專利名稱：口腔等粘膜中的炎性疾病的預防或治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種口腔、咽或喉粘膜中的炎性疾病的預防或治療劑，其包含下式(I)的磺基脫氫松香酸或其可藥用鹽作為活性成分 背景技術口腔、咽或喉粘膜中的炎性疾病是由于內(nèi)源性(內(nèi)部)或外源性(外部)刺激，包括諸如自體免疫或來自其它部位的內(nèi)源性原因而造成的疾病。口腔、咽或喉為消化道或呼吸器官的入口，容易受到多種刺激和損傷，并會引起多種炎癥。
甾族化合物、碘、抗菌劑和非甾族抗炎劑已被用作口腔咽或喉粘膜等中的炎性疾病的預防或治療劑。
另一方面，磺基脫氫松香酸(I)或其鹽已顯示出對胃酸分泌或胃蛋白酶分泌等具有抑制活性，可用作胃潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍)或胃炎的預防或治療劑(日本專利公開A58-77814，日本專利公開A63-165361和日本專利公開A2-167258)。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供一種用于預防或治療口腔、咽或喉粘膜中炎性疾病的新試劑，特別是提供一種通過與口腔、咽或喉粘膜直接接觸顯示功效的試劑。
在研究治療口腔、咽或喉粘膜中炎性疾病的新藥物的過程中，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式(I)的磺基脫氫松香酸或其可藥用鹽顯示出優(yōu)異的預防或治療口腔、咽或喉粘膜中的炎性疾病的活性，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明實施方式本發(fā)明涉及一種預防或治療口腔、咽或喉粘膜中炎性疾病的試劑，其包含的活性成分為下式(I)的磺基脫氫松香酸(化學名稱(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺基-1-菲羧酸)或其可藥用鹽 本發(fā)明也涉及一種所述磺基脫氫松香酸(I)或其可藥用鹽在制備用于預防或治療口腔、咽或喉粘膜中炎性疾病的試劑中的用途。
進而，本發(fā)明涉及一種治療或預防炎性疾病的方法，包括向患有炎性疾病的患者，在所述患處施加與口腔、咽或喉粘膜直接接觸的制劑形式的磺基脫氫松香酸(I)或其可藥用鹽。
更具體地說，本發(fā)明涉及治療或預防炎性疾病的試劑，其中，所述疾病為口腔粘膜中的口瘡和/或潰瘍、口腔炎、口瘡性口腔炎和咽炎，還涉及該試劑的制劑用于所述疾病的用途，以及使用所述試劑治療所述疾病的方法。
用作預防或治療口腔、咽或喉粘膜中炎性疾病的試劑的活性成分的磺基脫氫松香酸(I)或其可藥用鹽是已知化合物，可由下述文獻所述方法或類似方法制備日本專利公開A58-77814、日本專利公開A63-165361、日本專利公開A2-167258。
式(I)的磺基脫氫松香酸的可藥用鹽包括例如與堿金屬形成的鹽(如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽等)、與堿土金屬形成的鹽(如鎂鹽、鈣鹽等)和與諸如鋁的金屬形成的鹽。其中，優(yōu)選磺基脫氫松香酸鈉鹽，特別是其一鈉鹽或二鈉鹽，最優(yōu)選磺基脫氫松香酸一鈉鹽。
磺基脫氫松香酸一鈉鹽優(yōu)于二鈉鹽，因其吸濕較少且更穩(wěn)定(日本專利公開A63-165361)。此外，磺基脫氫松香酸(I)的可藥用鹽也可以其水合物形式存在，磺基脫氫松香酸一鈉鹽的水合物例如為其五水合物，即磺基脫氫松香酸一鈉鹽五水合物。式(I)的磺基脫氫松香酸的一鈉鹽五水合物(化學名稱(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺基-1-菲羧酸-6-鈉鹽五水合物)也稱為Ecabet鈉(通用名)。
本發(fā)明的活性成分磺基脫氫松香酸(I)或其可藥用鹽粘著于口腔粘膜等炎性損害部位，并顯示出效果。因此，這種試劑的功效十分突出。
此外，活性成分磺基脫氫松香酸(I)或其可藥用鹽顯示出很小的副作用，其安全性極高。
特別理想的是，本發(fā)明活性成分的磺基脫氫松香酸(I)或其可藥用鹽可以以與口腔、咽或喉粘膜直接接觸的制劑形式給藥，并可長期給藥。
這些已知的制劑例如漱口劑、搽劑(如軟膏劑、霜劑、顆粒劑、細顆粒劑、散劑)、貼劑(如，貼膏、貼片)、噴霧劑、片劑(如，錠劑、頰部給藥、即釋口腔制劑、緩釋口腔制劑)等。
本發(fā)明用于預防或治療口腔、咽或喉炎癥的試劑優(yōu)選以如上提及的給藥途徑和制劑進行給藥。
上述制劑可包含一種可藥用載體或賦形劑。
漱口劑可為溶液或懸浮液。用于漱口劑的可藥用載體或賦形劑包括，如含水介質(如水)，懸浮液(如阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠)，表面活性劑(如，卵磷脂、脫水水梨醇單油酸酯、甘油單硬脂酸酯)，非水載體(如甘油、丙二醇、植物油)等。進而，漱口劑可包含防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)，香料和/或著色劑。由常規(guī)方法制備的顆粒、細顆?；蚍勰?，在給藥或用作漱口劑使用之前，可溶解或懸浮于水中。
軟膏劑可采用公知基材制備，如塑性基材、白凡士林、石蠟、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PG)、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等。
可采用常規(guī)方法，使用公知的賦形劑或載體制備片劑，如錠劑、頰部給藥、即釋口腔制劑或緩釋口腔制劑，所述賦形劑或載體例如粘合劑(如阿拉伯膠、明膠、糊精、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)，稀釋劑(如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、磷酸鈣、檸檬酸鈣、結晶纖維素)，潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、無水硅酸)，崩解劑(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、藻酸)，潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)等。
可采用公知常規(guī)方法，使用公知賦形劑等制備其它制劑。
作為本發(fā)明試劑的活性成分的化合物(I)或其可藥用鹽的劑量取決于給藥途徑、患者的年齡、需要治療的疾病的嚴重程度，但對成人來說，其日劑量通常為約10-300mg/kg，優(yōu)選約20-300mg/kg，特別是50-200mg/kg。
在本申請中，術語“預防或治療”包括改善癥狀如疼痛，防止惡化，保持緩解狀態(tài)，防止復發(fā)。
實施例通過下述實驗和制劑更詳細地說明本發(fā)明的試劑和其功效。
實驗1一位婦女(30歲)患有口瘡性口腔炎5-6天將包含66.7％Ecabet鈉(商品名GastromeTanabe Seiyaku)的顆粒直接施加至患者的損害部位。在用藥5小時后，疼痛消失，在患處形成膜，第二天口瘡治愈。
實驗2一位男子(72歲)在咬下唇后造成潰瘍且1星期沒有消失在當天中午，將包含66.7％Ecabet鈉(商品名GastromeTanabe Seiyaku)的顆粒直接施加至患者的損害部位。當天夜里疼痛消失，第二天潰瘍治愈。
制劑1將Ecabets鈉(700g)，D-甘露糖醇(252.7g)，氯化鈉(20g)，阿斯巴糖(5g)和硬脂酸鎂(20g)通過濕法造粒機造粒，然后向其中加入L-薄荷醇(0.3g)和含水二氧化硅(2g)，將混合物混合而形成顆粒。
制劑2向Ecabets鈉(700g)，D-甘露糖醇(255g)，氯化鈉(20g)，阿斯巴糖(5g)和硬脂酸鎂(20g)中加入水，將混合物通過濕法造粒機造粒，形成顆粒。
制劑3將Ecabets鈉(700g)，D-甘露糖醇(175g)，氯化鈉(105g)和硬脂酸鎂(20g)混合而得到散劑。
制劑4將Ecabets鈉(700g)，D-甘露糖醇(265.8g)，氯化鈉(7g)，阿斯巴糖(5g)和硬脂酸鎂(20g)通過濕法造粒機造粒，然后向其中加入L-薄荷醇(0.3g)和含水二氧化硅(2g)，將混合物混合，用壓片機壓片，得到片劑。
制劑5將Ecabets鈉(700g)，D-甘露糖醇(242.7g)，氯化鉀(30g)，阿斯巴糖(5g)和硬脂酸鎂(20g)通過濕法造粒機造粒，然后向其中加入L-薄荷醇(0.3g)和含水二氧化硅(2g)，將混合物混合，得到顆粒劑。
制劑6將制劑1獲得的制劑(1.5g)懸浮于水(100ml)中，得到漱口劑。
制劑7-9按照下述過程制備分別具有表1所示成分的macrogol軟膏。
(1)以6∶4的比例準備PEG 400(Nippon Soda Co.，Ltd.)和PEG 4000(SanyoChemical Ind.)，各自在約70℃下加熱。
(2)將表1所示數(shù)量的Ecabet鈉加至(1)中制備的PEG 400中。
(3)再以表1所示數(shù)量加入PEG 4000，將混合物在超混機中攪拌并升溫至70℃。
(4)將混合物繼續(xù)攪拌，并逐漸冷卻至室溫，得到macrogol軟膏。
表1

