一種含有灰樹花的片劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有灰樹花的片劑，主要由重量份以下成份組成：灰樹花多糖500份，交聯(lián)聚維酮 40-60份，共聚維酮S630 10-30份，二氧化硅 5-10份，潤滑劑 5-10份，胃溶型包衣預(yù)混劑 25-50份。本發(fā)明結(jié)合原料藥性質(zhì)，篩選與其相容性良好的聚維酮系列輔料；同時對壓片室進行特殊控制，取得了意想不到的效果，顯著提高了片芯的成型性及收率，及在貯存期間的穩(wěn)定性；總體工藝簡單、成品收率高，宜于規(guī)模化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價值。
【專利說明】一種含有灰樹花的片劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有灰樹花的片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 灰樹花（Grifolafrondosa(Fr)S. F. Gray)又名栗蘑、貝葉多孔菌，日本稱之為"舞 茸"；分類學(xué)上屬擔(dān)子菌綱，多孔菌科，是一種藥、食兼用的珍稀食用菌。其口味鮮美，營養(yǎng) 豐富，含有眾多活性物質(zhì)?；覙浠ǘ嗵蔷褪亲钪饕囊活惢钚猿煞?，可作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 (BRM)?；覙浠ǘ嗵蔷哂性雒庖吖δ?、抑制腫瘤、抗HIV病毒、穩(wěn)定血壓、降低血糖、改善脂肪 代謝等廣泛的生理活性。
[0003] 灰樹花的化學(xué)成分主要分離自灰樹花的子實體或菌絲體，主要有細胞壁的多糖、 蛋白質(zhì)或肽類、脂類等。其中的多糖主要為雜多糖，其單糖種類有葡萄糖、半乳糖、甘露糖、 木糖等，以D-葡萄糖為主。
[0004] 灰樹花除了本身的抗腫瘤作用，還能降低腫瘤患者化療后的不良反應(yīng)和增強常規(guī) 化療藥物的抗腫瘤作用。因此，灰樹花有望作為臨床的抗腫瘤藥物，還可作為常規(guī)化療的輔 助藥物，具有廣闊的應(yīng)用前景。此外，由于灰樹花具有的免疫調(diào)節(jié)、降血糖、抗高血脂等作 用，國外以MD-組分和SX-組分為主要成分的相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)投入市場，國內(nèi)也有相關(guān)的產(chǎn)品 問世，灰樹花保健品存在著巨大的市場潛力。目前在我國已上市銷售的灰樹花制劑只有膠 囊劑；在臨床中應(yīng)用最為廣泛；規(guī)格為〇. 25g。
[0005] 如現(xiàn)有技術(shù)中，宋明俠（2009)，《灰樹花多糖口含片的制備》中公開了如下一種灰 樹花多糖口含片的制備方法：一、配方（以1000粒計）：灰樹花粗多糖l〇〇g，蔗糖80g，甘露 醇150g，聚維酮（PVPK30)10g，硬脂酸鎂2g。二、制備工藝：按處方將所有物料即灰樹花與 其他輔料，包括甘露醇、蔗糖、PVPK30等量遞加混合均勻后，干法制粒，加入硬酯酸鎂作 為潤滑劑，混勻，測定顆粒含量后7?8kg壓片，即得灰樹花口含片。
[0006] 但是由于灰樹花原料吸濕性嚴重，環(huán)境濕度需要控制在45%以下。經(jīng)試驗證明，灰 樹花片在放置過程中溶出度易降低，批間差異大，降低了本品的質(zhì)量水平。目前，灰樹花片 仍未進入商業(yè)化大生產(chǎn)，本品可采用的制備工藝為粉末直壓及干法制粒，但因灰樹花原料 吸濕嚴重、可壓性差；導(dǎo)致樣品批間差異較大，質(zhì)量保證存在風(fēng)險。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)工藝過程中灰樹花吸濕快、可壓性差、及貯存期間 溶出度不合格、不滿足藥品的質(zhì)量要求等問題的技術(shù)缺陷，提供一種制劑性質(zhì)穩(wěn)定的灰樹 花口服制劑，同時提供一種制備此性質(zhì)穩(wěn)定制劑的簡單、可控的工藝，以適合工藝化大生 產(chǎn)。
