合適的配體在Sandoz WO 91/01144中有描述，其 包括了尤其適合于銦、釔和釓的配體，尤其是大環(huán)氨基羧酸酯和氨基 膦酸配體。其形成釓的非離子(即中性)金屬絡(luò)合物的配體是已知的并 在US 4885363中有描述。當(dāng)射電金屬離子為锝時，配體優(yōu)選地為四 配位的螯合劑。用于锝的優(yōu)選螯合劑為二胺二肟或具有如上描述的 N^2或N3S供體組的那些螯合劑。
預(yù)計連接體基團(tuán)-(L2V的作用為隔開(distance)相對體積龐大的锝 復(fù)合物，其由于式I化合物的活性位點(diǎn)引起金屬配位，以致于例如受 體結(jié)合未被減弱。
在這些螯合劑范圍中優(yōu)選的連接體基團(tuán)-(L2)r-具有包含2-5個原 子的主鏈(即構(gòu)成-(L2》-部分的連接原子)，2或3個原子為最優(yōu)選的。2 個原子的最小連接體基團(tuán)主鏈具有使氮雜-二胺二肟螯合劑與生物靶
向部分很好分開以致于任何相互作用被減至最小的有利條件。另外， 載體不可能與螯合劑的配位有效竟?fàn)幗饘匐x子。這樣，載體的生物靶 向性與螯合劑的金屬絡(luò)合能力兩者得到保持。強(qiáng)烈優(yōu)選的是式I化合 物以所述連接不經(jīng)歷輕易的血內(nèi)代謝這樣的方式結(jié)合于螯合劑。那是 因?yàn)檫@樣的代謝將導(dǎo)致顯像金屬絡(luò)合物在被標(biāo)記的化合物到達(dá)要求 的體內(nèi)靶點(diǎn)之前被裂解掉。因此，式I化合物優(yōu)選地通過不易于代謝 的-(1^2》-連接體基團(tuán)共價結(jié)合于本發(fā)明的金屬絡(luò)合物。
非肽連接體基團(tuán)例如亞烷基或亞芳基具有與所共軛的式I化合物 不存在顯著的氫鍵相互作用以使連接體不纏繞在化合物上的有利條
件。優(yōu)選的亞烷基間隔基團(tuán)為-(CH2)q-,其中q為數(shù)值為2-5的整數(shù)。 優(yōu)選地q為2或3。優(yōu)選的亞芳基間隔基團(tuán)具有下式
其中a和b每一個獨(dú)立地為O、 l或2。
當(dāng)顯像金屬為锝時，常用的锝起始原料為高锝酸鹽，即TcCV， 其為以Tc(VII)氧化態(tài)存在的锝，高锝酸鹽本身不易于形成金屬絡(luò)合 物，因此锝復(fù)合物的制備通常需要加入合適的還原劑例如亞錫離子以 便于通過還原锝的氧化態(tài)為較低氧化態(tài)，通常為Tc(I)-Tc(V)來絡(luò)合。 溶劑可為有機(jī)或含水的或者它們的混合物。當(dāng)溶劑包含有機(jī)溶劑時， 有機(jī)溶劑優(yōu)選地為可生物相容的溶劑例如乙醇或DMSO。優(yōu)選地溶劑 為含水溶劑，并且最優(yōu)選地為等滲鹽水。
當(dāng)顯像部分為放射性碘時，優(yōu)選的前體為包含經(jīng)歷親電或親核碘 化或經(jīng)歷與標(biāo)記的醛或酮縮合的衍生物的那些前體。第一類的實(shí)例 為
(a) 有機(jī)金屬衍生物例如三烷基錫烷(如三曱基曱錫烷基或三丁基 甲錫烷基)或三烷基硅烷(如三曱基曱硅烷基)或有機(jī)硼化合物(如硼酸 酯或有機(jī)三氟硼酸酯)；
(b) 用于卣素交換的非放射性烷基溴化物或用于親核碘化的烷基
曱苯磺酸酯、曱磺酸酯或三氟曱磺酸酯；
(c)對親電》^ft活化的芳環(huán)(例如苯酚)和對親核》典化活化的芳環(huán)
(例如芳基碘輸鹽芳基重氮鹽、芳基三烷基銨鹽或硝基芳基衍生物)。
對于放射性碘化，前體優(yōu)選地包含芳基碘或溴(以使放射性碘互 換)、活化的前體芳環(huán)(例如苯酚基團(tuán))、有機(jī)金屬前體化合物(例如三烷 基錫、三烷基甲硅烷基或有機(jī)硼化合物)或者有機(jī)前體例如三氮烯或用 于親核取代的良好離去基團(tuán)例如碘鏡鹽。向有機(jī)分子中？ 1入放射性碘 的前體和方法由Bolton [J丄ab.Comp.Radiopharm.,4i， 485-528(2002)]描 述。向蛋白質(zhì)中引入放射性硪的前體和方法由Wilbur [Bioconj.Chem.，2(6)，433-470(1992)]描述。合適的硼酸酯有機(jī)硼化合物 和它們的制備由Kabalaka等[Nud.Med.BioI., 22, 841-843(2002)和皿， 369-373(2003)]描述。合適的有機(jī)三氟硼酸酯和它們的制備由Kabalaka 等[Nucl.Med.Biol,, li, 935-938(2004)]描述。用于放射性碘化的優(yōu)選前 體包括有機(jī)金屬前體化合物，最優(yōu)選地為三烷基錫。
以下給出可連接放射性碘的芳基的實(shí)例
<formula>formula see original document page 30</formula>
兩者包含使得能夠在芳環(huán)上易于進(jìn)行放射性碘取代的取代基。含 有放射性碘的可供選擇的取代基可通過經(jīng)放射性卣素互換直接碘化 合成，例如
<formula>formula see original document page 30</formula>
被衍化包含以上芳基的式I前體化合物的實(shí)例如下:SnBU
放射性碘原子優(yōu)選地通過直接共價鍵連接于芳環(huán)例如苯環(huán)或乙 烯基，因?yàn)橐阎B接于飽和脂肪族系統(tǒng)的碘原子在體內(nèi)易于代謝并因 此失去放射性碘。
當(dāng)顯像部分為氟的放射性同位素時，放射性氟原子可形成氟代烷 基或氟代烷氧基的部分，因此烷基氟化物是抗體內(nèi)代謝的。或者，放 射性氟原子可通過直接共價鍵連接于芳環(huán)例如苯環(huán)。通過采用"F-氟 化物與具有良好離去基團(tuán)的前體例如烷基溴化物、烷基曱磺酸酯或烷
基曱苯磺酸酯中合適的化學(xué)基團(tuán)反應(yīng)直接標(biāo)記實(shí)施。"F也可通過用 18F(CH2)3OMs或8F(CH2)3Br將羥基O-烷基化引入。18F也可通過用 18F(CH2)3OH反應(yīng)物將N-鹵代乙?；榛缘玫?-NH(CO)CH20(CH2V8F衍生物而引入。對于芳基系統(tǒng)，"F-氟化物自 芳基重氮鹽、芳基硝基化合物或芳基季銨鹽的親核取代是得到芳基 -18F衍生物的合適途徑。
如在以下反應(yīng)流程中顯示的那樣，通過形成18F氟代二烷基胺并 隨后形成酰胺，可得到本發(fā)明式Ib的"F-標(biāo)記的化合物<formula>formula see original document page 32</formula>其中X21、 X22、 Y"和s分別與先前對式I描述的X1、 X2、 Y'和 n相同；并且
LG為合適的離去基團(tuán)例如C1、 Br、 I、 OTs、 OMs或OTf;
Z'為例如C1、 P(0)Ph3或活性酯；和
x=0-6。
或者，通過自式I的衍生物親核取代離去基團(tuán)(LG如以上定義)可 實(shí)現(xiàn)用"F的標(biāo)記。這樣的衍生物為用于制備本發(fā)明體內(nèi)顯像化合物 的前體。
另 一個策略是在存在于前體中的烷基酰胺基團(tuán)上原位具有離去 基團(tuán)(LG如以上定義)。這樣，通過與合適的["F]-氟離子("F》源反應(yīng)， 后者通常作為水溶液自核反應(yīng)180(p,n)18F得到并且通過加入陽離子平 衡離子和隨后除去水使具有反應(yīng)性，可以一步標(biāo)記前體化合物。對于 該方法，前體化合物通常被選擇性地經(jīng)化學(xué)保護(hù)以使放射性氟化發(fā)生 于化合物的特殊位點(diǎn)。合適的保護(hù)基團(tuán)為先前已經(jīng)提及的那些保護(hù)基 團(tuán)。
通過使前體與nC曱基碘反應(yīng)可合成"C-標(biāo)記的PET示蹤劑化合 物。因?yàn)?C的半衰期僅為20.4分鐘，重要的是中間體"C曱基碘具 有高的比活性并因此采用盡可能快的反應(yīng)過程產(chǎn)生。在放射藥物手冊 (Handbook of Radiopharmaceuticals), M.J.Welch和C.S.Redvanly編輯 (2003，John Wiley and Sons)中的Antoni等""C-標(biāo)記的化合物的合成方 向(Aspects on the Synthesis of "C-Labelled Compounds)"中可發(fā)現(xiàn)這樣 "C-標(biāo)記技術(shù)的全面綜述。
