一種伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑及其制備方法，該伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑由伏立康唑、可生物降解的高分子輔料、促滲劑、滲透壓調(diào)劑劑、pH調(diào)節(jié)劑和蒸餾水制備而成；本發(fā)明伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的特點(diǎn)在于從納米結(jié)晶技術(shù)和眼用滲透促進(jìn)劑兩方面提高難溶性藥物伏立康唑的溶解度，增強(qiáng)與角膜的黏附力和滲透性。采用EudragitRS100，PVA等為主要載體材料通過(guò)沉淀法制備伏立康唑納米結(jié)晶制劑；選擇安全性好、刺激性小的新型眼用滲透促進(jìn)劑增強(qiáng)體系的角膜滲透性。本發(fā)明可用于脂溶性藥物伏立康唑的眼部給藥，該組合物具有良好的穩(wěn)定性、具有滲透性強(qiáng)、生物利用度高、無(wú)刺激性的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種眼用制劑，尤其涉及一種伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，由于抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用以及角膜接觸鏡的應(yīng) 用、植物性外傷等因素的逐步增多，眼部真菌感染發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。同時(shí)由于該病具有發(fā) 病隱匿、病程長(zhǎng)、缺乏特異有效的治療方法、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，其已成為臨床上治療棘手且致 盲率極高的感染性眼病。同時(shí)臨床上眼部真菌感染的藥物由于自身難溶性特點(diǎn)導(dǎo)致局部治 療藥物品種非常缺乏，加之眼睛自身的類屏障生理結(jié)構(gòu)，藥物很難透過(guò)角膜到達(dá)病灶部位 導(dǎo)致眼內(nèi)病灶部位對(duì)抗真菌治療不敏感，這些因素是該病治療中存在的主要問(wèn)題。
[0003] 眼部真菌感染最常見的治療方案包括眼表面給藥、眼局部注射給藥和全身給藥。 由于淚液沖刷、角膜屏障作用及滲透路徑長(zhǎng)等原因，常規(guī)眼表給藥透過(guò)角膜進(jìn)入玻璃體腔、 視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的藥物量極少；而全身給藥由于血液-視網(wǎng)膜屏障等，僅有2%左右的藥物 進(jìn)入眼部發(fā)揮作用，需要大劑量頻繁給藥，造成多種全身不良反應(yīng)；玻璃體內(nèi)注射、眼周注 射等方式能有效提高眼后段藥物濃度和藥物生物利用度，但它們嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了其 應(yīng)用。因此，既要保證一定時(shí)間內(nèi)角膜和玻璃體腔有效藥物濃度，又要病人順應(yīng)性好、使用 方便、痛苦小是治療真菌性眼部感染函待解決的問(wèn)題。
[0004] 伏立康唑是一種新型的第二代三唑類廣譜抗真菌藥，與臨床上其它抗真菌藥物如 兩性霉素 B、酮康唑、伊曲康唑比較具有抗菌譜廣、毒性低及抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)。目前臨床 應(yīng)用的有注射劑、口服片劑和膠囊劑。EP0357241公開了伏立康唑化合物及其制備方法， 同時(shí)公開了伏立康唑或其藥學(xué)上可用鹽藥物制劑中的運(yùn)用，其說(shuō)明書中公開含有乳糖或 淀粉的伏立康唑片。CN1261287公開了可以用環(huán)糊精配制的伏立康唑藥物制劑，但現(xiàn)在研 究人員普遍懷疑未衍生、或未代謝的環(huán)糊精對(duì)人體有毒副作用，不適合做藥物的賦形劑。 CN101390861公開了一種伏立康唑固體組合物，其制備過(guò)程中采用了以泊洛沙姆為載體的 固體分散體技術(shù)，存在形式可以為分散片、口崩片、咀嚼片，但其制備工藝相對(duì)較復(fù)雜，工藝 步驟增多會(huì)使活性成分在轉(zhuǎn)移過(guò)程中被損耗掉，藥物含量得不到保證。伏立康唑上市的還 有注射劑、粉針劑等劑型，但這些劑型的儲(chǔ)存和運(yùn)輸較為不便，患者使用也不方便，且有報(bào) 道伏立康唑注射劑在加速試驗(yàn)中檢測(cè)出無(wú)活性的伏立康唑?qū)τ丑w，表明產(chǎn)品的穩(wěn)定性存在 不足。
[0005] 伏立康唑作為新型廣譜抗真菌藥因?qū)Χ喾N眼部常見致病真菌有更好的抗菌活性 而日益受到眼科學(xué)界的重視，但全身用藥治療真菌感染的眼部疾病時(shí)由于需要大劑量頻繁 給藥導(dǎo)致肝功能異常、皮疹及視覺(jué)障礙等不良反應(yīng)加重；同時(shí)伏立康唑溶解度低，常規(guī)眼表 給藥由于角膜吸收障礙導(dǎo)致進(jìn)入眼部組織的藥物濃度低，所以研究其眼部給藥系統(tǒng)是非常 必要的。