[0008] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明提供了一種含有灰樹花的片劑，由重量份以下成分組成：灰樹花多糖500 份，交聯(lián)聚維麗（Crospovidone) 40-60份，共聚維麗S630 (PVP/VA型號S630) 10-30份，二氧 化硅5-10份，潤滑劑5-10份，胃溶型包衣預(yù)混劑25-50份。
[0010] 本發(fā)明添加交聯(lián)聚維酮和共聚維酮，使灰樹花片劑具有更好的粘結(jié)性和表面成膜 態(tài)，結(jié)合到灰樹花多糖本身的特性，再加入二氧化硅，在壓制過程中使灰樹花片表面形成不 易受潮的薄層，使制得的片劑能夠更好的防潮，保證灰樹花片可以長期穩(wěn)定儲存而不受潮 變質(zhì)。
[0011] 進一步，還可以包含羥丙基甲基纖維素和/或羥丙基纖維素，作為粘合劑/崩解劑 等使用。
[0012] 進一步，所述潤滑劑為硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯的一種或多種。 優(yōu)選的至少包含硬脂酸鎂，硬脂酸鎂和二氧化硅共同使用可以增加片劑表面的潤滑性，保 證片劑在壓制過程中更容易脫模，而且成品的片劑由于表面在脫模時附著的硬脂酸鎂和二 氧化硅的作用，可以進一步的改善片劑的防潮能力。
[0013] 進一步，灰樹花多糖重量份為5-500份，根據(jù)使用需要進行調(diào)整。本發(fā)明中還可以 使用灰樹花代替灰樹花多糖，也可以將兩者混合使用，保證其用量符合本發(fā)明中規(guī)定的用 量比例即可。
[0014] 本發(fā)明還可以添加稀釋劑等藥理學(xué)上可以接受的其他助劑。所述稀釋劑可以是硫 酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘露醇和蔗糖一種或多種，主要解決因設(shè)備等因素導(dǎo)致片劑可壓 性差等情況，所列稀釋劑質(zhì)量穩(wěn)定、不干擾本品的測定。
[0015] 同時，本發(fā)明還提供了一種制備上述灰樹花片的方法，包括以下步驟：
[0016] (1)稱取灰樹花多糖、粘合劑、崩解劑、助流劑，過40-100目篩，得混合粉末；（2)將 步驟1所得混合物粉末，干法制粒，加入潤滑劑混勻，得到顆粒料；（3)將步驟2所得顆粒料 壓片，包衣，包裝，即得灰樹花片。
[0017] 進一步，步驟（1)過篩目數(shù)為40#、60#、80#、100#四種之一；主要保證原料藥的均 勻分散、顆粒粒徑分布均勻，原料的顆粒分布均勻可以有效的提升壓制片劑的密實性，也同 時提高片劑在儲存過程的穩(wěn)定性。
[0018] 進一步，步驟（1)中所述粘合劑為聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素的一種或 多種。
[0019] 進一步，步驟（1)中所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素一種或多種。粘合劑 和崩解劑選用時至少同時包含交聯(lián)聚維酮和共聚維酮，交聯(lián)聚維酮和共聚維酮混合使用是 實現(xiàn)本發(fā)明的關(guān)鍵，如果僅僅是單獨使用其中任意一種則會影響片劑的防潮能力，不能有 效實現(xiàn)防潮作用。
[0020] 進一步，步驟（1)中所述助流劑為二氧化硅、微粉硅膠、滑石粉一種或多種。助流 劑中應(yīng)當至少包含二氧化硅。二氧化硅作為助流劑，在改善片劑原料的可以壓性的同時，還 可以起到改善片劑表面防潮能力的作用。
[0021] 進一步，步驟（2)中所述潤滑劑為硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯的一 種或多種。優(yōu)選的至少包含硬脂酸鎂，硬脂酸鎂和二氧化硅共同使用可以增加片劑表面的 潤滑性，保證片劑在壓制過程中更容易脫模，而且成品的片劑由于表面在脫模時附著的硬 脂酸鎂和二氧化硅的作用，可以進一步的改善片劑的防潮能力。
[0022] 進一步，步驟（3)壓片環(huán)境濕度< 45%。優(yōu)選的，壓片室增加獨立的空氣循環(huán)體 統(tǒng)，保證濕度達到要求?；覙浠ㄆ瑒┦秩菀孜?，尤其是在制備過程中原料吸潮可能會使 片劑的中間吸潮，如果片劑在制備過程中已經(jīng)受潮影響，那么在儲存過程中內(nèi)部的容易崩 解破壞，就無法長期穩(wěn)定儲存。
