一種痛瀉寧顆粒的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種痛瀉寧顆粒的制備方法，該包括將白芍、青皮、薤白、白術(shù)分別采用水提取得到藥液和揮發(fā)油，藥液與糊精混合制備浸膏，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精制成包埋物，然后與糊精和蛋白糖混合制粒，即痛瀉寧顆粒，本方法安全、環(huán)保，制得的顆粒的芍藥甙含量高，療效好。
【專利說明】一種痛瀉寧顆粒的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中成藥領(lǐng)域，具體涉及一種痛瀉寧顆粒的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 腸易激綜合征是近10年才得到醫(yī)學(xué)界公認的常見高發(fā)病率疾病，雖然對生命無 威脅，但它是導(dǎo)致病人痛苦，造成缺勤，影響工作的主要原因。它也是誤診率極高的疾病，以 致病人亂投醫(yī)而濫服藥品，特別是長期反復(fù)服用抗菌素，不但造成極大的經(jīng)濟負擔(dān)，且嚴重 危害病人的健康。由于病因病機不明，目前西醫(yī)以對癥治療為主，如解痙止痛用阿托品或 心痛定等，止瀉用復(fù)方苯乙哌啶、思密達等，療效皆不令人滿意。而中醫(yī)在古籍中多有酷似 其癥狀的記載，明代起始稱為痛瀉，多見證型為肝氣犯脾，印證了西醫(yī)該病無人種差異的論 點。中醫(yī)辯證論治雖有較好療效，但未形成攜帶服用方便、有效安全的新藥制劑，不能應(yīng)付 該病的突然反復(fù)發(fā)作。
[0003] 新藥痛瀉寧顆粒臨床用于治療腹痛腹瀉型腸易激綜合征（IBS)，原料及重量百分 比為：白芍17%?36%、白術(shù)12%?27%、青皮18%?33%、薤白15%?24%。組分中的 白芍是本發(fā)明的主要成份，因為白芍含有芍藥甙，具有良好的解痙作用，對豚鼠離體小腸有 抑制自發(fā)收縮，降低緊張性的作用，對乙酰膽堿引起的腸管收縮無明顯作用，但可抑制氯化 鋇引起的腸管收縮，因此，初步認為白芍的解痙作用是它直接作用于腸管平滑肌的結(jié)果。組 分中的白術(shù)含有蒼術(shù)醇，蒼術(shù)酮等，含揮發(fā)油可高達1. 32 %。白術(shù)具有健脾運濕調(diào)便之功 效，對胃腸功能影響表現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)作用。組分中的青皮含有揮發(fā)油、陳皮苷等，成份與陳 皮大致相同，近年報道主要成份為青皮晶I，即左旋對羥福林乙酸鹽，含量為〇.22g/kg。具 有疏肝行氣消脹的功能，對平滑肌的作用與阿托品作用相仿。組分中的薤白主要含有揮發(fā) 油，此外，尚含留體皂苷等。已檢測出二甲基三硫等21種主要成份。行氣以專治肛門下重、 排便不爽。
[0004] 痛瀉寧顆粒方中白芍為柔肝止痛，為方中主藥之一，而白芍中所含芍藥苷為重要 藥效成分，故本品國家藥品注冊標準中含量測定項檢測成分確定為芍藥苷，國家標準（標 準號：）規(guī)定："每袋（5g)含白芍以芍藥甙（C 23H28O11)計，不得少于32mg"。故芍藥苷提取率 高低直接關(guān)系該品質(zhì)量好壞。
[0005] CN02110973公開一種芍藥中甙類化合物單體、及其提取和分離的方法。所述的芍 藥中甙類化合物單體，包括芍藥甙單體、芍藥內(nèi)酯甙單體、苯甲酰召藥甙單體和羥基芍藥甙 單體，其中芍藥甙單體含量90%以上，符合一類植物類新藥的純度要求。該方法系將白芍或 赤芍在醇水溶液中溶脹，加熱回流，濃縮至浸膏，用丙酮溶液超聲提取，濃縮，拌入膠粉，濃 縮成干樣，上真空色譜柱，洗脫，得初品。該方法主要用于苯芍藥單一成分甲酰芍藥甙、內(nèi)酯 式（albiflor in)和輕基巧藥式（oxypaeoniflor in)的提取。
[0006] CN200910131650公開了用于治療糖尿病的白芍提取物的提取方法，將白芍粉碎， 用乙醇一水溶液浸泡后進行超聲提?。挥靡宜嵋阴ポ腿『?，除去溶劑得到白芍提取物。