通過采用以下反應(yīng)流程可^[尋到"C-標(biāo)記的式Ic化合物
<formula>formula see original document page 33</formula>其中X31、 X32、 Y"和t分別與先前對式I描述的X1、 X2、 Y'和n 的定義相同；并且
Z"為適合于過渡金屬催化劑的底物例如氫、鹵化物、硼酸、OTf、 有機(jī)錫；和
y-0-6。
前體理想地以無菌、不致熱的形式提供。前體可因此用于制備藥
合物。與本發(fā)明另外方面有關(guān)的這些方面以下將得到更詳細(xì)的討論。
在本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，前體結(jié)合于固相。優(yōu)選 前體共價連接于固體載體基質(zhì)來提供。這樣，要求的產(chǎn)物形成于溶液 中，而起始物料和雜質(zhì)保持結(jié)合于固相上。作為這樣系統(tǒng)的一個實(shí)例， 用于以"F-氟化物固相親電氟化的前體在WO 03/002489中有描述， 并且用于以"F-氟化物固相親核氟化的前體在WO 03/002157中有描 述。
以下實(shí)施例部分描述了 一些用于制備本發(fā)明化合物的方法，其中
一些前體被使用
實(shí)施例5采用6，11-二氬-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]藥-6-羧酸丙酰胺 作為化合物12合成中的前體。
實(shí)施例14采用11-(2-曱苯磺酰氧基-乙基)-6,11-二氬-5-硫雜-11-氮雜-苯并[ot]芴-6-羧酸二乙基酰胺作為化合物10合成中的前體。
實(shí)施例17采用11-(2-羥基-乙基)-6,11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-苯并 [a]藥-6-羧酸二乙基酰胺作為化合物11合成中的前體。
另 一方面，本發(fā)明提供了用于制備本發(fā)明體內(nèi)顯像化合物的前 體，其中所述前體具有如以上定義的式Ia,并且其中能夠與所述顯像 部分反應(yīng)的所述化學(xué)基團(tuán)
(i) 能夠使金屬顯像部分絡(luò)合；
(ii) 包括有機(jī)金屬衍生物例如三烷基錫烷或三烷基硅烷；
(iii) 包括含有用于親核取代的烷基卣或烷基磺酸酯(例如烷基曱 苯磺酸酯或烷基曱磺酸酯)的衍生物；
(iv) 包括將含硫醇的化合物烷基化以得到含硫醚產(chǎn)物的衍生物。 優(yōu)選地，所述化學(xué)基團(tuán)能夠與適合于PET顯像的顯像部分反應(yīng)。
這樣的優(yōu)選前體的實(shí)例如下
<formula>formula see original document page 34</formula>當(dāng)化合物8P為用于制備化合物8的前體時，化合物9P'和9P、也
制備化合物IO的前體。
另一方面，本發(fā)明提供了舍有本發(fā)明化合物與以適用于哺乳動物 給藥形式存在的可生物相容的栽體一起的藥用組合物。
當(dāng)藥用組合物包含用顯像部分標(biāo)記的式I化合物時，"可生物相容 的載體，，為流體，尤其是液體，其中化合物被懸浮或溶解以致于組合物 是生理學(xué)上可耐受的，即可給予哺乳動物體而沒有毒性或過度不適。 可生物相容的載體介質(zhì)適當(dāng)?shù)貫樽⑸溆幂d體液體例如用于注射的無 菌、無致熱原水；水溶液例如鹽水(其可被有利地平衡以使用于注射的 最終產(chǎn)物為等滲或非低滲的)； 一種或更多種滲度調(diào)節(jié)物質(zhì)的(例如血 漿陽離子與可生物相容的平衡離子的鹽)；糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖 醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、甘醇(例如甘油)、或其他非離子多元醇 物質(zhì)(例如聚乙二醇、丙二醇等)的溶液。可生物相容的載體介質(zhì)也可 包含可生物相容的有機(jī)溶劑例如乙醇。這樣的有機(jī)溶劑用于溶解更多 的親脂性化合物或制劑。優(yōu)選地可生物相容的載體介質(zhì)為用于注射的 無致熱原水、等滲鹽水或乙醇水溶液。用于靜脈內(nèi)注射的可生物相容 的載體介質(zhì)的pH適當(dāng)?shù)卦?.0-10.5范圍內(nèi)。
含有用顯像部分標(biāo)記的式I化合物的這樣的藥用組合物適當(dāng)?shù)匾?提供適用于以皮下注射針頭單或多次刺孔的密封(例如巻曲隔膜 (crimped-on septum)密封)同時保持無菌完整性的容器形式提供。這樣 的容器可含有單或多患者劑量。優(yōu)選的多劑量容器包括含有多患者劑 量的單原料藥(bulk)小瓶(例如10-30 cm3體積)，從而單患者劑量可在 制劑的有效貯存期間以不同時間間隔被抽取到臨床等級的注射器中 以適合于臨床情形。預(yù)填充注射器被設(shè)計包含單人劑量或者"單位劑 量"并因此優(yōu)選地是一次性的或其他臨床適用的注射器。
優(yōu)選地，當(dāng)化合物為用顯像部分標(biāo)記的式I化合物時，藥用組合
物為放射性藥用組合物。對于^t射性藥用組合物，預(yù)填充注射器可任 選地提供注射器防護(hù)罩以保護(hù)#:作人員免于放射性劑量。合適的這樣 的放射性藥用注射器防護(hù)罩是本領(lǐng)域已知的并且優(yōu)選地包含鉛或鵠。
放射性藥物可以足以產(chǎn)生要求信號的量， 一般為0.01-100 mCi放 射性核素劑量給予患者用于SPECT或PET顯像，優(yōu)選地0.1-50 mCi 通常對每70 kg體重應(yīng)是足夠的。
含有用顯像部分標(biāo)記的式I化合物的藥用組合物可如以下描述的 那樣自試劑盒制備。或者，這樣的藥用組合物可在無菌制備條件下制 備，以得到要求的無菌產(chǎn)品。該藥用組合物也可在非無菌條件下制備， 隨后采用例如y-輻射、高壓滅菌、干燥加熱或化學(xué)處理(例如用環(huán)氧乙 烷)最終滅菌。優(yōu)選地，含有用顯像部分標(biāo)記的式I化合物的藥用組合 物自試劑盒制備。
當(dāng)藥用組合物包含式II化合物時，可生物相容的載體可為固體或 液體藥用可接受的非毒性載體。這樣的藥用載體可為無菌液體例如水 和油類，包括石油產(chǎn)品、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生 油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當(dāng)靜脈內(nèi)給于藥用組合物時，水是 優(yōu)選的載體。鹽水溶液和葡萄津唐水溶液及甘油溶液也用做液體載體， 尤其是用于注射用溶液。合適的藥用賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、 蔗糖、明膠、麥芽、水稻、面粉、白堊、硅膠、碳酸鎂、硬脂酸鎂、 硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、干燥脫脂乳、甘油、丙 二醇、水、乙醇等。這些組合物可采用溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、 膠嚢劑、粉劑、緩釋制劑等形式。合適的藥用載體在E.W.Martin的 "Remington氏藥物科學(xué)(Remington's Pharmaceutical Sciences)"中有描 述。這樣的組合物將包含與合適量的載體一起的有效治療量的化合物 以提供用于恰當(dāng)給予宿主的形式。盡管靜脈注射是很有效的形式，可 使用其他模式例如口服給藥。
劑量學(xué)取決于要求的效果和所采用的給藥方法。例如，通過口服 途徑，劑量可介于20-100 mg活性物質(zhì)/天之間，單位劑量為5-200 mg。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制備藥用組合物的試劑盒，其中化 合物為用顯像部分標(biāo)記的式I化合物。這樣的試劑盒包含優(yōu)選地以無 菌非致熱形式存在的如上描述的合適的前體，以使與顯像部分的無菌 源反應(yīng)，得到伴隨最小數(shù)目處理的所需藥物。這樣的考慮對于放射性