[0023] 進一步，步驟（2)所得到的顆粒料不限制大小或目數(shù)。既包括80目以上的顆粒料， 也包括80目以下的顆粒料。
[0024] 進一步，步驟（3)的包裝形式為口服固體藥用聚乙烯瓶，包裝規(guī)格為15片/瓶、30 片/瓶、60片/瓶。
[0025] 本發(fā)明根據(jù)灰樹花對水分敏感特性，采用干法制粒，避免在濕顆粒在制備、干燥及 放置過程中出現(xiàn)溶解情況、確保了產(chǎn)品的質(zhì)量。同時利用輔料/助劑的特性，將其結(jié)合后有 效的發(fā)揮出防潮作用，保證了灰樹花片劑的長期穩(wěn)定儲存的可能性。
[0026] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：
[0027] 1、普通的添加填充劑、潤滑劑、崩解劑等混勻制備的樣品，片芯成型性差，脆碎度 不合格，包衣過程中易裂片、掉粉等情況；溶出行為與參比制劑不一致；本申請工藝結(jié)合原 料藥性質(zhì)，篩選與其相容性良好的聚維酮系列輔料；同時對壓片室進行特殊控制，取得了意 想不到的效果，顯著提高了片芯的成型性及收率，及在貯存期間的穩(wěn)定性。
[0028] 2、工藝簡單、解決了大量人力、物力。
[0029] 3、按發(fā)明工藝制備的樣品，達到與參比制劑基本一致的溶出度，確?；覙浠ㄆ?出行為的一致性以及生物療效。

【具體實施方式】
[0030] 下面結(jié)合試驗例及【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的詳細描述。但不應(yīng)將此理解 為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本
【發(fā)明內(nèi)容】
所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本 發(fā)明的范圍。
[0031] 本發(fā)明所述各種原料均為符合中國藥典規(guī)定的相關(guān)原料/輔料/助劑，本領(lǐng)域技 術(shù)人員可以理解其使用限制應(yīng)符合藥典相關(guān)規(guī)定，不得理解為其它與藥典相沖突的釋義。
[0032] 實施例1
[0033] 精確稱?。夯覙浠ǘ嗵?00g，交聯(lián)聚維酮40g，硬脂酸鎂5g，胃溶型包衣預(yù)混劑 25g。將灰樹花多糖和交聯(lián)聚維酮粉碎，過80目篩，混合干法制粒，得到顆粒料；加入已稱取 好的硬脂酸鎂，混勻；然后，在環(huán)境濕度小于45%條件下依次：壓片，包衣，分裝，得灰樹花 片1000粒。
[0034] 實施例2
[0035] 精確稱取：灰樹花500g，交聯(lián)聚維酮60g，硬脂酸鎂5g，二氧化硅5g，胃溶型包衣 預(yù)混劑25g。將灰樹花多糖、交聯(lián)聚維酮和二氧化硅粉碎，過80目篩，混合干法制粒，得到 顆粒料；加入已稱取好的硬脂酸鎂，混勻；然后，在環(huán)境濕度小于45%條件下依次：壓片，包 衣，分裝，得灰樹花片1000粒。
[0036] 實施例3
[0037] 精確稱?。夯覙浠?00g，共聚維酮S63040g，交聯(lián)聚維酮60g，硬脂酸鎂5g，二氧 化硅5g，硬脂富馬酸鈉5g，胃溶型包衣預(yù)混劑35g。將灰樹花多糖、交聯(lián)聚維酮、共聚維酮 S630、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉粉碎，過80目篩，混合干法制粒，得到顆粒料；加入已稱取好 的硬脂酸鎂，混勻；然后，在環(huán)境濕度小于45%條件下依次：壓片，包衣，分裝，得灰樹花片 1000 粒。
[0038] 實施例4
[0039] 精確稱?。夯覙浠ǘ嗵?00g，共聚維酮S63060g，交聯(lián)聚維酮60g，硬脂酸鎂5g，二 氧化硅5g，山崳酸甘油酯5g，胃溶型包衣預(yù)混劑50g。將灰樹花多糖、共聚維酮S630、二氧 化硅、山崳酸甘油酯粉碎，過100目篩，混合干法制粒，得到顆粒料；加入已稱取好的硬脂酸 鎂，混勻；然后，在環(huán)境濕度小于45%條件下依次：壓片，包衣，分裝，得灰樹花片1000粒。