[0007] CN201010500118公開一種從白芍中提取芍藥苷的方法，工藝方法是：白芍藥材粉 碎，酸性醇或酮溶液提取超聲提取，濃縮液加入極性大孔樹脂吸附，40-70%酸性乙醇洗脫， 洗脫液回收乙醇再加入非極性大孔樹脂吸附，30-50%甲醇洗脫，洗脫液再經(jīng)酸性氧化鋁短 柱，濃縮后加乙酸乙酯正丁醇混合溶液萃取3-5次，真空干燥得產(chǎn)品。該方法提取的芍藥 甙具有顯著的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用，也能擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，對抗急性心肌缺 血，降低血壓作用。
[0008] 上述三種芍藥甙的提取方法都是采用乙醇或其它有機溶劑進行提取，并通過樹脂 吸附分離，得到高純度度的芍藥甙或單一的成分，由于提取方法不同，這些成份含量也有所 不同，其活性也有較大差別，如有的治療糖尿病，有的治療鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用，也能擴 張冠狀動脈，增加冠脈流量作用。
[0009] 研究一種提取方法簡單且環(huán)保，又能保證芍藥苷高含量的方法，對于提高和保證 痛瀉寧顆粒臨床療效是非常有重大意義，為此完成本發(fā)明。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于一種痛瀉寧顆粒的制備方法，該方法可提高痛瀉寧顆粒中芍藥 苷的含量和質(zhì)量，保證痛瀉寧顆粒質(zhì)量和臨床療效，同時，提取工藝簡單環(huán)保。
[0011] 為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供如下實施方案：
[0012] 在一實施方案中，本發(fā)明的一種痛瀉寧顆粒的制備方法，其中，所述顆粒的中藥原 料的重量比為白芍：青皮：薤白：白術(shù)=1.6:1.6:1:1，該方法包括以下步驟：
[0013] 1)向超聲提取罐中加入8-15倍量，優(yōu)選10倍量的水，加熱沸騰，加入白芍飲片，浸 泡1-2小時，再升溫到48?52°C，超聲提取2次，每次提取時間0. 5-1小時優(yōu)選45分鐘，離 心分離藥液與藥渣，藥渣備用，
[0014] 2)藥液過濾，濾液三效濃縮，當50°C濃縮液的比重為I. 1?1. 15時停止?jié)饪s，過 濾，濾液滅菌；
[0015] 3)取處方量的青皮、薤白和白術(shù)加入8倍量的水，混合浸泡、加熱蒸餾，收集揮發(fā) 油，完畢后，過濾分離藥液和藥渣；
[0016] 4)步驟1)和2)藥渣合并，加6-12倍量的水，加熱至沸騰，提取1-2小時，提取2 次，過濾，藥液與步驟3)的藥液合并；
[0017] 5)將4)的合并藥液，采用三效濃縮，蒸汽壓力不能超過0? 09MPa、當50°C濃縮液的 比重為I. 1?1. 15時停止?jié)饪s，靜置、離心分離提取液，過濾，得濾液；
[0018] 6)將步驟5)的濃縮濾液與步驟2)的滅菌濾液合并，加入糊精，溶解混合均勻，噴 霧干燥，制得浸膏粉；
[0019] 7)將3 -環(huán)糊精加入純化水中，力口熱至Ij 85?9(TC，攪拌完全溶解，緩慢加入步驟 3)的揮發(fā)油，加完揮發(fā)油保溫0. 5-1.5小時，然后冷卻結(jié)晶，過濾，干燥，制得環(huán)糊精包 結(jié)物；
[0020] 8)制粒：將浸膏粉、糊精、環(huán)糊精包結(jié)物、蛋白糖在多向混合機混合，整理，分 別過10目和60目，收集顆粒小于10目而大于60目之間的合格顆粒，將大于10目顆粒重 整粒，再篩選出合格顆粒，混合合格顆粒，分裝入袋。
[0021] 在上述實施方案中，本發(fā)明的方法，優(yōu)選地，步驟1)中，水的用量優(yōu)選為白芍飲片 10倍量的水（重量倍），白芍飲片浸泡1小時，每次超聲提取時間優(yōu)選45分鐘；步驟2)中 的三效濃縮，一效溫度不超過90°C，真空度為-0. 02?-0. 05Mpa，二效溫度為80±2°C，真空 度為-0? 03?-0? 06Mpa，三效溫度為70±2°C，真空度為-0? 04?-0? 08Mpa ;步驟3)中，蒸 餾壓力控制在0. 05?0. 08Mpa，蒸餾溫度為IKTC以上，蒸餾時間為5小時，藥液通過100目 過濾器過濾；步驟4)中水的用量是藥渣的10倍量，當沸騰溫度達到98°C時開始計時，提取 I. 5h，當溫度達到98?100°C，保持沸騰狀態(tài)，提取I. 5h，提取液過100目過濾器，藥液與步 驟3)的藥液合并；步驟4)中，所述三效濃縮，蒸汽壓力不能超過0.09MPa、一效溫度控制在 80?95°C，二效溫度控制在70?80°C，三效溫度控制在60?70°C，當50°C的濃縮比重為 I. 1?1. 15時停止?jié)饪s；步驟6)中，濾液（藥液）與糊精的重量比為1 :0. 1-0. 15 ;步驟7) 中，@ -環(huán)糊精的溶解溫度為85?90°C ;揮發(fā)油J -環(huán)糊精：純化水的重量比為1 :8 :60 ; 加完揮發(fā)油后的保溫時間為1小時，所述冷卻結(jié)晶，降溫到〇?l〇°C，并保溫24小時以上， 析晶，所述干燥，干燥溫度為40°C。