藥物是尤其重要的，特別是當(dāng);^文射性同位素具有相對短的半衰期，和 易于控制并因此對放射藥物學(xué)家(radiopharmacist)減少輻射劑量。因 此，重構(gòu)成這樣試劑盒的反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選地為如以上定義的"可生物相容 的載體"，并且最優(yōu)選地為含水的。
合適的試劑盒容器包括密封容器，其使得能夠保持無菌完整性和 /或放射安全性，加上任選地包含惰性頂空氣體(例如氮?dú)饣驓鍤?，同 時允許經(jīng)注射器加入和抽取溶液。 一種優(yōu)選的這樣的容器為隔膜密封 小瓶，其中氣密性密封用高度密封(overseal)(通常為鋁)巻曲纏繞。這 樣的容器具有密封可經(jīng)得住真空的有利條件，如果要求，例如改變頂 空氣體或使溶液脫氣。
在前體結(jié)合于固相的情況下，密封容器可為提供作為試劑盒部分 的柱筒，它可被閉塞接入適當(dāng)連接的自動合成儀。除了固體載體結(jié)合 的前體以外，所述柱筒可包含以除去不需要的氟離子的柱和被連接以 蒸發(fā)反應(yīng)混合物并使產(chǎn)物如要求的那樣配制的合適容器。這些柱筒尤 其用于制備用短壽(short-lived)同位素例如"C或18F標(biāo)記的本發(fā)明化 合物。
當(dāng)以試劑盒使用時，優(yōu)選的前體實(shí)施方案為如以上描述。用于試 劑盒的前體可在無菌制備條件下使用以得到要求的無菌、非致熱物 質(zhì)。前體也可在非無菌條件下^f吏用，隨后采用例如Y-輻射、高壓滅菌、 干燥加熱或化學(xué)處理(例如用環(huán)氧乙烷)最終滅菌。優(yōu)選地，前體以無 菌、非致熱形式使用。最優(yōu)選地，無菌、非致熱前體如以上描述的那 樣用于密封容器中。
對于"m丁C,試劑盒優(yōu)選地被凍干并且被設(shè)計用來自"，C同位素
發(fā)生器的無菌99mTc-高锝酸鹽(pertechnetate)(Tc04-)重構(gòu)成以得到適合
于人給藥而不須另外處理的溶液。合適的試劑盒包括含有未絡(luò)合螯合 劑與藥學(xué)上可接受的還原劑例如連二亞硫酸鈉、亞硫酸氬鈉、抗壞血
酸、曱脒亞磺酸、亞錫離子、Fe(II)或Cu(I)—起，與弱有機(jī)酸和可生 物相容的陽離子的至少一種鹽一起的容器(例如隔膜密封小瓶)。術(shù)語 "可生物相容的陽離子"意指與離子化、荷負(fù)電的基團(tuán)形成鹽的荷正電 的平衡離子，其中所述荷正電的平衡離子也為非毒性的并因此適合給 予哺乳動物體，尤其是人體。合適的可生物相容的陽離子的實(shí)例包括 堿金屬鈉或鉀、堿土金屬鈣和鎂，以及銨離子。優(yōu)選的可生物相容的 陽離子為鈉和鉀，最優(yōu)選為鈉。
試劑盒可任選地進(jìn)一步包含另外的組分例如輻射防護(hù)劑、抗微生 物防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑或填充劑。
術(shù)語"輻射防護(hù)劑"意指通過捕集高反應(yīng)性自由基例如由放射性分 解水產(chǎn)生的含氧自由基抑制降解反應(yīng)例如氧化還原過程的化合物。本 發(fā)明輻射防護(hù)劑適當(dāng)?shù)剡x自抗壞血酸、對-氨基苯曱酸(即4-氨基苯 曱酸)、龍膽酸(即2,5-二羥基苯曱酸)及它們與可生物相容的陽離子的 鹽。"可生物相容的陽離子，，和它們優(yōu)選的實(shí)施方案如以上描述的那樣。
術(shù)語"抗微生物防腐劑"意指抑制潛在有害微生物例如細(xì)菌、酵母 菌或霉菌生長的藥物。抗」微生物防腐劑依劑量而定也可呈現(xiàn)一些殺菌 性能。本發(fā)明抗微生物防腐劑的主要作用是在重構(gòu)成后抑制藥用組合 物中，即放射性顯像產(chǎn)物中這樣微生物的生長。然而，抗微生物防腐 劑也可任選地于重構(gòu)成前用于抑制本發(fā)明非放射性試劑盒的一種或 更多種組分中潛在有害微生物的生長。合適的抗微生物防腐劑包括 對羥基苯曱酸酯類，即對羥基苯曱酸的曱酯、乙酯、丙酯或丁酯或它 們的混合物；節(jié)醇、苯酚、苯曱酚、西曲溴銨和硫柳汞。優(yōu)選的抗微 生物防腐劑為對羥基苯曱酸酯類。
術(shù)語"pH調(diào)節(jié)劑"意指用于確保重構(gòu)成試劑盒的pH在對人或哺乳 動物給藥的可接受限度內(nèi)(pH約為4.0-10.5)的化合物或化合物的混合 物。合適的這樣的pH調(diào)節(jié)劑包括藥用可接受的緩沖劑例如麥黃酮
(tricine)、磷酸鹽或TRIS[即三(羥基曱基)氨基曱烷]，和藥用可接受的 堿例如碳酸鈉、碳酸氬鈉或它們的混合物。當(dāng)共輒物以酸性鹽形式使 用時，pH調(diào)節(jié)劑可任選地提供于分開的小瓶或容器中，以使試劑盒 的使用者可作為多步驟方法的部分調(diào)節(jié)pH。
術(shù)語"填充劑"意指可便于在生產(chǎn)和凍干期間物料處理的藥學(xué)上可 接受的填充劑。合適的填充劑包括無機(jī)鹽例如氯化鈉和水溶性糖或糖 醇例如蔗糖、麥芽糖、甘露糖醇或海藻糖。
本發(fā)明化合物用于體內(nèi)顯像。因此，甚至在另一方面，本發(fā)明提 供用于體內(nèi)顯像方法例如SPECT或PET(其為優(yōu)選的)及磁共振顯像 (MRI)或光學(xué)顯像的本發(fā)明化合物。顯像方法可用于研究健康受試者 或者已知或懷疑患有與PBR異常表達(dá)("PBR病癥，，)相關(guān)的病理狀況的 受試者體內(nèi)的PBR。優(yōu)選地，所述方法涉及懷疑患有PBR病癥的患 者的體內(nèi)顯像，并因此在診斷所述病癥方面具有用途。其中體內(nèi)顯像 具有用途的這樣PBR病癥的實(shí)例包括神經(jīng)病學(xué)疾病例如其中存在神 經(jīng)炎癥的帕金森氏病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病和亨庭頓氏病。 可用本發(fā)明化合物4艮好顯像的其他PBR病癥包括神經(jīng)病疼痛、關(guān)節(jié) 炎、氣喘、動脈粥樣硬化和癌癥。
本發(fā)明的該方面也提供用于患者PBR病癥體內(nèi)診斷或顯像的方 法，其包括給予包含本發(fā)明化合物的藥用組合物。所述患者優(yōu)選為哺 乳動物且最優(yōu)選為人。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的該方面另外提 供本發(fā)明化合物用于PBR病癥患者體內(nèi)顯像的用途，其中所述患者先 前給予了包含用顯像部分標(biāo)記的式I化合物的藥用組合物。
"先前給予"意指涉及臨床醫(yī)師的步驟，其中已經(jīng)實(shí)施給予患者顯 像劑，例如靜脈注射。本發(fā)明的該方面包括用顯像部分標(biāo)記的式I化 合物在制備用于PBR病癥體內(nèi)診斷性顯像的診斷劑中的用途。
另外，本發(fā)明的該方面提供了本發(fā)明化合物在制備用于PBR病癥 體內(nèi)診斷或顯像的藥物中的用途。
式I化合物也可在它們用^C研究工具方面用于人和動物患者的PBR體內(nèi)顯像。例如，對于竟?fàn)幮阅艿难芯浚沟醚芯克幬锱cPBR 相互作用。這樣的研究包括劑量-占有率研究、確定最佳治療劑量、藥 物候選者選擇研究和在所研究的組織確定PBR分布。
本發(fā)明的另 一方面提供了監(jiān)測用藥物對抗PBR病癥來治療人或 動物體的作用的方法，所述方法包括給于所述患者體內(nèi)用顯像部分標(biāo)
記的式I化合物并檢測所述化合物的攝取，所述給于和檢測任選地但 是優(yōu)選地重復(fù)進(jìn)行，例如在用所述藥物治療之前、期間和之后。
另 一方面，本發(fā)明提供了通過給予包含式II化合物的藥用組合物 治療哺乳動物，優(yōu)選人的PBR病癥的方法。這樣藥用組合物的性質(zhì)、 其給藥和劑量的細(xì)節(jié)在上文有描述。
實(shí)施例簡述