[0006] 與傳統(tǒng)制劑技術(shù)相比，基于納米技術(shù)的膠粒給藥系統(tǒng)通過(guò)包裹、吸附等方式改變 藥物的理化特性和生物學(xué)特性如生物黏附性、透黏膜/血腦屏障作用、緩控釋特性、靶向性 等，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)活性藥物增強(qiáng)療效、降低不良反應(yīng)、增強(qiáng)順應(yīng)性等目的。在眾多種膠粒給藥 系統(tǒng)中，納米結(jié)晶給藥系統(tǒng)具有能夠顯著提高難溶性藥物的溶解度，提高藥物透黏膜能力， 減少給藥次數(shù)等特點(diǎn)。納米結(jié)晶是利用表面活性劑的穩(wěn)定作用，將藥物顆粒分散在水中， 通過(guò)粉碎或者控制析晶技術(shù)形成穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體。體系中納米級(jí)粒徑的純藥物顆 粒依靠表面活性劑的電荷效應(yīng)或/和立體效應(yīng)穩(wěn)定地混懸在溶液中，藥物平均粒徑一般在 100?500nm之間。納米結(jié)晶可以進(jìn)一步制備為適合口服、注射、眼部或其他給藥途徑的藥 物劑型。與同樣具有高滲透性特點(diǎn)的微乳制劑比較，納米結(jié)晶制劑對(duì)眼部的刺激性更小。盡 管近年來(lái)發(fā)展的無(wú)醇微乳減少了眼部刺激，穩(wěn)定性良好，但高濃度表面活性劑和助表面活 性劑的潛在毒性限制了微乳的應(yīng)用。同時(shí)納米結(jié)晶技術(shù)還具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、易實(shí)現(xiàn)工業(yè) 化生產(chǎn)等特點(diǎn)。納米結(jié)晶技術(shù)在國(guó)外已逐漸實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，尤其是在難溶性的抗真菌感染藥 物、抗病毒藥物等的制劑開發(fā)方面具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前尚無(wú)用于眼部給藥的伏立 康唑納米結(jié)晶制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供一種滲透性高、穩(wěn)定性好的伏立康唑納米結(jié)晶制劑及其制備 方法，解決現(xiàn)有技術(shù)中伏立康唑由于溶解性差、眼部特有生理屏障在治療眼部真菌感染疾 病中效果受限制等問(wèn)題。
[0008] 本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下： 一種伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑，其特征在于：包括下述原料：伏立康唑，水溶性穩(wěn) 定劑、脂溶性穩(wěn)定劑、促滲劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑，其中伏立康唑的質(zhì)量體積比為 0. 05?2%，水溶性穩(wěn)定劑的質(zhì)量體積比為1?10%，脂溶性穩(wěn)定劑的質(zhì)量體積比為1?10%， 促滲劑的質(zhì)量體積比為〇?4%，所述制劑的滲透壓在0. 28?0. 32m0smol/kg范圍內(nèi)，pH為 7. 0-8. 0 〇
[0009] 所述水溶性穩(wěn)定劑為乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙烯醇（PVA)、泊洛沙姆中的一種或 幾種的混合物。
[0010] 所述脂溶性穩(wěn)定劑為甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RS100)、甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RL100)、單油酸甘油酯 (GM0)、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物（EVA)、卵磷脂中的一種或幾種的混合物。
[0011] 所述促滲劑為透明質(zhì)酸鈉、十二烷基硫酸鈉（SDS)、N-甲基吡咯烷酮 (Pharmasolve)、去氧膽酸鈉、羥丙基-環(huán)糊精、月桂氮卓酮、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫80、丙 二醇中的一種幾種的混合物。
[0012] 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、甘露醇、丙二醇中的一種。
[0013] 所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、磷酸鹽、硼酸、硫酸鹽、枸櫞酸中的一種。
[0014] 本發(fā)明還提供上述制備伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的方法，其步驟如下： (1) 將伏立康唑與脂溶性穩(wěn)定劑分散在與水互溶的有機(jī)溶劑中得到藥物溶液A ; (2) 將水溶性穩(wěn)定劑和促滲劑分散在蒸餾水中作為分散介質(zhì)，得到水相溶液B ; (3) 將藥物溶液A快速分散于水相溶液B中得納米混懸液C ; (4) 除去上步所得的納米混懸液C中的有機(jī)溶劑，然后再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑 和蒸餾水至規(guī)定值，使其pH值為7. 0-8. Ο ;得伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑。
