一種預防化療性口腔炎癥的藥物組合物及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種預防化療性口腔炎癥的藥物組合物及其制備工藝，該藥物組合物中的活性成分包含威靈菊提取物，該威靈菊提取物按如下方法制備而成：將威靈菊原料先后用梯度濃度的乙醇回流提取，棄掉提取液，所得藥渣加水煎煮提取，煎液過濾后濃縮成稠膏，干燥，粉碎，即得。本發(fā)明含有威靈菊提取物的藥物可預防化療患者出現(xiàn)攝食量明顯下降，同時可預防化療患者發(fā)生嚴重的口腔炎引起的潰瘍癥狀。
【專利說明】一種預防化療性口腔炎癥的藥物組合物及其制備工藝

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥提取【技術領域】，具體涉及一種預防化療性口腔炎癥的藥物組合物 及其制備工藝。

【背景技術】
[0002] 肺癌、乳腺癌及消化道腫瘤是臨床常見的惡性腫瘤，其中多數(shù)中晚期患者需接受 全身化療，而以多西他賽為主聯(lián)合一種或兩種藥物行全身化療是臨床運用較多的化療方 案。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的 微管網(wǎng)絡起到抗腫瘤作用，目前廣泛用于惡性腫瘤的全身化療，尤其是乳腺癌、肺癌及消化 道腫瘤。但其與臨床上其他細胞毒性化療藥物一樣，除了具有骨髓抑制不良反應外，也易導 致口腔潰瘍，主要是原因在于：①全身化療不僅可殺傷腫瘤細胞，而且對正常的組織和細胞 也有殺傷作用，尤其容易損傷黏膜上皮細胞。化療藥物直接損傷快速增殖的口腔黏膜上皮 細胞，而導致口腔黏膜炎癥及潰瘍形成；②全身化療所致骨髓抑制及機體免疫功能下降，口 腔自潔作用減弱，口腔黏膜中潛在的感染細菌大量繁殖，導致口腔黏膜炎癥，引起口腔潰瘍 加重；③化療后多數(shù)患者攝食量下降，攝取核黃素減少，加重口腔潰瘍發(fā)生；④全身化療前 口服糖皮質激素預處理及化療中給予糖皮質激素防止藥物過敏及抑制化療消化道反應，可 導致口腔真菌產(chǎn)生，口腔黏膜細菌及真菌繁殖，加重口腔潰瘍發(fā)生。
[0003] 總之，多西他賽化療后所致口腔潰瘍是全身化療后常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者 進食，延長化療恢復時間，給患者帶來極大的痛苦。因此，緩解和治療由多西他賽化療所致 的口腔潰瘍是腫瘤治療領域亟待解決的重要挑戰(zhàn)。由于化療性口腔內膜炎病因復雜，因而 單純采用常規(guī)口腔潰瘍藥物治療并不能夠取得預期的效果。