實(shí)施例1描述了 Okubo等用于得到6，11-二氫-5"克雜-11-氮雜-苯 并[ot]芴-6-羧酸二乙基酰胺(此為本發(fā)明化合物1的非放射性形式)的備 選合成途徑。備選合成可易于改變以得到其他的式I化合物。與Okubo 等的方法相比較，采用該方法得到增加的產(chǎn)物收率(54%)。
實(shí)施例2描述了式IIIa螯合物的合成，其中G為C。該螯合物適 合于形成與"mTc的絡(luò)合物(complex)。
實(shí)施例3描述了如何使實(shí)施例1的螯合物共軛于式I化合物，以
得到本發(fā)明的前體化合物。
實(shí)施例4描述了如何可用99mTc標(biāo)記通過實(shí)施例2的方法得到的 前體化合物以得到本發(fā)明化合物。
實(shí)施例5描述了適合于與"F反應(yīng)的前體化合物的合成和如何用 "F標(biāo)記前體化合物以得到化合物12。
實(shí)施例6描述了適合于與"C反應(yīng)的前體化合物的合成和如何用 "C標(biāo)記前體化合物以形成本發(fā)明化合物。
實(shí)施例7-13描述了如何得到非放射性形式的本發(fā)明化合物3-9。
實(shí)施例14描述了如何通過可同樣用于得到放射性形式的途徑得
到非放射性形式的化合物10。
實(shí)施例15描述了用于得到化合物10的合成途徑。 實(shí)施例16描述了如何通過可同樣用于得到放射性形式的途徑得 到非放射性形式的化合物11。
實(shí)施例17為描述適用于制備化合物11的方法的預(yù)示性實(shí)例。 實(shí)施例18描述了用于篩選本發(fā)明化合物對PBR親和性的方法。
實(shí)施例
實(shí)施例1: 6，11-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a芴-6-羧酸二乙基酰胺(非 放射性化合物l)的合成
a) 3-苯基硫烷基-二氫-呋喃-2，5-二酮
將三乙胺(0.8 ml)滴加入到苯碌u酚(benzenethiol) (9.3 ml， 91 mmol) 和馬來酸酐(8.9g，91 mmol)在曱苯(125ml)中的溶液中。室溫下攪拌 12小時后，蒸發(fā)溶劑，剩余20g為棕色油的粗品3-苯基^fu烷基-二氫-吹喃-2，5-二酮。
7.70(5H, m), 4.20(1H, dd), 3.40(1H, dd), 2.90(1H, dd). b) 4-氧代-硫代苯并二氫吡喃-2-羧酸
使粗品3-笨基硫烷基-二氫-呋喃-2,5-二酮(20 g， 91 mmol)溶于 CH2Cl2(30ml)中并冷卻至0°C。加入氯化鋁(18.16 g， 136mmol)并在室 溫下攪拌混合物1.5小時。用CH2Cl2(1000ml)稀釋反應(yīng)混合物并傾入 到水冷卻的濃HCl(1000ml)中。分離這些相并用CH2C12 (x3)提取水
W NMR (CDCI3) 5 7.20-
相。用水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgS04)并蒸發(fā)為棕色固體。用Et20 研磨固體，得到8.98 g為淡棕色固體的4-氧代-硫代苯并二氫吡喃-2-羧酸。
W NMR (DMSO) 5 7.96(1H, dd), 7.20-7.60(3H,
m>,頓1H, dd), 3.20-3.33(2H, m>.
c) 6，11-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[ot芴-6-羧酸乙酯
向4-氧代-硫代苯并二氫吡喃-2-羧酸(3 g, 14mmol)和苯肼(1.4 ml， 14 mmol)在EtOH (14 ml)中的溶液中加入H2S04 (1.8 ml)并在回流下加 熱混合物5小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫并過濾過夜形成的固體，用冷 的EtOH和冷的Et20洗滌，得到2.26 g(51。/o)為淡黃色固體的6,11-二 氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸乙酯。
W NMR (CDCb) 5 8.47(1H, br s), 7.53-7.58(1H, m), 7.10-7.40(7H, m), 5.00(1H, s>, 4.09(2H, q), 1.15(3H, t).
d) 6，1 l-二氫-5-硫雜-l l-氮雜-苯并[otl芴-6-羧酸
將KOH (1.64 g， 29 mmol)在水(6 ml)中的溶液加入到6，1 l曙二氫-5匿 硫雜-1 l-氮雜-苯并[oc]芴-6-羧酸乙酯(2.26 g, 7 mmol)在EtOH (16 ml)中 的溶液中并把混合物加熱至回流2小時。用2NHC1酸化反應(yīng)混合物 并用EtOAc提取。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到1.65 g(80。/。)為黃色泡沫的6，11-二氬-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸。
擁MR(DMS。)512.55(1H, br s), 11.70(1H, s), 7.74-7.82(lH, m), 7.00-7.57(7H, m), 5.17(1H, s).
e) 6，11-二氬-5-硫雜-ll-氮雜-苯并al芴-6-羧酸二乙基酰胺
向在CH2C12(15 ml)中的6,11-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸(1.65 g， 6 mmol)中加入二乙胺(0.7 ml, 7 mmol)、溴代三吡咯烷子 基磷鏡六氟磷酸鹽(2.75 g, 6 mmol)和二異丙基乙胺(3.1 ml， 18 mmol)。 在室溫下攪拌反應(yīng)物3天。用CH2Cl2(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，用1N HC1、飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng) 珪膠層析法純化，用50。/。EtOAc/石油醚洗脫，得到1.07g(54。/。)為黃 色固體的6，11-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸二乙基酰胺。iH NMR (CDCb) 5
9.23(1H, s), 7.33(1H, dd), 7.20(1H, dd), 7.69-7.08(5H, m>, 6.66-6.72(lH, m), 5.33(1H, s), 3.34-3.76(4H, m), 1.39(3H, t), 1.37(3H, t).
實(shí)施例2:式Ilia螯合物(其中G-C)的合成
(步驟a):三(甲氧基羰基甲基)甲烷的制備
將在曱醇(200 ml)中的3-(甲氧基羰基亞曱基)戊二酸二曱酯(89 g， 267 mmol)與(10。/。披鈀炭:50。/。氷)(9 g)在氫氣氛(3.5巴)下振搖30小時。 通過硅藻土過濾溶液并真空濃縮，得到3-(曱氧基羰基曱基)戊二酸二 曱酯，為油狀物，得到(84.9g，94。/。)。
隨味DCl3), 5 2A8 (6H. d, J=8Hz, 3xCH2>, 2.78 (1H, hextet, J=8Hz CH, > 3.7 (9H, s, 3xCH3).
隨13C(CDCl3), 5 28.6, CH: 37.50. 3xCHs; 51.6, 3xCH2; 172.28,3xCOO.
(步驟b):用對-甲氧基-芐胺酰胺化三甲酯
使三(曱氧基羰基甲基)曱烷(2 g， 8.4 mmol)溶于對-曱氧基-千胺(25 g， 178.6 mmol)中。搭建蒸餾裝置并在氮?dú)饬飨录訜嶂?2CTC24小時。 通過收集的曱醇量監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并加 入30ml乙酸乙酯，然后攪拌沉淀的三酰胺產(chǎn)物30分鐘。經(jīng)過濾分離 三酰胺并用足夠量的乙酸乙酯洗滌濾餅幾次以除去過量的對-曱氧基-千胺。干燥后得到4.6g， 100%的白色粉末。高度不溶性產(chǎn)物無須進(jìn) 一步純化或表征直接用于下一步。
(步驟c): 1，1,1-三2-(對-甲氧基芐基絲)乙基甲烷的制備.