[0015] 所述伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的滲透壓在0. 28?0. 32mOsmol/kg范圍內(nèi)， 所述步驟（1)中，伏立康唑與有機(jī)溶劑質(zhì)量體積比為：伏立康唑：有機(jī)溶劑=lg : (4? 40) ml ； 所述步驟（1)中，有機(jī)溶劑選自氯仿、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、二甲基亞 砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種的混合物； 所述步驟（2)中，水溶性穩(wěn)定劑與蒸餾水質(zhì)量體積比為：lg:出?60ml) 所述步驟（3)中，快速分散的具體操作為：高速剪切或超聲分散； 所述步驟（4)中除去有機(jī)溶劑的方法為：減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。
[0016] 所述高速剪切的具體操作為在8000?13000rpm下剪切5?15min ; 所述超聲分散的具體操作為在400?900W，超聲比率2:2,條件下，超聲分散30-90次； 所述減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)具體操作為：在35-45°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)5?15min。
[0017] 本發(fā)明將生物相容性高分子材料作為藥物載體制備伏立康唑納米結(jié)晶眼部釋藥 系統(tǒng)。
[0018] 納米結(jié)晶的制備方法主要有碾磨法、高壓勻質(zhì)法、沉淀法、乳化法和微乳法等，本 發(fā)明的伏立康唑納米結(jié)晶制劑采用沉淀法。先將藥物溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌的情況下把 溶有藥物的有機(jī)溶劑加入到含有表面活性劑的水溶液中，控制溫度高速剪切和超聲適當(dāng)?shù)?時(shí)間后除去有機(jī)溶劑，制得納米結(jié)晶。該方法可采用常規(guī)的工藝設(shè)備，適合工業(yè)大規(guī)模高效 益生產(chǎn)。
[0019] 本發(fā)明由伏立康唑、可生物降解的高分子輔料、促滲劑、滲透壓調(diào)劑劑、pH調(diào)節(jié)劑 和蒸餾水制備而成；本發(fā)明伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的特點(diǎn)在于從納米結(jié)晶技術(shù)和眼用 滲透促進(jìn)劑兩方面提高難溶性藥物伏立康唑的溶解度，增強(qiáng)與角膜的黏附力和滲透性。采 用Eudragit RS100, PVA等為主要載體材料通過(guò)沉淀法制備伏立康唑納米結(jié)晶制劑；選擇 安全性好、刺激性小的新型眼用滲透促進(jìn)劑增強(qiáng)體系的角膜滲透性。本發(fā)明可用于脂溶性 藥物伏立康唑的眼部給藥，該組合物具有良好的穩(wěn)定性、具有滲透性強(qiáng)、生物利用度高、無(wú) 刺激性的優(yōu)點(diǎn)。
[0020] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：將難溶性伏立康唑制成納米結(jié)晶制劑可顯著提高其的溶解 度，從而提高藥物的血管外用藥的生物利用度；本發(fā)明能提高伏立康唑透角膜能力，減少給 藥次數(shù)，大大減少系統(tǒng)給藥引起的不良反應(yīng)，提高患者的順應(yīng)性；納米結(jié)晶制劑適合應(yīng)用到 眼部敏感部位，具有舒適度高、無(wú)刺激性的優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)納米結(jié)晶技術(shù)還具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、 易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
[0021]

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0022] 圖1為本發(fā)明所制備的伏立康唑納米結(jié)晶制劑的粒徑圖； 圖2為本發(fā)明所制備的伏立康唑納米結(jié)晶制劑的及透射電鏡圖； 圖3為本發(fā)明所制備的伏立康唑納米結(jié)晶制劑的示差掃描量熱圖； 圖4為本發(fā)明所制備的伏立康唑納米結(jié)晶制劑與伏立康唑注射劑豬角膜累積透過(guò)率 的曲線圖； 圖5為本發(fā)明所制備的伏立康唑納米結(jié)晶制劑與與伏立康唑注射劑對(duì)黑曲霉菌的抗 真菌活性曲線圖。

【具體實(shí)施方式】
