芳香硝基乙烯化合物的新用途
【專利摘要】芳香硝基乙烯化合物的新用途，涉及硝基乙烯化合物。所述芳香硝基乙烯化合物可在制備預(yù)防和/或治療與類視黃醇X受體RXR相關(guān)的人類疾病藥物中應(yīng)用，所述人類疾病包括但不限于腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、脂肪性肝炎。所述芳香硝基乙烯化合物可作為類視黃醇X受體RXR的調(diào)節(jié)劑在制備預(yù)防和/或治療RXR介導(dǎo)的疾病的藥物中應(yīng)用。所述芳香硝基乙烯化合物可作為類視黃醇X受體RXR的配體和調(diào)節(jié)劑在制備結(jié)合或者調(diào)節(jié)類視黃醇X受體活性劑中的應(yīng)用。酪氨酸的突變體和色氨酸的突變體具有不需配體的轉(zhuǎn)錄自激活作用，酪氨酸的突變體和色氨酸的突變體可以用來研究芳香硝基乙烯化合物在預(yù)防和治療與RXRα相關(guān)疾病中的活性和作用。
【專利說明】芳香硝基乙烯化合物的新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及硝基乙烯化合物，尤其是涉及芳香硝基乙烯化合物的新用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 類視黃醇X受體（retinoid X receptor, RXR)，是細(xì)胞核受體超家族中的重要成 員，屬非類固醇類受體。RXR具有三個(gè)亞型，分別是RXRa，RXRP和RXRy。RXR是配體調(diào) 控的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與了人體代謝、生長、發(fā)育、分化、死亡、免疫等幾乎所有的生理調(diào)控。 RXR表達(dá)或功能異常與人體的許多疾病相關(guān)，比如腫瘤、代謝綜合癥、銀屑病等。RXR的功能 受到其選擇性配體的調(diào)控，沒有結(jié)合配體時(shí)，它結(jié)合到其靶基因的應(yīng)答元件上，募集受體輔 抑制因子，阻止轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)。激活型配體的結(jié)合可以誘導(dǎo)其構(gòu)象發(fā)生變化，使其釋放受體輔 抑制因子并募集受體輔激活因子，從而激活下游基因轉(zhuǎn)錄。RXR還具有不依賴于轉(zhuǎn)錄調(diào)控的 生理活性，即RXR通過與其他蛋白相互作用，進(jìn)行快速調(diào)控細(xì)胞和機(jī)體的生理和病理活性。 另外，腫瘤細(xì)胞和組織中含有一個(gè)缺失蛋白氨基端的RXRa突變體tRXRa。tRXRa可以通 過調(diào)控TNF a激活的PI3K和NF κ B信號(hào)活性進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長。
[0003] RXR的活性受到其小分子配體的嚴(yán)密調(diào)控。RXR蛋白的空間結(jié)構(gòu)含有一個(gè)負(fù)責(zé) 結(jié)合小分子配體的結(jié)合口袋。配體通過與口袋的結(jié)合，能夠誘導(dǎo)RXR蛋白的分子構(gòu)象變 化，進(jìn)而調(diào)控RXR的生理和病理活性。如果小分子配體通過結(jié)合并調(diào)節(jié)RXR的活性從而 產(chǎn)生對(duì)疾病的預(yù)防和治療作用，則這些小分子配體就成為靶向RXR的靶點(diǎn)藥物。塔革雷 ?。═argretin,又名宿薩羅汀 Bexarotene (Duvic, M. ；Martin, A. G. ；Kim, Y. ；01sen, E.； Wood, G. S. ；Crowley, C. A. ；Yocum, R. C. !Worldwide Bexarotene Study, G. , Phase 2and 3clinical trial of oral bexarotene(targretin capsules)for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Archives of Dermatology 2001，137 (5)，581-593)是世界上第一個(gè)針對(duì)RXR開發(fā)出來的藥物，已被FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于皮膚癌治療，并在臨床上廣泛使用。近年，Targretin在臨床上被證明對(duì)肺癌 (III期臨床）和乳腺癌（Π 期臨床）也有很好的治療效果。
[0004] 隨著對(duì)RXR功能和分子機(jī)制的進(jìn)一步理解，特別是其非轉(zhuǎn)錄活性，將為我們提供 更多以RXR為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)新策略。同時(shí)一些新型的RXR配體的發(fā)現(xiàn)，將開發(fā)出新的以 RXR為靶點(diǎn)的先導(dǎo)藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的第一目的在于提供芳香硝基乙烯化合物。
[0006] 本發(fā)明的第二目的在于提供芳香硝基乙烯化合物在制備預(yù)防和/或治療與類視 黃醇X受體RXR相關(guān)的人類疾病藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的第三目的在于提供芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的調(diào)節(jié) 劑在制備預(yù)防和/或治療RXR介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的第四目的在于提供芳香硝基乙烯化合物與腫瘤壞死因子聯(lián)合使用在制 備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的第五目的在于提供芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的配體 和調(diào)節(jié)劑在制備結(jié)合或者調(diào)節(jié)RXR的活性劑中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明的第六目的在于提供用于鑒別RXR的配體9順視黃酸（9-cis-RA)和芳香 硝基乙烯化合物的兩個(gè)RXRa的突變體，以及這兩個(gè)突變體在芳香硝基乙烯化合物的活性 研究和藥物開發(fā)以及靶向RXR的藥物開發(fā)中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的第七目的在于提供了模擬芳香硝基乙烯化合物與RXRa結(jié)合的兩個(gè) RXRa突變體，以及這兩個(gè)突變體在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和藥物開發(fā)以及靶向 RXR的藥物開發(fā)中的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明的第八目的在于提供了用芳香硝基乙烯化合物來調(diào)節(jié)RXR多聚體形成的 方法，以及此方法在芳香硝基乙烯化合物的活性研究和藥物開發(fā)以及靶向RXR的藥物開發(fā) 中的應(yīng)用。