在于水水浴中冷卻的1000 ml三頸圓底燒瓶中，向2S0ml的1 M 硼烷溶液(3.5 g， 244.3 mmol)硼:皖中小心加入來自步驟2(a)的三酰胺 (10 g， 17,89 mmol)。完成加入后，除去水水浴并緩慢加熱反應(yīng)混合物 至60。C。在60。C下"E拌反應(yīng)混合物20小時。抽取一份反應(yīng)混合物樣 品(l ml),與0.5 ml 5NHC1混合并放置30分鐘。向樣品中加入0.5 ml 的50NaOH，隨后加入2ml水并攪拌溶液直到所有白色沉淀溶解。用 乙醚(5 ml)提取溶液并蒸發(fā)。使殘余物以1 mg/ml的濃度溶于乙腈中并
經(jīng)MS分析。如果在MS光語見到單-和二酰胺(M+H/Z-520和534)， 則反應(yīng)不安全。為了完成反應(yīng)，加入另外100ml的1 M硼烷THF溶 液并在60。C下攪拌反應(yīng)混合物另外6小時，按照先前取樣方法抽取新 樣品。如果必要，繼續(xù)進(jìn)一步加入1 M硼烷THF溶液，直到完全轉(zhuǎn) 化為三胺。
使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并緩慢加入5NHC1[小心發(fā)生劇 烈形成泡沫]。加入HC1直到觀察不到發(fā)出更多氣體。攪拌混合物3Q 分鐘并然后蒸發(fā)。使濾餅懸浮于NaOH水溶液(20-40%; 1:2 w/v)并攪 拌30分鐘。然后用水(3個體積)稀釋混合物。然后用乙醚(2xl50ml) 提取混合物[小心不使用卣化溶劑]。然后用水(lx200ml)、鹽水(150 ml)洗滌合并的有機(jī)相并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后產(chǎn)生7.6 g, 84%的油。 NMR W(CDCH 5: 1.45, (6H, m, 3xCH2; 1.54, (1H,七重峰，CH>; 2.60 (6H, t, 3xCH2N); 3.58 (6H, s, ArCH2); 3.78 (9H, s, 3xCH30); 6.94(6H, d, 6xAr). 7.20(6H, d, 6xA「).
NMR 13C(CDCI3), 5: 32.17,CH; 34.44, CH2; 47.00, CH2; 53.56, A線；55.25, CH30; 113.78, Ar; 129.29, Ar; 132.61; Ar: 158.60, Ar.
(步驟d): 1，1，1-三(2-氨基乙基)甲烷的制備.
使1 ， 1 ， 1 -三[2-(對-曱氧基芐基氨基)乙基]曱烷(20.Q g, 0.036 mol)溶 于曱醇(100ml)中并加入Pd(OH)2(5.0g)。氫化混合物(3巴，IO(TC， 在高壓釜中)并攪拌5小時。分別于IO和15小時后以另外2份加入 Pd(OH)2 (2x5 g)。
過濾反應(yīng)混合物并用曱醇洗滌濾液。蒸發(fā)合并的有機(jī)相并真空蒸 餾殘余物。
(1x10-2, 110。C)得到2.60克(50。/。)的1,1，l-三(2-氨基乙基)曱烷。 NMR !H(CDCW, 5 2.72 (6H, t, 3線N), 1.41 (H,七重峰，CH), 1.39 (6H, q, 3xCH2).
NMR 13C(CDC13), 5 39.8 (CH2NH2), 38.2 (CH2.), 31.0 (CH>. (步驟e):式Ilia (其中G-C)的制備
在氮?dú)夥障?，于室溫下，伴隨劇烈攪拌向三(2-氨基乙基)曱烷(4.047 g， 27.9 mmol)在干燥乙醇(30 ml)中的溶液中加入無水碳酸鉀 (7.7 g， 55.8 mol, 2當(dāng)量)。使3-氯-3-曱基-2-亞硝基丁烷(7.56 g, 55.8 mmol, 2當(dāng)量)的溶液溶于干燥乙醇(IOO ml)中并把75 ml該溶液緩慢滴 加到反應(yīng)混合物中。經(jīng)硅膠上的TLC監(jiān)測反應(yīng)[板在二氯曱烷、曱醇、 濃(0.88 sg)氨(100/30/5)中展開；并且TLC板經(jīng)用茚三酮噴霧和加熱顯 色]。隨著RF，s增加依序可見單-、二-和三-烷基化產(chǎn)物。采用RPR反 相柱進(jìn)行HPLC分析，洗脫梯度為在3%氨水中的7.5-75%乙腈。真空 濃縮反應(yīng)物以除去乙醇并再次懸浮于水(110ml)中。用乙醚(100ml)提 取含水漿狀物以除去一些三烷基化化合物和親脂性雜質(zhì)，在水層剩下 單和要求的二烷基化產(chǎn)物。水溶液用乙酸銨緩沖(2當(dāng)量，4.3 g， 55.8 mmol)以確保良好的層析。在自動制備型HPLC純化前，在4。C下貯 存水溶液過夜。
得量(2.2 g, 6.4 mmol, 23%)。
質(zhì)譜；正離子10V錐電壓。實(shí)測值344;計算值M+H-344。 NMR W(CDCl3), S 1.24(6H, s, 2xCH3), 1.3(6H, s, 2線),1.25-1.75I7H, m, 3線,CH), (3H, S, 2xCH2), 2.58 ,, m, CH2N), 2.88(2H, t CH2N2), 5.0 (6H, s, NH2, 2xNH, 2xOH).
NMR W (,250) Sl.l 4線1.29, 3xCH2: 2.1 (4H, t, 2xCH2>;
NMR i3c((CD3)2SO), S 9.0 (4xCH3), 25.8 (2xChb), 31.0 2線,3々.6 CH2,56.8 2xCH2N; 160.3, C=N.
HPLC條件流速8ml/分鐘，采用25mmPRP柱。 A-3。/o氨溶液(sp,gr^0.88)/水；B-乙腈。
時間 ％B
0 7.5
15 75.0
20 75.0
22 7.5
30 7.5
每次運(yùn)行載荷3 ml水溶液并在12.5-13.5分鐘的時間窗內(nèi)收集。 實(shí)施例3:用于"mTc標(biāo)記的本發(fā)明前體的合成
實(shí)施例2中產(chǎn)生的螯合物可經(jīng)螯合物的橋頭-CH2CH2NH2基團(tuán)在 式I化合物的R1或R2共軛，以形成前體化合物。 實(shí)施例4:實(shí)施例3前體的99mTc標(biāo)記
對于99mTc標(biāo)記，將50 口g前體化合物加入到充氮小瓶中并溶于 50 口L水、150 口L葡糖酸鈉溶液(25 mg在6 mL H20中)、100口L乙酸 銨(pH 4.0， 50 mM) 、 1 mL Tc04溶液(500 MBq)和50 口L SnCl2溶液(20 mg在100 mL H20中)。在經(jīng)ITLC和HPLC分析之前，將混合物在 75。C下加熱20分鐘。
實(shí)施例5: (土)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a芴-6-羧酸N-l-卩8F-丙基-N-丙基酰胺[化合物12的制備
(i)(土)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并ct芴-6-羧酸丙基酰胺的制備
用N-丙基-N-丙基甲苯磺酸酯胺替代二丙胺，米用對二丙基酰胺 描述的合成途徑(Okubo等Bioorg.Med.Chem.2004 12 3569-3580的化 合物12f)制備該化合物。
(ii) (土)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸N-l-["FI-丙基-N-丙基酰胺的制備
向在合適溶劑(乙腈、DMSO、 DMF、 THF、 二氧六環(huán))中的5.1.4. (±)-6,11-二氫-5-硫雜-11-氮雜-笨并[ot]芴-6-羧酸丙基酰胺中加入堿 (LDA、 NaH或類似物)。向混合物中加入18F氟代丙基溴(或其他離去 基團(tuán)象曱苯磺酸酯等)并把混合物加熱至50-10(TC反應(yīng)5-30分鐘，隨 后經(jīng)HPLC純化。在放射性氟化期間需要保護(hù)吲哚胺。 實(shí)施例6: (士)-6，U-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[al芴-6-["Cl羧酸二丙基 酰胺的制備
將6,ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[ot]芴采用強(qiáng)堿例如碳酸鉀去質(zhì) 子化并使生成的去質(zhì)子化中間體與lmM["C]C02反應(yīng)，以產(chǎn)生5.1.4. (士)-6,ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-笨并[a]芴-6-["C]-羧酸。該試劑與偶合 劑反應(yīng)[例如由Christensen Molecules 2001; 6;第47-51頁描述的]， 產(chǎn)生活性酯或混酐，隨后加入二丙胺，得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例7: 11-甲基-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[al芴-6-羧酸二乙基 酰胺(非放射性化合物3)的制備
該方法是上文Okubo等描述的"方法D"的改編。
使100 mg (0.3 mmol)的6,1 l-二氬-5-硫雜-l l-氮雜-苯并[ot]藥-6-羧
酸二乙基酰胺(在實(shí)施例1中描述的合成)溶于3 ml DMSO中。加入84
mg(1.5mmol)氫氧化鉀并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在室溫下
滴加0.04 ml (0.6 mmol)曱基碘并攪拌反應(yīng)混合物1小時。用20 ml水
猝滅反應(yīng)物并用2x20 ml乙醚提取。干燥(MgS04)有機(jī)物并真空除去。
經(jīng)硅膠上的柱層析法純化殘余物，采用乙酸乙酯和己烷的3:7混合物
作為洗脫劑。合并合適的流分并真空除去溶劑，得到為黃色固體的標(biāo)
題化合物。 HPLC 94.3%
500 MHz iH-NMR (CDCb) 5 (ppm): 1.10 (3H, m), 1.34 (3H, m), 3.39-3.70 (4H, m), 4.01 (3H, sl, 5.14 (1H, s), 7.12-7.7.41 (7H, m), 7,72 (1H, d).