[0023] 實(shí)施例1 (1) 將5g伏立康唑和50g脂溶性穩(wěn)定劑分散在50ml有機(jī)溶劑中，得到藥物溶液A ;其 中，脂溶性穩(wěn)定劑為Eudragit RS100或EVA，有機(jī)溶劑為體積比為3 : 1的丙酮-甲醇混合 物； (2) 將10g的水溶性穩(wěn)定劑和20g促滲劑分散在600ml蒸餾水中制得到水相分散介 質(zhì)，得到水相分散介質(zhì)溶液B，其中水溶性穩(wěn)定劑為PVA或PVP，促滲劑為N-甲基吡咯烷酮 (Pharmasolve)和透明質(zhì)酸鈉，兩種促滲劑的比例為9:1 ; (3) 將步驟（1)制得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散于步驟（2)制得的水 相分散介質(zhì)B中，制得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機(jī)， 13000印111剪切101^11，超聲的條件是400?9001，超聲比率2:2，超聲次數(shù)30次 ； (4) 將步驟（3)制得的混懸劑C通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸在40°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)10 min，得伏 立康唑納米結(jié)晶混懸液； (5) 將步驟（4)制得的伏立康唑納米結(jié)晶混懸液，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該制劑的滲透壓為0. 28m0smol/kg，pH值為7. 2 ;其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選擇 甘油或丙二醇，pH調(diào)節(jié)劑選擇氫氧化鈉或硼酸鈉；即得伏立康唑納米結(jié)晶眼用制劑。
[0024] 實(shí)施例2 (1) 將0. 5g伏立康唑和10g單油酸甘油酯分散20ml有機(jī)溶劑中，得到藥物溶液A ;其 中有機(jī)溶劑為體積比為1 : 1的丙酮-PEG400混合物； (2) 將40g的水溶性穩(wěn)定劑和20g促滲劑分散在800ml蒸餾水中制得到水相分散介質(zhì) B，其中水溶性穩(wěn)定劑為泊洛沙姆407,促滲劑為透明質(zhì)酸鈉和丙二醇，兩種促滲劑的比例為 1:4 ; (3) 將步驟（1)制得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散于步驟（2)制得的水 相分散介質(zhì)B中，制得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機(jī)， 8000rpm剪切10min，超聲的條件是功率400?900W，超聲比率2:2,超聲次數(shù)30次； (4) 將步驟（3)制得的混懸劑C通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸在40°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)10 min，得伏 立康唑納米結(jié)晶混懸液； (5) 將步驟（4)制得的伏立康唑納米結(jié)晶混懸液，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該制劑的滲透壓為0. 30m0smol/kg，pH值為7. 0 ;其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選擇 甘油或丙二醇，pH調(diào)節(jié)劑選擇枸鹽酸；即得伏立康唑納米結(jié)晶眼用制劑。
[0025] 實(shí)施例3 (1) 將20. 0g伏立康唑和100g脂溶性穩(wěn)定劑分散在200ml有機(jī)溶劑中，得到藥物溶液 A ;其中脂溶性穩(wěn)定劑為Eudragit RL100和乙烯-醋酸乙烯酯聚合物（EVA)，兩種脂溶性穩(wěn) 定劑比例為4:1;有機(jī)溶劑為體積比為2 : 1的丙酮-乙醇混合物； (2) 將50g的水溶性穩(wěn)定劑和20g促滲劑分散在600ml蒸餾水中制得到水相分散介質(zhì) B，其中水溶性穩(wěn)定劑為PVA，促滲劑為十二烷基硫酸鈉和丙二醇，兩者比例為3:1 ; (3)將 步驟（1)制得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散于步驟（2)制得的水相分散介質(zhì)B 中，制得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機(jī)，13000rpm剪切 15min，超聲的條件是功率400?900W，超聲比率2:2,超聲次數(shù)60次； (4) 將步驟（3)制得的混懸劑C通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸在35°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)15 min，得伏 立康唑納米結(jié)晶混懸液； (5) 將步驟（4)制得的伏立康唑納米結(jié)晶混懸液，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該制劑的滲透壓為 0. 32m0smol/kg，pH值為7. 7. 6 ;其中滲透壓調(diào)節(jié) 劑選擇甘油，pH調(diào)節(jié)劑選擇硼酸鈉；即得伏立康唑納米結(jié)晶眼用制劑。