[0022] 在上述實施方案中，本發(fā)明的方法，步驟8)中，浸膏粉、糊精、環(huán)糊精包結(jié)物、 和蛋白糖的重量比為I丄2-1. 5 :0? 1-0. 15 :0? 07-0. 08。
[0023] 在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的一種痛瀉寧顆粒的制備方法，所述顆粒的中藥原 料的重量比為白芍：青皮：薤白：白術(shù)=1.6:1.6:1:1，該方法包括以下步驟：
[0024] 1)向超聲提取罐中加入10倍量的水，加熱沸騰，加入白芍飲片，浸泡1小時，再升 溫到48?52°C，超聲提取2次，每次提取時間45分鐘，離心分離藥液與藥渣，藥渣備用；
[0025] 2)濾液三效濃縮，當50°C濃縮液的比重為I. 1?1. 15時停止?jié)饪s，過濾，濾液滅 菌；
[0026] 3)取處方量的青皮、薤白和白術(shù)加入8倍量的水，混合浸泡、壓力控制在0. 05? 0.08Mpa，溫度升至IKTC以上，蒸餾5小時，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油提取完畢后，將藥液通過 100目過濾器，分離藥液，藥渣備用；
[0027] 4)將步驟1)和2)藥渣合并，加10倍量的水提取，當罐內(nèi)溫度達到98°C (沸騰） 時開始計時，提取I. 5h，當溫度達到98?KKTC，保持沸騰狀態(tài)，提取I. 5h，過100目過濾 器，藥液與步驟3)的藥液合并；
[0028] 5)將步驟4)的合并藥液采用三效濃縮，蒸汽壓力不能超過0? 09MPa、當50°C濃縮 液的比重為I. 1?1. 15時停止?jié)饪s，靜置、離心分離提取液，過濾，得濾液；
[0029] 6)將步驟5)的濃縮濾液與步驟2)的濾液合并，加入糊精，溶解混合均勻，噴霧干 燥，制得浸膏粉，其中，濾液與糊精的重量比為1 :〇. 1-0. 15 ;
[0030] 7)將環(huán)糊精加入純化水中，加熱到85?90°C，攪拌完全溶解，繼續(xù)在85? 90°C條件，緩慢加入步驟2)的揮發(fā)油，加完揮發(fā)油保溫1小時，然后降溫至0?10°C，并 保溫24小時以上，析晶，在40°C條件下干燥結(jié)晶，制得環(huán)糊精包結(jié)物，其中，揮發(fā)油： 3 -環(huán)糊精：純化水的重量比為1 :8 :60 ;
[0031] 8)制粒：將浸膏粉、糊精、環(huán)糊精包結(jié)物、蛋白糖按I :1. 2-1. 5 :0. 1-0. 15 : 0. 07-0. 08的重量比混合制粒，整粒，分別過10目和60目，收集顆粒小于10目而大于60 目之間的合格顆粒，將大于10目顆粒再次整粒，再篩選出合格顆粒，混合合格顆粒，分裝入 袋。
[0032]在上述優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的方法，所述步驟2)中的三效濃縮，一效溫度不 超過90°C，真空度為-0? 02?-0? 05Mpa，二效溫度為80±2°C，真空度為-0? 03?-0? 06Mpa， 三效溫度為70±2°C，真空度為-0? 04?-0? 08Mpa。
[0033] 在上述優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的方法，所述步驟5)中的三效濃縮，一效溫度控 制在80?95°C，二效溫度控制在70?80°C，三效溫度控制在60?70°C。
[0034] 本發(fā)明的方法的效果：按本發(fā)明的方法超聲提取白芍進行提取驗證，提取出芍藥 苷的量高于試驗樣品的量（即水煎的非超聲提取的芍藥苷），結(jié)果十分理想。本發(fā)明的超 聲提取法與原水煎煮法提取工藝比較（見表1)，芍藥苷的量是其1. 44倍，即高于近44%以 上。因此，選擇超聲提取不僅減少提取時間、降低能耗，其提取效果顯著好于傳統(tǒng)提取方法。
[0035] 本發(fā)明的超聲提取法與原水煎煮提?。l件：100°C，1. 5小時/次，共2次）對比， 結(jié)果見表1。