實(shí)施例8: 11-異丁基-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[ot芴-6-羧酸二乙 基酰胺(非放射性化合物4)的制備<formula>formula see original document page 49</formula>
采用權(quán)利要求9的方法，但是用l-溴-2-曱基丙烷替代曱基碘，得
到異丁基衍生物。得到為白色固體的產(chǎn)物。 HPLC91.2%
500 MHz iH-NMR (CDCl3) 5 (ppm): 0.76 (6H, dd>, 1.10 (3H, m>, 1.34 (3H, m>, 2.16 (1H, m}, 3.39-3.70 (4H, m>, 4.24-438 (2H, m), 7.12-7.7.41 (7H, m), 7.72 (1H, dL
實(shí)施例9: 11-異丙基-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a芴-6-羧酸二乙 基酰胺(非放射性化合物5)的制備
采用權(quán)利要求9的方法，但是用1-溴丙烷替代曱基碘，得到異丙 基衍生物。得到為白色固體的產(chǎn)物。 HPLC 90%收率44%
500 MHz〗H-NMR (CDCI3> 5 (ppm): 1.10 (3H, m), 1.34 (3H, m), 1.60 (3H, m), 1.88 (3H, m), 3.39-3.70 (4H, m), 5.07 (1H, s), 5.11 (1H, m>, 7.10-7.60 (8H, m).
實(shí)施例10: U-丙-2-炔基-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[al芴-6-羧酸
二乙基酰胺(非放射性化合物6/化合物9P^的制備
采用權(quán)利要求9的方法，但是用在甲苯中的丙炔溴80%替代曱基 碘，得到丙-2-炔基衍生物。得到為黃色固體的產(chǎn)物。 HPLC 99.3%
500 MHz !H-NMR (CDCl3) 5 (ppm): 1.10 (3H, m), 1.34 (3H, m), 2.50 (1H, s), 3.39-3.70 (4H, m), 491-5.06 (2H, m), 5.20 (1H, s), 7.11-7.50 (7H, m), 7.89 (1H, d),
實(shí)施例11:11-(2-甲基-烯丙基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[ocl芴-6-羧酸二乙基酰胺(非放射性化合物7)的制備
采用權(quán)利要求9的方法，但是用3-溴-2-曱基丙烯替代曱基碘，得 到2-曱基-烯丙基衍生物。得到為黃色固體的產(chǎn)物。 HPLC99.2。/。收率41%
500 MHz W-NMR (CDCl3) 5 (ppm>: 1.10 (3H, m>, 1.34 (3H, m>, 1.91 (3H, s), 3.31-3.66 (4H, m),《61-4.82 (3H, m丄5.08 (1H, s), 5.21 (1H, s), 7.12-7.53舊H, m).
實(shí)施例12: 11-(4-氟-丁基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并ocl芴-6-羧 酸二乙基酰胺(非放射性化合物8)的制備<formula>formula see original document page 51</formula>
采用權(quán)利要求9的方法，但是用溴代氟丁烷替代曱基碘，得到4-氟-丁基衍生物。得到為黃色固體的產(chǎn)物。 HPLC 96%收率33%
500 MHz iH-NMR (CDCI3) 5 (ppm): 1.10 (3H, m), 1.34 (3H, m), 1.78 (2H, m), 2.08 (1H, m), 3.31-3.66 (々H, m), I4H, m), 5.10 (1H, s), 7.11-7.50 (7H, m), 7.89 (1H, d).
實(shí)施例13: 11-[l-(2-氟-乙基)-lH-[l，2，3三唑-4-基甲基-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并al芴-6-羧酸二乙基酰胺(非放射性化合物9)的制備
通過在氮?dú)庀?，于室溫下，向氟代乙基曱笨磺酸?100mg，0.46 mmol)在無水二曱基甲酰胺2ml中的溶液中加入疊氮鈉(90 mg， 1.4 mmol),合成l-疊氮基-2-氟乙烷。攪拌混合物24小時。濾除固體后， 產(chǎn)物制備為在二曱基曱酰胺中的溶液。溶液無須進(jìn)一步純化即用于下 一步。
在氮?dú)庀?，于室溫下，向^e危酸銅(II)五水合物(1.6mg， 0.007 mmol) 和L-抗壞血酸(2.5 mg, 0.014 mmol)在水0.1 ml中的溶液中加入如在實(shí) 施例10中制備的非放射性化合物9P2 (50 mg， 0.134 mmol)在無水二曱 基曱酰胺1 ml中的溶液和1-疊氮基-2-氟乙烷在二曱基曱酰胺(0.16 mmol)中的溶液。在90。C下攪拌反應(yīng)混合物10小時。冷卻后，用20 ml 水摔滅反應(yīng)物，用二氯甲烷2x20ml提取。干燥(MgS04)有機(jī)物并真空 除去。經(jīng)硅膠上的柱層析法純化殘余物，采用乙酸乙酯和己烷的3:7 混合物作為洗脫劑。合并合適的流分并真空除去溶劑，得到為黃色固 體的產(chǎn)物。
500 MHz !H-NMR (CDCI3) 5 (ppm): 1.12 (3H, m), 1A0 (3H, m), 2.19 (2H, s), 3.38-3.60 (4H, m), 5.12 (1H, s), 5A5 (2H, m), 5.56 (2H, m), 7.12-7.28 (5H, m), 7.44 (3H, m).
MS: m/z-462(M+)實(shí)測值(理論質(zhì)量462) 實(shí)施例14: 11-(2-氟-乙基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并a芴-6-羧 酸二乙基酰胺(非放射性化合物IO)的制備乙?；?2-(2-羥基乙基)-2-苯基肼的合成(i):
在室溫下，向l-乙?；?2-笨基肼(2g， 13.3 mmol)在無水曱苯201111 中的溶液中加入溴乙醇(1.04ml， 14.6mmo1)、 二異丙基乙胺(2.54 ml， 14.6mmo1)。在氮?dú)庀禄亓鞣磻?yīng)混合物40小時。冷卻后，用100 ml 水猝滅反應(yīng)物，用二氯曱烷2x 100ml提取。干燥(MgS04)有機(jī)物并真 空除去。經(jīng)硅膠上的快速柱層析法純化殘余物，采用梯度為乙酸乙酯 和己烷的50%混合物-100%乙酸乙酯作為洗脫劑。合并合適的流分并 真空除去溶劑，得到為黃色油的產(chǎn)物0.9g(收率35%)。
GC/MS: m/z^94(Ivf) 2-(^苯基-肼基)-乙醇的合成(ii):
使乙?；?2-(2-羥基乙基)-2-苯基肼的合成(i)(0.5 g, 2.57 mmol)在 6N氯化氫5ml中的溶液回流2小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫并用6N
氬氧化鈉堿化至pH8。用DCM2x50ml提取溶液，用鹽水2x30ml洗 滌。干燥(MgS04)有機(jī)物并真空除去。殘余物無須進(jìn)一步純化即用于
下一步。
GC/MS:m/z=152(M+;) n-(2-羥基-乙基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a芴-6-羧酸二乙基 酰胺(iv)的合成
向2-(N-苯基-肼基)-乙醇(ii)(0.59g， 1.9 mmol)和4-氧代-硫代苯并 二氫吡喃-2-羧酸二乙基酰胺(iii)(0.5 g, 1.9 mmol)在乙醇10 ml中的溶 液中加入濃硫酸0.5ml。攪拌反應(yīng)混合物并回流20小時。然后冷卻至 室溫并傾入到水50 ml中。經(jīng)過濾收集生成的沉淀并用水(3x30 ml)洗
滌。然后在真空下，于干燥器中用P205作為干燥劑干燥，得到為黃色
固體的產(chǎn)物11-(2-羥基-乙基)-6,ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6畫 羧酸二乙基酰胺(iv)0.62g，其無須進(jìn)一步純化即用于下一步。收率 86%。
500 MHz iH-NMR (CDCl3) 5 (ppm): 112 (3H, m>, 1A0 (3H, m), 3.38-3.70 (4H, m),《05-《15 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.60 (1H, m), 5.31 (1H, s), 7.12-7.47 (7H, m), 7.90 (1H, d).