[0026] 實(shí)施例4 (1) 將5g伏立康唑和50g脂溶性穩(wěn)定劑Eudragit RS100分散在50ml有機(jī)溶劑中，得 到藥物溶液A ;其中有機(jī)溶劑為有機(jī)溶劑為體積比為3 : 1的丙酮-甲醇混合物； (2) 將10g的PVA分散在600 ml蒸餾水中制得到水相分散介質(zhì)，得到水相分散介質(zhì)溶 液B ; (3) 將步驟（1)制得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散于步驟（2)制得的水 相分散介質(zhì)B中，制得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機(jī)， 13000印111剪切51^11，超聲的條件是功率400?9001，超聲比率2:2，超聲次數(shù)30次 ； (4) 將步驟（3)制得的混懸劑C通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸在45°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)5 min，得伏立 康唑納米結(jié)晶混懸液； (5) 將步驟（4)制得的伏立康唑納米結(jié)晶混懸液，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該制劑的滲透壓為0. 28m0smol/kg，pH值為7. 2 ;其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選擇 丙二醇，pH調(diào)節(jié)劑選擇硫酸鹽；即得伏立康唑納米結(jié)晶眼用制劑。
[0027] 實(shí)施例5 (1) 將l〇g伏立康唑和20g脂溶性穩(wěn)定劑EVA分散在40ml有機(jī)溶劑中，得到藥物溶液 A ;其中有機(jī)溶劑為體積比為2:1對(duì)的乙酸乙酯-乙醇混合物； (2) 將100g水溶性穩(wěn)定劑和25g促滲劑分散在600ml蒸餾水中制得到水相分散介質(zhì)， 得到水相分散介質(zhì)溶液B，其中水溶性穩(wěn)定劑為PVA和泊洛沙姆407,兩者比例為3:1，促滲 劑為N-甲基吡咯烷酮和去氧膽酸鈉，兩者比例為4:1 ; (3) 將步驟（1)制得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散于步驟（2)制得的水 相分散介質(zhì)B中，制得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機(jī)， 8000印111剪切151^11，超聲的條件是400?9001，超聲比率2:2，超聲次數(shù)為90次 ； (4) 將步驟（3)制得的混懸劑C通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸在45°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)5 min，得伏立 康唑納米結(jié)晶混懸液； (5) 將步驟（4)制得的伏立康唑納米結(jié)晶混懸液，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和蒸 餾水至l〇〇〇ml，使該制劑的滲透壓為0. 30m0smol/kg，pH值為7. 8 ;其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選擇 丙二醇，pH調(diào)節(jié)劑選擇氫氧化鈉；即得伏立康唑納米結(jié)晶眼用制劑。
[0028] 實(shí)施例6 (1) 將l〇g伏立康唑和50g Eudragit RS100分散在50ml有機(jī)溶劑中，得到藥物溶液 A ;其中有機(jī)溶劑為體積比為4:1的丙酮-N-甲基吡咯烷酮的混合液； (2) 將50g的PVP和5g促滲劑分散在800ml蒸餾水中制得到水相分散介質(zhì)，得到水相 分散介質(zhì)溶液B，其中促滲劑為丙二醇； (3) 將步驟（1)制得的藥物溶液A高速剪切或超聲條件下分散于步驟（2)制得的水 相分散介質(zhì)B中，制得混懸液C ;其中高速剪切的條件是Fluko -FA25高剪切分散乳化機(jī)， 8000印111剪切151^11，超聲的條件是400?9001，超聲比率2:2，超聲次數(shù)為60次； (4) 將步驟（3)制得的混懸劑C通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸在45°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)5 min，得伏立 康唑納米結(jié)晶混懸液； (5) 將步驟（4)制得的伏立康唑納米結(jié)晶混懸液，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和蒸 餾水至1000ml，使該制劑的滲透壓為0. 28m0smol/kg，pH值為7. 4 ;其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選擇 甘露醇，pH調(diào)節(jié)劑選擇磷酸鹽；即得伏立康唑納米結(jié)晶眼用制劑。
[0029] 所制備的伏立康唑納米結(jié)晶制劑采用動(dòng)態(tài)光散射（Nano-ZS 90,英國(guó)Malvern公 司)測(cè)定，結(jié)果見表2。隨著載藥量增加，粒徑由增大的趨勢(shì)，當(dāng)主藥含量< 0.5%時(shí)，伏立康 唑納米結(jié)晶粒徑能控制在l〇〇nm左右，Zeta電位大于+25mV，使體系更加穩(wěn)定。
[0030] 表2實(shí)施例1-6伏立康唑納米結(jié)晶制劑粒徑及多分散系數(shù)

【權(quán)利要求】
