雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及以下式I化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、酯、前藥，其中，n為1、2或3；X為羰基、或化學(xué)鍵；R為氫、或(C1-C4)烷基；R1為氫、羥基、羥甲基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基?；被柞；-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?、或(C1-C3)亞烷基二氧基。本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的生物學(xué)活性。
【專利說(shuō)明】雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及新的雷帕霉素類衍生物、其光學(xué)活性體及其藥學(xué) 上可接受的鹽，特別是涉及一類雷帕霉素的三氮唑衍生物。本發(fā)明還涉及它們的制備方法 以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該衍生物用于制備治療和/或預(yù)防癌癥 的藥物中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 癌癥/惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，已成為一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，嚴(yán)重威脅人 類的生命。2009年，WHO明確指出，癌癥正成為人類最致命的"殺手"，90%以上的惡性腫瘤 尚無(wú)令人滿意的治療藥物和措施。目前每年全世界癌癥病人約1000萬(wàn)，有760萬(wàn)人死亡； 我國(guó)癌癥發(fā)病人數(shù)約200萬(wàn)，150萬(wàn)人死亡，已成為我國(guó)第二大致死疾病。世界衛(wèi)生組織預(yù) 測(cè)，到2020年癌癥將成為全球最大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。抗腫瘤用藥已成為全球第二大用藥領(lǐng) 域，2009年抗腫瘤用藥市場(chǎng)達(dá)523. 72億美元，僅次于心血管疾病的用藥。目前臨床應(yīng)用的 傳統(tǒng)抗癌藥物主要有植物堿類、烷化劑類、抗生素類和激素類，絕大部分是細(xì)胞毒藥物，選 擇性低、毒副作用很大，且易產(chǎn)生耐藥性，療效受到明顯影響。因此開(kāi)發(fā)新的高效低毒的抗 癌靶向藥物已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的趨勢(shì)。近年來(lái)，分子靶向藥物因具有針對(duì)性強(qiáng)、切實(shí)有 效且毒副反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，已成為國(guó)內(nèi)外腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)的熱點(diǎn)。其中哺乳動(dòng)物雷帕霉素 革巴位（mammaliantargetofrapamycin，mTOR)為最新發(fā)現(xiàn)的癌癥治療革巴位。
[0003] 雷帕霉素（Rapamycin,RPM)，又稱為西羅莫司（Sirolimus)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 (FDA)：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 以下式I化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、酯、前藥，其中， n為1、2或3 ; X為、或"一"； R為氫、或（C1-C4)烷基； R1為氫、羥基、羥甲基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N-(C1-C 4)烷基氨 基、N，N-二（C1-C4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C 1-C4)烷基亞磺酰基、（C1-C4)烷氧基乙 基、（C1-C4)烷基?；?、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；，N-二（C 1-C4)烷基氨基甲 ?；?、或（C1-C3)亞烷基二氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中X為、或"一"。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫、或（C1-C4)烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、羥基、羥甲基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、 氨基、羧基、氰基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二（C1-C 4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C1-C 4) 烷基亞磺?；ⅲ–1-C4)烷氧基乙基、（C1-C4)烷基?；?、氨基甲?；?、N-(C 1-C4)烷基氨基甲 ?；，N-二（C1-C4)烷基氨基甲酰基、或（C1-C3)亞烷基二氧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中， n為1、2或3 ; X為、或"一"； R為氫、或甲基； R1為氫、羥基、羥甲基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N-(C1-C 4)烷基氨 基、N，N-二（C1-C4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C 1-C4)烷基亞磺?；?、（C1-C4)烷氧基乙 基、（C1-C4)烷基?；?、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N，N-二（C 1-C4)烷基氨基甲 ?；⒒颍–1-C3)亞烷基二氧基，或者，其中：n為1 ; X為； R為氫、或甲基； R1為氫、羥基、羥甲基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N-(C1-C 4)烷基氨 基、N，N-二（C1-C4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C 1-C4)烷基亞磺?；ⅲ–1-C4)烷氧基乙 基、（C1-C4)烷基?；?、氨基甲?；?、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；，N-二（C 1-C4)烷基氨基甲 ?；?、或（C1-C3)亞烷基二氧基，或者，其中：n為2 ; X 為"一，'； R1為氫、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)烷 氧基、（C1-C4)烯基、（C1-C4)炔基、N-(C「C 4)烷基氨基、N，N-二（C「C4)烷基氨基、（C1-C4)烷 基硫基、（C1-C4)烷基亞磺?；?、（C1-C4)烷基磺酰基、（C 1-C4)烷氧基甲基、（C1-C4)烷氧基乙 基、（C1-C4)烷基?；被柞；?、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N，N-二（C 1-C4)烷基氨基甲 ?；?、或（C1-C3)亞烷基二氧基，或者，其中：n為3 ; X 為"一，'； R1為氫、羥基、羥甲基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N-(C1-C 4)烷基氨 基、N，N-二（C1-C4)烷基氨基、（C1-C4)烷基硫基、（C 1-C4)烷基亞磺酰基、（C1-C4)烷氧基乙 基、（C1-C4)烷基?；?、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N，N-二（C 1-C4)烷基氨基甲 ?；⒒颍–1-C3)亞烷基二氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其選自： 40-0-(2-(4-(羥甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）乙酰基）氧雷帕霉素（其在本發(fā)明
40-0-(2-(4-(羥甲基）-1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）異丙酰基）氧雷帕霉素（其在本發(fā)
40-0-(2-(4-(羥甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）乙基）氧雷帕霉素（其在本發(fā)明中 可縮寫為X-51)，或者其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
40-0-(3-(4-(羥甲基）-lH-l，2, 3-三氮唑-1-基）正丙基）氧雷帕霉素（其在本發(fā)明 中可縮寫為X-33)，或者其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、酯、前藥。
8. -種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述化合物，以及任選的藥學(xué)可接 受的載體或輔料。
9. 權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述化合物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤和/或癌癥的藥物中 的用途；進(jìn)一步地，其中所述腫瘤和/或癌癥選自：肺癌、食道癌、胃癌、前列腺癌、白血病、 腎癌。
10. 制備權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述化合物的方法，其包括以下步驟： 從以下化合物A-I :

接著使A-2化合物與Rl取代的炔基醇類化合物
三經(jīng)五水硫酸酮和抗壞血酸鈉 反應(yīng)得到式I化合物：
任選地使式I化合物形成其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、酯、前藥；進(jìn)一步 地，其中各取代基如本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述；進(jìn)一步地，其如本發(fā)明第五方面所 述。
【文檔編號(hào)】A61P35/02GK104327097SQ201410534717
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月11日
【發(fā)明者】程元榮, 謝立君, 黃捷, 李邦良, 潘福生, 李夸良, 余輝, 應(yīng)加銀, 楊國(guó)新, 金東偉, 陳夏琴, 呂裕斌 申請(qǐng)人:福建省微生物研究所