11-(2-甲苯磺酰氧基-乙基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a芴-6-羧 酸二乙基酰胺(化合物IOP)的合成
在氮?dú)庀?，?。C下,向ll-(2-羥基-乙基)-6,ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸二乙基酰胺(ivX100 mg， 0.26 mmol)在無水二氯 甲烷3 ml中的溶液中加入曱笨磺酰氯(IOO mg， 0.52 mmol)和吡啶(0.2 ml,2.6mmo1)。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時。在用20 ml水 幹滅后，用二氯甲烷2x20ml提取混合物。干燥(MgS04)有機(jī)物并真空 除去。經(jīng)硅膠上的快速柱層析法純化殘余物，采用梯度為乙酸乙酯和 己烷的20%混合物-40°/。乙酸乙酯作為洗脫劑。合并合適的流分并真空 除去溶劑，得到為白色固體的98mg產(chǎn)物11-(2-曱苯磺酰氧基-乙 基)-6,ll-二氬-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸二乙基酰胺(化合物 IOP)。收率48%。
500 MHz iH-NMR (CDCl3) 5 (ppm): 1.12 (3H, m), 1.40 (3H, ml, 2.12 (3H, s), 3.38-3.60 (4H, m), 4唇4.71 (4H, m), 5.02 (1H, s), 7.12-7.27 (7H, m>, 7.38 |1H, d>, 7.42 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.75 (2H, d).
11-(2-氟代乙基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并al芴-6-羧酸二乙基酰 胺(非放射性化合物IO)的合成
在氮?dú)庀?，于室溫下，向ll-(2-甲苯磺酰氧基-乙基)-6,ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸二乙基酰胺(化合物 10P)(100mg, 0.19 mmol)在無水乙腈5 ml中的溶液中加入在四氫呋喃中的四丁基氟化銨 10M(0.4ml)。攪拌反應(yīng)物3小時。在用20ml水猝滅后，用二氯曱烷 2x20ml提取混合物。干燥(MgS04)有機(jī)物并真空除去。經(jīng)硅膠上的 快速柱層析法純化殘余物，采用梯度為乙酸乙酯和己烷的20%混合物 -40%乙酸乙酯作為洗脫劑。合并合適的流分并真空除去溶劑，得到為 黃色固體的產(chǎn)物11-(2-氟代乙基)-6,ll-二氬-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a]芴 -6-羧酸二乙基酰胺(非放射性化合物10)41 mg。收率55%。
500 MHz !H-NMR (CDCl3) 5 (ppm): 1.12 (3H, m), l.如(3H, m), 3.38-3.60 (4H, m),《56-《78 (2H, m), 4.85-4.98 (2H, m>, 5.12 (1H, sl, 7.12-7.48 (7H, ml, 7.64 (1H, d).
MS: m/z 383(M+)實(shí)測值(理^論質(zhì)量383)
實(shí)施例15: 11-(2-卩8Fj氟代乙基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并a芴
-6-羧酸二乙基酰胺[化合物10的制備
<formula>formula see original document page 55</formula>
通過在》灰酸鉀(0.3 mg)和Kryptofix 2.2.2. (1.8 mg)及無水乙腈 (3x0.5 1111)存在下共沸干燥[18巧氟化物水溶液制備無水[18巧氟化鉀。將
11-(2-曱苯磺酰氧基乙基)-6，ll-二氬-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[ot]芴-6-羧酸 二乙基酰胺(l mg,化合物IOP)在無水DMSO (0.4 ml)中的溶液加入到 含有無水鉀-Kryptofix 2.2.2. ["F]氟復(fù)合物的小瓶中，密封反應(yīng)物小 瓶并伴隨快速攪拌加熱至130°C IO分鐘。使生成的反應(yīng)混合物冷卻 至室溫，然后用0.5mL的HPLC流動相(乙腈:水，60:40)稀釋。將一 等分試樣的生成溶液注射到分析型HPLC柱(PhenomenexLuna 5u， C18(2) 100A 150 mm x 4.6 mm)上并用1 mL/分鐘的流速洗脫。自柱上 用8.5分鐘的保留時間洗脫標(biāo)題化合物，經(jīng)HPLC積分得到標(biāo)記產(chǎn)率 50%。通過用真正的、未標(biāo)記的樣品11-(2-氟代乙基)-6，11-二氫-5-硫 雜-1 l-氮雜-苯并[a]芴-6-羧酸二乙基酰胺共洗脫確認(rèn)產(chǎn)物鑒別。 實(shí)施例16:11-(2-甲氧基-乙基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并al芴-6-羧酸二乙基酰胺(非放射性化合物ll)的制備
在室溫下，向中間體vi(來自在實(shí)施例15中描述的合成)(60mg, 0.158 mmol)在無水DMSO 3 ml中的攪拌著的溶液中加入氫氧化鉀(84 mg, 1.58 mmol)和碘曱烷(1.58 mmol， 0.12 ml)。然后在氮?dú)庀聰嚢杌旌?物30分鐘。將反應(yīng)物傾入到水50 ml中，用二氯甲烷2x20 ml提取， 用鹽水2x20 ml洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)物并真空除去。將殘余物自乙 酸乙酯/己烷中重結(jié)晶。過濾產(chǎn)物并真空干燥，得到黃色固體34mg。 收率55%。
實(shí)施例17: n-(2-["C甲氧基-乙基)-6，ll-二氫-5-硫雜-ll-氮雜-苯并[a
貧-6-羧酸二乙基酰胺[化合物11的合成<formula>formula see original document page 57</formula>用11-(2-羥基-乙基)-6，1 l-二氫-5-硫雜-l l-氮雜-苯并[ot]藥-6-羧酸 二乙基酰胺(實(shí)施例14的中間體iv)和合適的堿(例如氫氧化鉀，10當(dāng) 量)在無水DMSO (0.4 mL)中的攪拌著的溶液捕集["C]曱基碘。在室溫 或升高的溫度下快速攪拌反應(yīng)混合物以影響[11 C]甲基化反應(yīng)。在[11 C] 曱基碘消耗后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并經(jīng)HPLC層析法純化。 實(shí)施例18:本發(fā)明化合物的篩選方法
采用自Le Fur等1983[Life Sci.USA 33第449-57頁]修改的方法篩 選化合物對PBR的親和性。
受試化合物[溶于50 mM Tris-HCl, pH7.4， 10 mM MgCl2，含有1°/0 DMSO]竟?fàn)幮越Y(jié)合于Wistar大鼠心臟PBR-0.3 nM [3H] PK-11195受 體。在25。C下，于50mMTris-HCl，pH7.4, 10mMMgCl2中反應(yīng)15分 鐘。
發(fā)現(xiàn)最佳受試化合物的Kj值在l.OnM-O.l nM之間。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其鹽或溶劑合物，其中所述化合物用顯像部分標(biāo)記，并且其中X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；R1和R2獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、聚乙二醇(PEG)基團(tuán)、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)醚和C3-10環(huán)胺；R3為基團(tuán)-A-R5，其中A為任選的基團(tuán)-(CH2)z-R6-，其中z＝0-6，R6為具有1-3個選自N、S和O的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，并且其中R5為選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烯基、C1-6鏈炔基、C1-6鏈烷?；?、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代鏈烯基、C1-6鹵代鏈炔基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、C1-6鹵代烷基亞硫?；?、C1-6鹵代烷基磺?；?、C1-6鹵代烷基酮、C1-6鹵代烷基亞硫?；1-6鹵代烷基磺?；?、聚乙二醇(PEG)基團(tuán)、C1-6羥基烷基、含氮的C2-10烷基和羥基的取代基；R4為氫、C1-6烷基、C1-6鏈烷?；?、C1-6環(huán)烷基、C1-6氟代烷基、羥基或鹵素；Y1為S、SO、SO2或CH2；和n為0-10。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 X'和xz兩者為氫； R"和R"獨(dú)立地選自Cw烷基、C卜6曱氧基烷基或CL6烷氧基；R3為氫、Cw烷基、C"6垸氧基、CL6鏈烷酰基、Q-6鏈烯基、d.6 鏈炔基或Q_6氟代烷基，或者為A-C"6烷基或A-CL6氟代烷基，其中A如先前定義；W為氫、C"6烷基、Cw?；?、d-6環(huán)烷基或d-6氟代烷基；Y'為S、 S。2或CH2;和 n為0。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中 R'和R"兩者為Cw烷基；R3為氫、C,.3烷基、Cw烷氧基、Cw鏈烷?；,-3鏈烯基、C卜3鏈炔基或d.6氟代烷基，或者為A-d-6烷基或A-C,-6氟代烷基，其中 對于A, 116為5-或6-元含氮雜環(huán)；R4為氫、d-6烷基或C,-6酰基；和Y1為S或S02。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中 R1和W兩者為乙基；W為氫、曱基、乙基、2-曱氧基-乙基、丙-2-炔基、異丙基、異 丁基、2-曱基-烯丙基、乙?；?-氟代丁基，或者為A-Cw氟代烷基， 其中對于A, W為5-元含氮雜環(huán)；R4為氫；和Y'為S。