1. 一種伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑，其特征在于：包括下述原料：伏立康唑，水溶性 穩(wěn)定劑、脂溶性穩(wěn)定劑、促滲劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑，其中伏立康唑的質(zhì)量體積比 為0. 05?2%，水溶性穩(wěn)定劑的質(zhì)量體積比為1?10%，脂溶性穩(wěn)定劑的質(zhì)量體積比為1? 10%，促滲劑的質(zhì)量體積比為〇?4%，所述伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的滲透壓在0. 28? 0· 32mOsmol/kg 范圍內(nèi)，pH 為 7. 0-8. 0。
2. 如權(quán)利要求1所述的伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑，其特征在于：所述水溶性穩(wěn)定劑 為乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆中的一種或幾種的混合物。
3. 如權(quán)利要求1所述的伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑，其特征在于：所述脂溶性穩(wěn)定劑 為甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RS100)、甲基丙烯酸共聚物和甲 基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RL100)、單油酸甘油酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、卵磷脂中 的一種或幾種的混合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑，其特征在于：所述促滲劑為透明 質(zhì)酸鈉、十二烷基硫酸鈉、N-甲基吡咯烷酮、去氧膽酸鈉、羥丙基-環(huán)糊精、月桂氮卓酮、乙 二胺四乙酸二鈉、吐溫80、丙二醇中的一種幾種的混合物。
5. 如權(quán)利要求1所述的伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑，其特征在于：所述滲透壓調(diào)節(jié)劑 為甘油、甘露醇、丙二醇中的一種。
6. 如權(quán)利要求1所述的伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑，其特征在于：所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽 酸、氫氧化鈉、磷酸鹽、硼酸、硫酸鹽、枸櫞酸中的一種。
7. -種制備如權(quán)利要求1所述的伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的方法，其特征在于：步 驟如下： (1) 將伏立康唑與脂溶性穩(wěn)定劑分散在與水互溶的有機(jī)溶劑中得到藥物溶液A ; (2) 將水溶性穩(wěn)定劑和促滲劑分散在蒸餾水中作為分散介質(zhì)，得到水相溶液B ; (3) 將藥物溶液A快速分散于水相溶液B中得納米混懸液C ; (4) 除去上步所得的納米混懸液C中的有機(jī)溶劑，然后再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑 和蒸餾水至規(guī)定值，使其pH值為7. 0-8. 0 ;得伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的方法，其特征在于：（1)所述 伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的滲透壓在0. 28?0. 32mOsmol/kg范圍內(nèi)； (2) 所述步驟（1)中，伏立康唑與有機(jī)溶劑質(zhì)量體積比為：伏立康唑：有機(jī)溶劑=lg : (4 ?40) ml ; (3) 所述步驟（1)中，有機(jī)溶劑選自氯仿、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、二甲基 亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種的混合物； (4) 所述步驟⑵中，水溶性穩(wěn)定劑與蒸餾水質(zhì)量體積比為：lg: (6?60ml) (5) 所述步驟（3)中，快速分散的具體操作為：高速剪切或超聲分散； (6) 所述步驟（4)中除去有機(jī)溶劑的方法為：減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。
9. 如權(quán)利要求8所述所述的制備伏立康唑眼用納米結(jié)晶制劑的方法，其特征在于：（1) 所述高速剪切的具體操作為在8000?13000rpm下剪切5?15min ; (2) 所述超聲分散的具體操作為在400?900W，超聲比率2:2,條件下，超聲分散30-90 次； (3) 所述減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)具體操作為：在35-45°C條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)5?15min。
【文檔編號(hào)】A61P27/02GK104188904SQ201410507426
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月28日
【發(fā)明者】祝紅達(dá), 戴助, 徐瑤, 蔡萌, 尚星星 申請(qǐng)人:湖北工業(yè)大學(xué)