用于細(xì)胞內(nèi)遞送核酸的小分子綴合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了化合物用于遞送核酸的用途和這些化合物與核酸、特別是siRNA的綴合物。本文還公開了穩(wěn)定的siRNA，其在與所述化合物共價連接并與遞送聚合物組合施用來實現(xiàn)體內(nèi)mRNA敲減時有用。具體而言，本發(fā)明提供了式(I)化合物用于遞送核酸的用途。
【專利說明】用于細(xì)胞內(nèi)遞送核酸的小分子綴合物
[0001] 本申請是申請日為2011年8月4日、 優(yōu)先權(quán)日:為2010年12月29日的中國專利 申請201180063520. 1的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及新的小分子綴合物用于遞送核酸例如siRNA的用途。將核酸遞送入活 細(xì)胞內(nèi)會受到細(xì)胞的復(fù)雜膜系統(tǒng)的高度限制。

【背景技術(shù)】
[0003] -種用于體內(nèi)遞送核酸的方法是將核酸連接在小的靶向分子或疏水分子如脂質(zhì) 或甾醇上。然而在向嚙齒類施用時觀察了這些綴合物的遞送和活性，所需的核酸的劑量有 障礙地較大，常導(dǎo)致體內(nèi)不期望的毒性作用以及在轉(zhuǎn)換到人類時的高花費和難以實施的治 療方案。本文提供的是小分子綴合物用于遞送核酸例如siRNA的用途，當(dāng)小分子化合物與 核酸綴合時，其成功介導(dǎo)所述核酸遞送入細(xì)胞內(nèi)。令人驚訝地是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用本文所 提供的新化合物時，足夠用于成功遞送的核酸劑量顯著降低。因此，該化合物的用途提供了 顯著限制體內(nèi)毒性的用于遞送核酸的有力工具。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 在一項實施方案中，本發(fā)明涉及式（I)化合物用于遞送核酸的用途

【權(quán)利要求】
1. 寡核苷酸，包含具有修飾模式5'-(w)-(Zl)-(Z2)-(Z3)na-3'的反義鏈和具有修飾 模式5' _(Z3)ns-3'的有義鏈，其中 w獨立地是5' -磷酸酯或5' -硫代磷酸酯或H， Zl獨立地是2' -修飾的核苷， Z2獨立地是2' -脫氧核苷或2' -氟-修飾的核苷， Z3獨立地是2' -修飾的核苷， \是8-23且1^是8-25。
2. 如權(quán)利要求1所述的寡核苷酸，其中Zl是2'-氟-修飾的核苷或2脫氧核苷，且全 部其他取代基以及變量na和ns具有上文所述含義。
3. 如權(quán)利要求1或2任一項所述的寡核苷酸，其中Z3是2' -O-甲基修飾的核苷、 2' _氟-修飾的核苷或2'脫氧核苷，且全部其他取代基以及變量na和ns具有上文所述含 義。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的寡核苷酸，其與遞送聚合物共價連接。
5. 包含如權(quán)利要求1-4任一項所述的寡核苷酸和膽固醇的綴合物。
6. 包含如權(quán)利要求1-4任一項所述的寡核苷酸和式（IV)化合物的綴合物
7. 小分子和如權(quán)利要求1-4任一項所述的寡核苷酸的綴合物，其中小分子包括含有 1-10個2'0H-核苷酸的核苷酸連接體；并且所述寡核苷酸與小分子的核苷酸連接體共價連 接。
8. 如權(quán)利要求7所述的綴合物，其中小分子是膽固醇或式（V)化合物
其中R是包含1-10個2' OH-核苷酸的核苷酸連接體。
9.包含如權(quán)利要求1-4任一項所述的寡核苷酸或如權(quán)利要求5-8任一項所述的綴合物 的藥物組合物。
【文檔編號】A61K47/28GK104328121SQ201410478791
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月29日
【發(fā)明者】P·哈德威格, T·霍夫曼, K·雅恩-霍夫曼, E·A·基塔斯, D·L·劉易斯, P·莫爾, H·M·米勒, G·奧特, I·羅爾, D·B·羅森瑪 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司