5. 權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述顯像部分結(jié)合在 式li-lvi化合物中的R"-R4的任4可一個及X1或X2上 <formula>formula see original document page 4</formula>其中IM為顯像部分或含有顯^^部分的基團(tuán)；并且其中當(dāng)顯像部分為"C時，結(jié)合的另一個位點(diǎn)在如式lvii化合物 中結(jié)合于NR"I^的羰基上o、并且其中當(dāng)顯像部分為放射性碘時，結(jié)合的另一個優(yōu)選位點(diǎn)在式ivm的苯環(huán)A，上<formula>formula see original document page 5</formula>其中對于式li-lviii的每一個，RLR4、 X1、 X2和Y如在權(quán)利要求1-4 中對式I的定義。
6. 權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述顯像部分選自(i) 放射性金屬離子；(ii) 順磁性金屬離子；(iii) 發(fā)射y的放射性鹵素；(iv) 正電子發(fā)射放射性非金屬；(v) 超極化NMR活性核；(vi) 適合于體內(nèi)光學(xué)顯像的報道分子；和(vii) 適合于血管內(nèi)檢測的P-發(fā)射體。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中所述顯像部分為選自99mTc、 64Cu、 68Ga和mIn的放射性金屬離子。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中所述放射性金屬離子為99mTc。
9. 權(quán)利要求6的化合物，其中所述顯像部分為選自1231、|3|1和7、『 的發(fā)射Y的放射性鹵素。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中所述發(fā)射Y的放射性卣素為'231。
11. 權(quán)利要求6的化合物，其中所述顯像部分為選自"C、 13N、 18F和1241的正電子發(fā)射放射性非金屬。
12. 權(quán)利要求11的化合物，其中所述正電子發(fā)射放射性非金屬為
13. 權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物選自 <formula>formula see original document page 6</formula>
14. 一種式II的化合物:或其鹽或溶劑合物，其中W如在權(quán)利要求1-4中對113的定義，條件是W不為氫、C,.5烷基 或含氮的C2.u)烷基；和丫2如在權(quán)利要求1-4中對Y1的定義。
15. —種用于制備權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該 方法包括使便利化學(xué)形式的顯《象部分與以下式Ia的前體反應(yīng)其中:<formula>formula see original document page 7</formula>化合物io 化合物11化合物12 X11、 X12、 R13、 R"和Y"分別如同對權(quán)利要求l-4的式I中X1、 X2、 R3、 W和Y"的定義，或者獨(dú)立地包含合適的保護(hù)基；R15為基團(tuán)-(CH2)0-C(=0)-NR' 'R'2,其中o、 R11和R12分別如同對權(quán) 利要求1-4的式I中n、 R1和R2的定義，或者包含合適的保護(hù)基；和R"為氫，并且條件是X11 、 X12和R1 '-R'6中至少一個包含能夠與所述顯像 部分的合適的源反應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)，所述化學(xué)基團(tuán)(i) 能夠絡(luò)合金屬顯像部分；(ii) 包含有機(jī)金屬衍生物例如三烷基錫烷或三烷基硅烷；(iii) 包含含有用于親核取代的烷基卣化物或烷基磺酸酯(例如烷 基曱苯磺酸酯或烷基曱磺酸酯)的衍生物；(iv) 包含含有對親核或親電取代活化的芳環(huán)的衍生物；(v) 包含含有易于經(jīng)歷烷基化的官能團(tuán)的衍生物；或(vi) 包含使含硫醇的化合物烷基化以得到含硫醚的產(chǎn)物的衍生物。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述化學(xué)基團(tuán)適合于用放射性顯像 部分標(biāo)記。
17. —種用于制備權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物的前體，其 中所述前體具有如在權(quán)利要求14中定義的式Ia并且其中能夠與所述 顯像部分反應(yīng)的所述化學(xué)基團(tuán)(i) 能夠絡(luò)合金屬顯像部分；(ii) 包含有機(jī)金屬衍生物例如三烷基錫烷或三烷基硅烷；(iii) 包含含有用于親核取代的烷基卣化物或烷基磺酸S旨(例如烷 基甲苯磺酸酯或烷基曱磺酸酯)的衍生物；(iv) 包含使含硫醇的化合物烷基化以得到含硫醚的產(chǎn)物的衍生物。
18. —種適合于哺乳動物給藥形式的藥用組合物，其包含與可生 物相容的載體一起的權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物。
19. 權(quán)利要求18的藥用組合物，其為包含權(quán)利要求1-13中任何 一項(xiàng)的化合物的體內(nèi)顯像劑。
20. 權(quán)利要求19的藥用組合物，其中所述體內(nèi)顯像劑為放射性藥物。
21. 權(quán)利要求18的藥用組合物，其為包含權(quán)利要求14的化合物 的治療組合物。
22. —種試劑盒，其包含權(quán)利要求15或16的方法的前體，其中 所述試劑盒分別適合于制備權(quán)利要求19或20的藥用組合物。
23. —種權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物，其用于體內(nèi)診斷或 顯像方法。
24. 權(quán)利要求23的化合物，其中所述方法涉及PBR病癥的體內(nèi) 顯像。
25. —種用于受試者體內(nèi)PBR病癥的診斷或顯像的方法，該方法 包括給予包含權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物的藥用組合物。
26. 權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物用于PBR病癥的患者體 內(nèi)顯像的用途，其中所述患者先前已給予權(quán)利要求14或15的藥用組 合物。
27. 權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于體內(nèi)PBR病 癥的診斷或顯像的藥物中的用途。
28. —種監(jiān)測用藥物治療人或動物體以對抗PBR病癥的作用的方 法，所述方法包括給予所述人或動物體權(quán)利要求19或20的藥物和檢 測所述藥物的攝取。
29. —種用于在哺乳動物中治療PBR病癥的方法，該方法包括給 予權(quán)利要求21的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為體內(nèi)顯像劑或作為治療劑的新的式(I)四環(huán)吲哚化合物。本發(fā)明也提供了一種用于制備體內(nèi)顯像劑化合物的方法以及用于所述方法的前體。另外提供了包含本發(fā)明化合物的藥用組合物。當(dāng)藥用組合物包含適合于體內(nèi)顯像的化合物時，提供了一種用于制備藥用組合物的試劑盒。另一方面，提供了用于體內(nèi)顯像或治療與PBR相關(guān)病癥的化合物的用途。
文檔編號A61K31/407GK101360709SQ200680051033
公開日2009年2月4日 申請日期2006年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者B·單, B·朗斯特倫, E·G·羅賓斯, E·阿斯塔德, F·卡里米, F·布拉迪, I·威爾遜, S·K·盧思拉 申請人:哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司