一種噻唑烷酮類化合物及其在制備治療鐵紊亂相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種噻唑烷酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示。本發(fā)明還公開了所述噻唑烷酮類化合物在制備治療地中海貧血藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所述噻唑烷酮類化合物在10μM的濃度下能有效的刺激細(xì)胞內(nèi)hepcidin的表達(dá)，在動(dòng)物水平通過30mg/kg的劑量分別暴露6hr、24hr、48hr同樣能有效誘導(dǎo)肝臟中hepcidin的表達(dá)，并同時(shí)有效的降低了血清鐵的水平，由此可見該噻唑烷酮類化合物能較好的以hepcidin為靶點(diǎn)，降低血清中的鐵水平，有望成為潛在的治療和緩解鐵紊亂相關(guān)疾病的藥物，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景和經(jīng)濟(jì)開發(fā)價(jià)值。
【專利說明】一種噻唑烷酮類化合物及其在制備治療鐵紊亂相關(guān)疾病藥 物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及噻唑烷酮衍生物及其應(yīng)用，尤其涉及一種新型噻唑烷酮類化合物及其 在制備治療鐵紊亂相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用；屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 鐵是機(jī)體必須的微量元素，其廣泛的參與到機(jī)體的生理過程中，如電子傳遞、DNA 的復(fù)制、DNA修復(fù)等。在一些疾病中，如β-地中海貧血，遺傳性血色素沉著癥，丙型肝炎、 酒精性肝病、腎功能亢進(jìn)等，都伴隨著血清鐵水平過高，鐵調(diào)素（hepcidin)表達(dá)水平較低 的癥狀。
[0003] β_地中海貧血是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，在我國尤以廣東、廣西、貴州、海 南等省份發(fā)病率較高，在國外以東南亞、地中海周邊等國家頻發(fā)。β_地中海貧血是一類溶 血性貧血，由于β_珠蛋白基因缺失而使得β_珠蛋白鏈合成不足，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞缺乏及 貧血。
[0004] 隨著對(duì)地中海貧血發(fā)病機(jī)制及病理過程的深入研究，當(dāng)前臨床上對(duì)于β -地中 海貧血的治療主要包括：輸血以增加血紅蛋白；鐵螯合將過量鐵螯合后從尿液和糞便中排 出；以及造血干細(xì)胞移植等方式。在化學(xué)藥物治療方面主要有以下2類：
[0005] (1) α肽鏈合成抑制劑：該類藥物主要通過抑制-氨基-酮戊酸酶的合成，從而減 少血紅蛋白的合成，此類抑制劑藥物主要有異煙肼類。
[0006] (2) γ肽鏈基因活化劑：該類藥物通過將患者已關(guān)閉的γ肽鏈基因激活，讓?duì)秒?鏈代替β肽鏈，從而起到功能補(bǔ)償作用。此類活化劑藥物主要有5-氮雜胞苷、羥基脲、丁 酸鹽類。
[0007] 遺傳性血色病是一類由于基因突變導(dǎo)致器官中鐵沉積的遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為 實(shí)質(zhì)細(xì)胞中鐵負(fù)荷，最終導(dǎo)致器官功能障礙。由于不同基因的突變主要包括六種類型，其中 HH I (HFE)、HH II A (HFE2)、HH II B(HAMP)、HHIII (TFR2)、HH IV (FPN)等都有著相似的機(jī) 制，即hepcidin的表達(dá)過低而難以調(diào)節(jié)ferreportin。當(dāng)前對(duì)于遺傳性血色病的治療主要 包括靜脈放血及去鐵螯合劑。
[0008] 同樣，對(duì)丙型肝炎和酒精性肝病的研究也都發(fā)現(xiàn)其血清中h印cidin水平較低的 癥狀。因此，在此類疾病中都表現(xiàn)出了 hepcidin低表達(dá)的現(xiàn)象，由此提示hepcidin是治療 該類疾病的潛在的靶點(diǎn)，能有效的提高h(yuǎn)epcidin的表達(dá)即可緩解相應(yīng)的癥狀。
[0009] 新型治療鐵紊亂等疾病的藥物在不斷的出現(xiàn)，但都存在著相應(yīng)的缺陷。對(duì)于很多 重度的病人來說，目前的治療方式伴隨著很多的并發(fā)癥及副作用，如療效不穩(wěn)定、長期用藥 導(dǎo)致骨髓抑制等，其結(jié)果是患者難以承受的，因此急需研發(fā)具有高療效，高安全性的治療上 述鐵紊亂相關(guān)的疾病的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對(duì)臨床需要，本發(fā)明的目的在于提供一種新型噻唑烷酮類化合物及其在制備治 療鐵紊亂相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備治療地中海貧血藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的主要技術(shù)構(gòu)思是：鑒于目前應(yīng)用的多數(shù)治療鐵紊亂的藥物都有一定的副 作用。輸血容易引起感染、溶血、鐵負(fù)荷等；針對(duì)Y肽鏈和α肽鏈的化合物容易引起肝損 傷、胃腸道反應(yīng)、抑制骨髓增生等；去鐵胺造成聽力障礙等。
[0012] 在上述的β-地中海貧血、遺傳性血色病、丙型肝炎、酒精性肝病等疾病中都表現(xiàn) 出hepcidin表達(dá)不足的現(xiàn)象，因此亟待開發(fā)以hepcidin為祀點(diǎn)的，能有效刺激hepcidin 表達(dá)的藥物。hepcidin是肝臟中產(chǎn)生的一類短肽（Christina H. Park. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide sythesized in the liver. The journal of Bio. Chem. 2001276 (I I) : 7806-7810)，可特異性的與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin)結(jié)合并將 其降解，從而調(diào)節(jié)胞內(nèi)的鐵水平（Elizabeta Nemeth. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 306:2090-2093)。因此本發(fā)明以 hepcidin 為革巴點(diǎn)（Gardenghi S. Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in β -thalassemic mice. J Clin Invest. 2010120(12) :4466-4477)，通過調(diào)節(jié)肝臟中 hepcidin 的表達(dá)水平，間 接調(diào)節(jié)血清鐵的水平來緩解鐵紊亂疾病中過量的鐵對(duì)機(jī)體的負(fù)荷。