[0013] 所述芳香硝基乙烯化合物的化學(xué)通式如下：

【權(quán)利要求】
1. 芳香硝基乙烯化合物，其特征在于其化學(xué)通式如下：
其中：Rl，R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,Rll，R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18，R19,R20,R21，R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28 為H;或鹵素，硝基，氨基，羧基，羥基中的一 種；或具有1?40個(gè)碳原子的烷烴基中的一種；或獨(dú)立選自具有5?50個(gè)碳原子的芳香基 團(tuán)；或獨(dú)立選自具有5?50個(gè)碳原子的含氮雜環(huán)；X為氮原子，硫原子以及氧原子；Y為碳 原子或者氮原子。
2. 如權(quán)利要求1所述芳香硝基乙烯化合物在制備預(yù)防和/或治療與類視黃醇X受體 RXR相關(guān)的人類疾病藥物中應(yīng)用。
3. 如權(quán)利要求2所述應(yīng)用，其特征在于所述人類疾病包括但不限于腫瘤、糖尿病、神經(jīng) 退行性疾病、脂肪性肝炎。
4. 如權(quán)利要求1所述芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的調(diào)節(jié)劑在制備預(yù) 防和/或治療RXR介導(dǎo)的疾病的藥物中應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求1所述芳香硝基乙烯化合物作為類視黃醇X受體RXR的配體和調(diào)節(jié)劑在 制備結(jié)合或者調(diào)節(jié)類視黃醇X受體活性劑中的應(yīng)用。
6. 用于鑒別RXR的配體9順視黃酸（9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化合物的兩種突變 體，其特征在于所述兩種突變體為=DRXRa的432位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸的 突變體和2)RXRa的316位由精氨酸突變?yōu)楣劝彼嵝纬傻耐蛔凅w；所述RXRa的432位氨 基酸由半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸的突變體不能被芳香硝基乙烯化合物結(jié)合并激活，但是可被 9-cis-RA激活；所述RXRa的316位由精氨酸突變?yōu)楣劝彼嵝纬傻耐蛔凅w不能被9-cis-RA 激活，但是可被芳香硝基乙烯化合物結(jié)合和激活。
7. 如權(quán)利要求6所述用于鑒別RXR的配體9順視黃酸（9-cis-RA)和芳香硝基乙烯化 合物的兩種突變體，其特征在于所述兩種突變體在鑒定芳香硝基乙烯類的RXR配體，以及 靶向RXR的芳香硝基乙烯化合物的藥用活性中應(yīng)用。
8. 用于模擬芳香硝基乙烯化合物Z-I和Z-IO系列化合物與RXRa結(jié)合的兩個(gè)突變體， 其特征在于所述兩個(gè)突變體為：l)RXRa的432位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)槔野彼岬耐蛔?體和2)RXRa的432位由半胱氨酸突變?yōu)樯彼岬耐蛔凅w；酪氨酸和色氨酸的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)分 別同Z-I和Z-IO的結(jié)構(gòu)類似，兩個(gè)突變體能夠模擬Z-I和Z-IO與RXRa結(jié)合； 所述兩個(gè)突變體具有不需配體的轉(zhuǎn)錄自激活作用，兩個(gè)突變體在研究芳香硝基乙烯化 合物在預(yù)防和治療與RXRa相關(guān)疾病中的活性和作用中應(yīng)用。
9. 一種調(diào)節(jié)RXRa蛋白多聚化的方法，其特征在于具體步驟如下： 芳香硝基乙烯化合物Z-IO和Z-12系列化合物與RXRa蛋白在體外和體內(nèi)孵育，誘導(dǎo)RXRa蛋白形成二聚體或三聚體；芳香硝基乙烯化合物Z-Il系列化合物與RXRa蛋白在體 外和體內(nèi)孵育，誘導(dǎo)RXRa蛋白形成多聚體；所述調(diào)節(jié)RXRa蛋白多聚化的方法在鑒定芳香 硝基乙烯化合物對(duì)RXRa的活性調(diào)節(jié)以及靶向RXRa藥物的活性分析和鑒定中應(yīng)用。
10. -種聯(lián)合用藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的方法，其特征在于具體步驟如下： 芳香硝基乙烯化合物與腫瘤壞死因子TNFa聯(lián)合使用，能夠有效地在細(xì)胞和小鼠體內(nèi) 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞生長，芳香硝基乙烯化合物與TNFa聯(lián)合用藥，在制備 治療腫瘤藥物中應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK104311426SQ201410584449
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年10月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月27日
【發(fā)明者】周虎, 曾志平, 張曉坤, 孫哲, 黃銘峰, 張偉東 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)