[0036] 表1白芍超聲提取工藝參數(shù)驗證與原工藝提取結(jié)果對照
[0037]

【權(quán)利要求】
1. 一種痛瀉寧顆粒的制備方法，其藥材原料的重量比為：白芍：青皮：薤白：白術(shù)= I. 6:1. 6:1:1，該方法包括以下步驟： 1) 向超聲提取罐中加入8-15倍量的水，加熱至沸騰，加入白巧，停止加熱，浸泡1-2小 時，再升溫到48?52°C，超聲提取2次，每次提取時間0. 5-1小時，離心過濾藥液與藥渣， 收集藥液，藥渣備用； 2) 上步的藥液采用三效濃縮，當50°C濃縮液的比重為I. 1?1. 15時停止?jié)饪s，過濾， 濾液備用； 3) 取青皮、薤白和白術(shù)加入8倍量的水，混合浸泡、加熱蒸餾，收集揮發(fā)油，完畢后，過 濾分離藥液和藥渣； 4) 步驟1)和3)的藥渣合并，加6-12倍量的水，加熱至沸騰，提取1-2小時，提取2次， 過濾，藥液與步驟3)的藥液合并； 5) 將4)的合并藥液，采用三效濃縮，蒸汽壓力不能超過0. 09MPa、當50°C濃縮液的比重 為I. 1?1. 15時停止?jié)饪s，靜置、離心分離提取液，過濾，得濾液； 6) 將步驟5)的濾液與步驟2)的濾液合并，加入糊精，溶解混合均勻，噴霧干燥，制得浸 膏粉； 7) 將環(huán)糊精加入純化水中，加熱到85?90°C，攪拌完全溶解，緩慢加入步驟3) 的揮發(fā)油，加完揮發(fā)油保溫〇. 5-1. 5小時，然后冷卻結(jié)晶，過濾，干燥，制得P -環(huán)糊精包埋 物； 8) 制粒：將浸膏粉、糊精、環(huán)糊精包結(jié)物、蛋白糖混合制粒，整粒，分別過10目和 60目篩，收集顆粒小于10目而大于60目之間的合格顆粒，將大于10目顆粒重整粒，再篩選 出合格顆粒，混合合格顆粒，分裝入袋。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟1)中，水的用量為白芍10倍量，白芍浸泡時間為1 小時，每次超聲提取時間為45分鐘。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟2)中的三效濃縮，一效溫度不超過90°C，真空度 為-0? 02 ?-0? 05Mpa，二效溫度為 80±2°C，真空度為-0? 03 ?-0? 06Mpa，三效為 70±2°C， 真空度為-〇? 04?-0? 08Mpa。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟3)中，蒸餾壓力控制在0. 05?0. 08Mpa，蒸餾溫度 為IKTC以上，蒸餾時間為5小時，藥液通過100目過濾器過濾。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟4)中水的用量是藥渣的10倍量，當沸騰溫度達到 98°C時開始計時，提取I. 5h，當溫度達到98?KKTC，保持沸騰狀態(tài)，提取I. 5h，提取液過 100目過濾器。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟4)中，所述三效濃縮，蒸汽壓力不能超過0.09MPa、 一效溫度控制在80?95°C，二效溫度控制在70?80°C，三效溫度控制在60?70°C，當 50°C的濃縮液的比重為I. 1?1. 15時停止?jié)饪s。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟6)中，濾液與糊精重量比1 :0. 1-0. 15。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟7)中，揮發(fā)油環(huán)糊精：純化水的重量比為1 :8 : 60 ;或加完揮發(fā)油保溫時間為1小時，或所述冷卻結(jié)晶，降溫到0?KTC，并保溫24小時以 上，析晶，或所述干燥，干燥溫度為40°C。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟7)中，浸膏粉、糊精、環(huán)糊精包埋物和蛋白糖的
【文檔編號】A61K47/48GK104306658SQ201410610179
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月29日
【發(fā)明者】陳烈春, 王道權(quán), 劉小英, 黃介, 劉偉, 周邦建, 侯媛芳, 沈浩, 張壹, 王茂, 楊曉宏, 石錦萍, 劉明潔 申請人:重慶華森制藥有限公司