一種氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種式I或式II所示的氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物及其制備方法與應(yīng)用。式I、式II中，R1為H、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、Cl、Br、CF3、NO2或碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基，R2為N(CH3)2或OCH3，R3為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，m＝1，2，3或4，n＝1，2，3或4。經(jīng)過多種腫瘤細胞系測試(包括肝癌細胞，白血病細胞等)以及DNA連接，拓撲異構(gòu)酶測試，證明本發(fā)明的化合物是一種潛在的具有DNA連接以及對拓撲異構(gòu)酶有抑制活性的抗腫瘤藥物。本發(fā)明提供的化合物原料易得，制備方法簡單，實驗證明其有良好的抗癌效果，在抗腫瘤藥物設(shè)計研發(fā)領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】-種氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物及其制備 方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物 及其制備方法與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是當今世界上絕大多數(shù)國家和地區(qū)死亡發(fā)生率最高的因素之一，無論發(fā)達國 家還是發(fā)展中國家，癌癥的病發(fā)率和死亡率對國民經(jīng)濟的發(fā)展和人民醫(yī)療保健狀況都產(chǎn)生 了很嚴峻的影響。所以，研發(fā)新型高效低毒的抗癌藥物迫在眉睫。吖啶及吖啶酮結(jié)構(gòu)作為藥 物研發(fā)中重要的小分子母核之一，其結(jié)構(gòu)中H -共軛的三環(huán)平面結(jié)構(gòu)，能夠嵌入DNA雙鏈， 并且抑制DNA相關(guān)酶，如拓撲酶和端粒酶。近年來已有不少吖啶及吖啶酮類化合物進入臨 床和臨床前階段。因此，對吖啶及吖啶酮類結(jié)構(gòu)進行改造和構(gòu)效關(guān)系研究，對于研發(fā)新型抗 癌小分子藥物很有意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的之一是提供一種氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物。
[0004] 本發(fā)明所提供的氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I或 式II所示：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種式I或式π所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物：
式 I、式 II 中，R1 為 H、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH 2CH3、Cl、Br、CF3、NO2 或碳原子數(shù)為 1-5 的 直鏈烷基，R2為N(CH3)2或OCH3, R3為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、喹啉基、嘧 陡基或批嗪基，m = 1，2, 3或4, η = 1，2, 3或4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，其特征在于： 所述鹽為無機酸鹽或有機酸鹽； 所述無機酸鹽選自下述任意一種無機酸形成的鹽：鹽酸、硫酸和磷酸； 所述有機酸鹽選自下述任意一種有機酸形成的鹽：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、檸檬酸和 對甲苯磺酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式I或式II所示化合物，其特征在于：所述式I或式II 所示化合物選自下述任意一種：

4. 一種制備權(quán)利要求1-3中任一項所述式I或式II所示化合物的方法，包括下述步 驟： 1)在縮合劑作用下，將式ΠΙ所示的化合物與式IV所示的化合物進行反應(yīng)，得到式V 所示的化合物；
式III中，R1的定義與權(quán)利要求1中R1的定義相同； 式IV中，R2的定義與權(quán)利要求1中R2的定義相同；η的定義與權(quán)利要求1中η的定義 相同； 式V中，R1的定義與權(quán)利要求1中R1的定義相同；R2的定義與權(quán)利要求1中R 2的定義 相同；η的定義與權(quán)利要求1中η的定義相同； 2)在惰性氣體保護下，將式V所示的化合物與式VI所示的化合物或式VII所示的 化合物進行反應(yīng)，得到式I或式II所示的氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物；
式VI中，R3的定義與權(quán)利要求1中R3的定義相同，m的定義與權(quán)利要求1中m的定義 相同。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：步驟1)中，所述縮合劑選自下述至 少一種：Ν，Ν'-羰基二咪唑、二環(huán)已基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺和1-(3-二甲胺基丙 基） _3_乙基碳二亞胺； 所述式IV所示的化合物選自下述任意一種：