【發(fā)明內容】

[0004] 鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于通過對中草藥進行研究，從而提供一種 有效預防化療性口腔炎癥的藥物組合物及其制備工藝。
[0005] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的，發(fā)明人通過大量試驗研究并不懈探索，最終獲得 了如下技術方案：
[0006] -種預防化療性口腔炎癥的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物中的活性成分 包含威靈菊提取物。
[0007] 優(yōu)選地，如上所述的預防化療性口腔炎癥的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物 中的活性成分由威靈菊提取物組成。
[0008] 進一步優(yōu)選地，如上所述的預防化療性口腔炎癥的藥物組合物，其中，所述的威靈 菊提取物為威靈菊水提物。
[0009] 本發(fā)明的第二個目的在于提供一種根據(jù)上述預防化療性口腔炎癥的藥物組合物 的制備工藝，其中該工藝包括如下步驟：
[0010] (1)將威靈菊原料先后用濃度為85% -90% (v/v)乙醇、70 % -75% (v/v)乙醇回 流提取，棄掉提取液，藥渣備用；
[0011] (2)將步驟（1)所得藥渣加水煎煮提取，煎液過濾后濃縮成稠膏，干燥，粉碎，得威 靈菊水提物干粉；
[0012] (3)將步驟（2)所得威靈菊水提物干粉與藥學上可用的輔料混勻制備成口服液或 口服固體制劑。
[0013] 優(yōu)選地，如上所述預防化療性口腔炎癥的藥物組合物的制備工藝，其中乙醇加熱 回流提取的每次加入量為威靈菊原料的6-12倍（v/w)。
[0014] 優(yōu)選地，如上所述預防化療性口腔炎癥的藥物組合物的制備工藝，其中水煎煮提 取的每次加入量為威靈菊原料的10-20倍（v/w)。
[0015] 優(yōu)選地，如上所述預防化療性口腔炎癥的藥物組合物的制備工藝，其中所述的口 服固體制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。
[0016] 需要說明的是，本發(fā)明所涉及的威靈菊選用菊科旋覆花屬植物顯脈旋覆花Inula nervosaWall.的干燥根。
[0017] 本發(fā)明人通過以多西他賽為主要化療藥物的惡性腫瘤患者服用威靈菊提取物后 研究發(fā)現(xiàn)，治療組患者攝食量明顯下降及拒食的比例顯著低于對照組，患者0度口腔潰瘍 發(fā)生率達36. 1 %，而對照組患者無0度口腔潰瘍發(fā)生；另外，從總體來看，治療組患者的口 腔潰瘍程度顯著優(yōu)于對照組。這預示著威靈菊提取物可預防化療患者出現(xiàn)攝食量明顯下 降，同時可預防化療患者發(fā)生嚴重的口腔炎引起的潰瘍癥狀，對癌癥患者的預后有一定的 輔助作用。因此，本發(fā)明的第三個目的在于提供一種制藥用途，即：上述的威靈菊水提物在 制備預防化療性口腔炎癥的藥物中的應用。優(yōu)選地，上述的威靈菊水提物在制備預防以多 西他賽為主要藥物的化療性口腔炎癥的藥物中的應用。
[0018] 由于化療性口腔內膜炎病因復雜，因而采用常規(guī)口腔潰瘍藥物治療并不能夠取得 預期的效果。而本發(fā)明含有威靈菊提取物的藥物可預防化療患者出現(xiàn)攝食量明顯下降，同 時可預防化療患者發(fā)生嚴重的口腔炎引起的潰瘍癥狀，而且由于其來源于植物，屬于天然 制品，因此毒性小，副作用低，具有更為廣闊的應用前景。