[0013] 本發(fā)明利用組合化學(xué)、分子生物學(xué)、藥物化學(xué)的方法，將hepcidin作為主要的篩 選靶點(diǎn)，以人肝細(xì)胞系（SMMC-7721)為載體，通過體外轉(zhuǎn)入含有hepcidin啟動(dòng)子和熒光素 酶基因的質(zhì)粒，利用體外高通量的篩選、細(xì)胞內(nèi)源性mRNA的表達(dá)、動(dòng)物暴露實(shí)驗(yàn)等獲得了 一類能夠有效調(diào)節(jié)hepcidin的新型噻唑燒酮類衍生物。
[0014] 本發(fā)明所述的噻唑烷酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式（I)所示：
[0015]

【權(quán)利要求】
1. 一種噻唑烷酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式（I)所示： 其中：
R1, R2和R3各自獨(dú)立地選自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C 1-C6不飽和 烴基、取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或 未取代的雜芳基、取代或未取代的5-7元雜芳烷基、取代或未取代的5-7元雜環(huán)基； 上述芳基或芳烷基中的芳基獨(dú)立地選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、 取代或未取代的聯(lián)苯基； 上述5-7元雜芳基或5-7元雜環(huán)基含有1-3個(gè)氧、硫、氮的雜原子，并任選地被苯基合 并和/或一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；其中所述取代基選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈飽和或不 飽和烴基、氰基、硝基、氨基、氨基甲?；被酋；⒘u基、羥甲基、脲基、硫脲基、^((^-(： 6烷 基）氨基、N，N-(C1-C6烷基）2氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C 1-C6烷氧基、巰基、C1-C6 ?；?、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷酰基氨基、N-(C 1-C6烷基）脲基、N-(C1-C6烷基）硫脲基X 1-C6 烷氧基羰基、N- (C1-C6烷基）氨磺酰基、N，N- (C1-C6烷基）2氨磺?；1-C6烷基磺?；?基、N-(C 1-C6烷基）氨基甲酰基、N，N-(C1-C6烷基）2氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲酰 基和苯基磺酰基。
2. 如權(quán)利要求1所述的噻唑烷酮類化合物，其特征在于：所述通式（I)中R1和R2各 自獨(dú)立地選自取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不飽和烴基、取代或未取 代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的5-7元雜芳烷 基；通式（I)中R 3獨(dú)立地選自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C 6不飽和烴 基、取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未 取代的雜芳基、取代或未取代的5-7元雜芳烷基、取代或未取代的5-7元雜環(huán)基； 其中：上述芳基或芳烷基中的芳基獨(dú)立地選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的 萘基；上述5-7元雜芳基含有1-3個(gè)氧、硫、氮的雜原子，并任選地被苯基合并和/或一個(gè) 或多個(gè)取代基所取代；其中所述取代基選自鹵素、C 1-C6直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、氰 基、硝基、氨基、氨基甲?；?、氨磺酰基、羥基、羥甲基、脲基、硫脲基、烷基）氨基、N， N- (C1-C6烷基）2氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C 6烷氧基、巰基、C1-C6酰基、C1-C6烷 酰氧基、C 1-C6烷酰基氨基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?。
3. 如權(quán)利要求2所述的噻唑烷酮類化合物，其特征在于：所述通式⑴中R1和R2各自 獨(dú)立地選自取代或未取代的C 1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不飽和烴基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的5-7元雜芳烷基； 通式（I)中R 3為氫。
4. 如權(quán)利要求3所述的噻唑烷酮類化合物，其特征在于：所述噻唑烷酮類化合物是2， 2-?二取代苯基亞胺基_5R2取代苯基亞甲基-4-噻唑烷酮類化合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的噻唑烷酮類化合物，其特征在于：所述噻唑烷酮類化合物是如 下結(jié)構(gòu)式的化合物：
6. 權(quán)利要求1-5之一所述的噻唑烷酮類化合物在制備誘導(dǎo)肝臟中鐵調(diào)素（hepcidin) 表達(dá)藥物中的應(yīng)用。
7. 權(quán)利要求1-5之一所述的噻唑烷酮類化合物在制備治療地中海貧血藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述噻唑烷酮類化合物選權(quán)利要求4或5所 述的噻唑烷酮類化合物。
9. 一種治療鐵紊亂疾病的藥物制劑，其特征在于：所述制劑含有效量的權(quán)利要求4或5 所述的噻唑烷酮類化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號(hào)】A61P7/06GK104370852SQ201410698860
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】閆兵, 劉思金, 劉寅, 劉靜 申請(qǐng)人:山東大學(xué)