所述反應(yīng)在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自下述至少一種：二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、氯仿、二氯甲烷和丙酮； 所述縮合劑與式ΠΙ所示的化合物、式IV所示的化合物的摩爾比依次為 1-4:1-2:1-10 ； 所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-40°C，反應(yīng)時間為4-12小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于：步驟2)中，所述惰性氣體選自下述 至少一種：氬氣和氮氣； 所述式VI所示的化合物為下述任意一種：
所述式V所示的化合物與式VI所示的化合物或式VII所示的化合物的配比為 0. 01_2mmol: 0. 5-5. OOmL ; 所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90-1KTC，反應(yīng)時間為10-20小時。
7. 權(quán)利要求1中式I或式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物在制備 下述產(chǎn)品中的應(yīng)用： 1) 拓撲異構(gòu)酶抑制劑； 2) 真核生物腫瘤細胞增殖抑制劑； 3) 預(yù)防和/或治療腫瘤藥物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于： 所述拓撲異構(gòu)酶為拓撲異構(gòu)酶I ; 所述真核生物為哺乳動物； 所述腫瘤細胞為癌細胞； 所述癌細胞為白血病癌細胞、肺癌細胞、人腦膠質(zhì)瘤細胞、黑色素癌細胞、膠質(zhì)母細胞 瘤細胞、宮頸癌細胞、鼻咽癌細胞、肝癌細胞、乳腺癌細胞、腦癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細 胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、胃癌細胞、結(jié)腸癌細胞、膀胱癌細胞或直腸癌細 胞； 所述白血病癌細胞為人慢性粒細胞白血病細胞系K562 ; 所述肺癌細胞為人肺癌細胞NCI-H520 ; 所述人腦膠質(zhì)瘤細胞為U251 ; 所述黑色素癌細胞為A375 ; 所述膠質(zhì)母細胞瘤細胞為人膠質(zhì)母細胞瘤細胞A172或人腦星形膠質(zhì)母細胞瘤細胞 U-118MG ； 所述宮頸癌細胞為人宮頸癌細胞系Hela ; 所述鼻咽癌細胞為人鼻咽癌細胞株CNE-2 ; 所述肝癌細胞為人肝癌細胞株HepG2 ; 所述乳腺癌細胞為人乳腺癌細胞MCF-7 ; 所述腫瘤為癌； 所述癌為白血病癌、肺癌、黑色素癌、膠質(zhì)母細胞瘤、宮頸癌、鼻咽癌、肝癌、乳腺癌、腦 癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、皮膚癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌或直腸癌。
9. 一種產(chǎn)品，其活性成分為權(quán)利要求1中式I或式II所示化合物或其藥學上可接受的 鹽、酯或溶劑合物；其中，所述產(chǎn)品為：1)拓撲異構(gòu)酶抑制劑；2)真核生物腫瘤細胞增殖抑 制劑；2)預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其特征在于： 所述拓撲異構(gòu)酶為拓撲異構(gòu)酶I ; 所述真核生物為哺乳動物； 所述腫瘤細胞為癌細胞； 所述癌細胞為白血病癌細胞、肺癌細胞、人腦膠質(zhì)瘤細胞、黑色素癌細胞、膠質(zhì)母細胞 瘤細胞、宮頸癌細胞、鼻咽癌細胞、肝癌細胞、乳腺癌細胞、腦癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細 胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、胃癌細胞、結(jié)腸癌細胞、膀胱癌細胞或直腸癌細 胞； 所述白血病癌細胞為人慢性粒細胞白血病細胞系K562 ; 所述肺癌細胞為人肺癌細胞NCI-H520 ; 所述人腦膠質(zhì)瘤細胞為U251 ; 所述黑色素癌細胞為A375 ; 所述膠質(zhì)母細胞瘤細胞為人膠質(zhì)母細胞瘤細胞A172或人腦星形膠質(zhì)母細胞瘤細胞 U-118MG ； 所述宮頸癌細胞為人宮頸癌細胞系Hela ; 所述鼻咽癌細胞為人鼻咽癌細胞株CNE-2 ; 所述肝癌細胞為人肝癌細胞株HepG2 ; 所述乳腺癌細胞為人乳腺癌細胞MCF-7 ; 所述腫瘤為癌； 所述癌為白血病癌、肺癌、黑色素癌、膠質(zhì)母細胞瘤、宮頸癌、鼻咽癌、肝癌、乳腺癌、腦 癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、皮膚癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌或直腸癌。
【文檔編號】A61P35/02GK104262327SQ201410503265
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月26日
【發(fā)明者】張晶珠, 吳玖駿, 章彬 申請人:深圳市坤健創(chuàng)新藥物研究院