【具體實施方式】
[0019] 以下是本發(fā)明所涉及威靈菊提取物的具體制備例和臨床應用例，對本發(fā)明的技術 方案做進一步作描述，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于該實施例。需要說明的是，各實施例 中的威靈菊選用菊科旋覆花屬植物顯脈旋覆花InulanervosaWall.的干燥根。
[0020] 實施例1威靈菊提取物的制備
[0021] 清洗干凈并干燥的威靈菊干品650g，用FW135型中藥粉碎機粉碎，置于帶有圓底 燒瓶的提取裝置中，先后用濃度為90% (v/v)乙醇6L、75% (v/v)乙醇6L各回流提取2次， 每次3h，棄掉提取液，所得藥渣加水10L，加熱煮沸l(wèi)h，得第一次煎液，再加水10L加熱煮沸 1. 5h，得第二次煎液，合并兩次煎液，用濾菌網(wǎng)濾過，加熱濃縮成稠膏，冷凍干燥，粉碎成細 粉，過100目篩，得威靈菊提取物粉末。
[0022] 實施例2威靈菊提取物的制備
[0023] 清洗干凈并干燥的威靈菊干品900g，用FW135型中藥粉碎機粉碎，置于帶有圓底 燒瓶的提取裝置中，先后用濃度為85% (v/v)乙醇8L、70% (v/v)乙醇8L各回流提取2次， 每次3h，棄掉提取液，所得藥渣加水12L，加熱煮沸l(wèi)h，得第一次煎液，再加水12L加熱煮沸 1. 5h，得第二次煎液，合并兩次煎液，用濾菌網(wǎng)濾過，加熱濃縮成稠膏，冷凍干燥，粉碎成細 粉，過100目篩，得威靈菊提取物粉末。
[0024] 實施例3膠囊劑的制備
[0025] 威靈菊提取物 l〇〇g 乳糖 75g 微晶纖維素 150g 羧甲基淀粉鈉 28g 10%淀粉漿 適量
[0026] 制備工藝：將處方量中的威靈菊提取物、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過 100目篩，混勻，加10%淀粉漿適量制粒，60°C以下烘干，18目篩整粒，按每粒膠囊含100mg 威靈菊提取物的規(guī)格進行膠囊充填即可。
[0027] 實施例4威靈菊提取物對化療性口腔潰瘍的防治試驗研究
[0028] 以多西他賽為主要化療藥物的惡性腫瘤患者72例，其中男39例，女33例；年齡 35?72歲，平均（58. 24± 13. 92)歲；肺癌24例，乳腺癌24例，胃腸道腫瘤24例。肺癌患 者以多西他賽+順鉬為化療方案，乳腺癌患者以多西他賽+環(huán)磷酰胺為化療方案，胃腸道腫 瘤患者以多西他賽+順鉬+氟尿嘧啶為化療方案。多西他賽劑量均為75mg/m 2,并于化療第 1天靜脈滴注。將患者隨機分為治療和對照組，每組36例。兩組患者性別、年齡、Kamofsky 評分、腫瘤病理類型等一般資料比較無統(tǒng)計學意義的差異性，具有可比性。
[0029] 兩組患者全身化療前24h均給予地塞米松8mg，口服，2次/d，連用3d (多西他賽 化療前預處理）。治療組患者化療前2d開始口服威靈菊提取物膠囊劑（實施例3制備）， 每天早晚各服2粒，直至化療結束；對照組全身化療過程中未給予威靈菊提取物治療。觀察 化療結束后第二天患者的攝食量、口腔潰瘍程度?？谇粷兂潭鹊呐袛鄥⒄誛HO抗癌藥物 急性及亞急性毒性反應分度標準（孫燕，周際昌；臨床腫瘤內科手冊[M].北京：人民衛(wèi)生 出版社，2003 :102)制定如下：0度：無口腔潰瘍；I度：口腔紅斑、疼痛；II度：口腔紅斑、潰 瘍，可進食；III度：潰瘍，只進流質；IV度：不能進食。
[0030] 通過表1的試驗結果可以看出，治療組患者攝食量明顯下降及拒食的比例顯著低 于對照組，這預示著威靈菊提取物可預防化療患者出現(xiàn)攝食量明顯下降，對癌癥患者的預 后有一定的輔助作用。
[0031] 表1兩組患者化療后攝食量比較[η(% )]
[0032]

【權利要求】
1. 一種預防化療性口腔炎癥的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中的活性 成分包含威靈菊提取物。
2. 根據(jù)權利要求1所述的預防化療性口腔炎癥的藥物組合物，其特征在于，所述的藥 物組合物中的活性成分由威靈菊提取物組成。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的預防化療性口腔炎癥的藥物組合物，其特征在于，所述的 威靈菊提取物為威靈菊水提物。
4. 一種根據(jù)權利要求3所述預防化療性口腔炎癥的藥物組合物的制備工藝，其特征在 于，該工藝包括如下步驟： (1) 將威靈菊原料先后用濃度為85^-90% (v/v)乙醇、70^-75% (v/v)乙醇回流提 取，棄掉提取液，藥渣備用； (2) 將步驟（1)所得藥渣加水煎煮提取，煎液過濾后濃縮成稠膏，干燥，粉碎，得威靈菊 水提物干粉； (3) 將步驟（2)所得威靈菊水提物干粉與藥學上可用的輔料混勻制備成口服液或口服 固體制劑。
5. 根據(jù)權利要求4所述預防化療性口腔炎癥的藥物組合物的制備工藝，其特征在于， 乙醇加熱回流提取的每次加入量為威靈菊原料的6-12倍（v/w)。
6. 根據(jù)權利要求4所述預防化療性口腔炎癥的藥物組合物的制備工藝，其特征在于， 水煎煮提取的每次加入量為威靈菊原料的10-20倍（v/w)。
7. 根據(jù)權利要求4所述預防化療性口腔炎癥的藥物組合物的制備工藝，其特征在于， 所述的口服固體制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。
8. 權利要求3所述的威靈菊水提物在制備預防化療性口腔炎癥的藥物中的應用。
9. 權利要求3所述的威靈菊水提物在制備預防以多西他賽為主要藥物的化療性口腔 炎癥的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P1/02GK104147070SQ201410413085
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月20日 優(yōu)先權日:2014年8月20日
【發(fā)明者】史文毅, 吳鴻, 郭大偉, 陳正崗, 袁文紅, 尹小楠, 王旭東 申請人:青島市市立醫(yī)院