[0040] 實施例5
[0041] 精確稱取：灰樹花多糖500g，共聚維酮S630 60g，交聯(lián)聚維酮60g，硬脂酸鎂5g，二 氧化硅5g，胃溶型包衣預(yù)混劑35g。將灰樹花多糖、交聯(lián)聚維酮、共聚維酮S630、二氧化硅粉 碎，過100目篩，混合干法制粒，得到顆粒料；加入已稱取好的硬脂酸鎂，混勻；然后，在環(huán)境 濕度小于45%條件下依次：壓片，包衣，分裝，得灰樹花片1000粒。
[0042] 實施例6
[0043] 精確稱取：灰樹花多糖5g，共聚維酮S63030g，交聯(lián)聚維酮50g，硬脂酸鎂5g，二氧 化硅5g，胃溶型包衣預(yù)混劑35g。將灰樹花多糖、交聯(lián)聚維酮、共聚維酮S630、二氧化硅粉 碎，過80目篩，混合干法制粒，得到顆粒料；加入已稱取好的硬脂酸鎂，混勻；然后，在環(huán)境 濕度小于45%條件下依次：壓片，包衣，分裝，得灰樹花片1000粒。
[0044] 實施例7
[0045] 精確稱?。夯覙浠ǘ嗵?0g，共聚維酮S630 30g，交聯(lián)聚維酮50g，硬脂酸鎂5g，二 氧化硅5g，胃溶型包衣預(yù)混劑35g。
[0046] 將60%已稱取的交聯(lián)聚維酮（30g)，全部的灰樹花多糖、共聚維酮S630和二氧化 硅，粉碎，過80目篩，混合干法制粒，得到顆粒料；加入已稱取好的硬脂酸鎂、40 %已稱取的 交聯(lián)聚維酮（20g)，混勻；然后，在環(huán)境濕度小于45%條件下依次：壓片，包衣，分裝，得灰樹 花片1000粒。
[0047] 實施例8
[0048] 將本申請?zhí)幏?、工藝所得樣品、參比制劑（膠囊劑）進行影響因素高濕92. 5%包衣 片10天、瓶裝片的質(zhì)量對比。其溶出度檢測項參照溶出度檢查法（中國藥典2010版二部 附錄XC測定），結(jié)果見表1。
[0049] 表1采用本發(fā)明技術(shù)方案制備樣品與市售樣品質(zhì)量對比

【權(quán)利要求】
1. 一種含有灰樹花的片劑，主要由重量份以下成份組成：灰樹花多糖500份，交聯(lián)聚維 酮40-60份，共聚維酮S630 10-30份，二氧化硅5-10份，潤滑劑5-10份，胃溶型包衣 預(yù)混劑25-50份。
2. 如權(quán)利要求1所述含有灰樹花的片劑，其特征在于，還添加了藥理學(xué)上可以接受的 其他助劑。
3. 如權(quán)利要求2所述含有灰樹花的片劑，其特征在于，還添加了粘合劑和/或崩解劑。
4. 一種制備上述含有灰樹花的片劑的方法，包括以下步驟：（1)稱取灰樹花多糖、崩解 齊IJ、粘合劑和助流劑、稀釋劑，過40-100目篩，得混合粉末；（2)將步驟1所得混合物粉末， 干法制粒，加入潤滑劑混均，得到顆粒料；（3)將步驟2所得顆粒料壓片，包衣，包裝，即得灰 樹花片。
5. 如權(quán)利要求4所述制備含有灰樹花的片劑的方法，其特征在于，步驟（1)中過篩目 數(shù)：包括40#、60#、80#和100#四種之一。
6. 如權(quán)利要求4所述制備含有灰樹花的片劑的方法，其特征在于，步驟（2)中所述潤滑 劑為硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯的一種或多種。
7. 如權(quán)利要求4所述制備含有灰樹花的片劑的方法，其特征在于，步驟（3)壓片環(huán)境濕 度 < 45%。
8. 如權(quán)利要求4所述制備含有灰樹花的片劑的方法，其特性在于：所述步驟（3)的壓片 環(huán)境濕度〈45%，通過在壓片室增加獨立的空氣循環(huán)系統(tǒng)，保證濕度達到要求。
9. 如權(quán)利要求4所述制備含有灰樹花的片劑的方法，其特性在于：所述步驟（3)的包裝 形式為口服固體藥用聚乙烯瓶。
【文檔編號】A61K9/28GK104367563SQ201410658384
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月18日
【發(fā)明者】唐泉 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司