制劑10-11按照下述過程制備分別具有表2所示成分的霜劑。
(1)將丙二醇預先在70-80℃下加熱。然后，向其中加入Ecabet鈉，將混合物充分捏合。
(2)向(1)中制備的混合物中加入預熱至75℃的對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和水。
(3)向(2)中制備的混合物中加入預熱至75℃的硬脂醇、白凡士林、聚氧乙烯氫化蓖麻油和單硬脂酸甘油酯，將混合物用超混機攪拌，同時保溫在75℃。
(4)繼續(xù)攪拌混合物，并逐漸冷卻至室溫，得到霜劑。
表2

制劑12-13按照下述過程制備分別具有表3所示成分的FAPG基料。
(1)將硬脂醇和硬脂酸在80-85℃下預熱。
(2)向PG中加入Ecabet鈉，將混合物在75℃下加熱而溶解。
(3)將(1)中制備的預熱的混合物和(2)中制備的預熱的混合物混合，將混合物通過超混機攪拌，同時保溫在75℃。
(4)繼續(xù)攪拌混合物，并快速冷卻至室溫，得到FAPG基料。
表3

制劑14-15按照下述過程制備分別具有表4所示成分的凡士林軟膏。
(1)將硬脂醇和蜂蠟混合，并在70-80℃下預熱。
(2)向(1)中制備的混合物中加入Ecabet鈉，將混合物在75℃下熔化，并保持在約70-80℃。
(3)向(2)中制備的混合物中加入預熱至約70-80℃的白凡士林，將混合物通過超混機攪拌，同時保溫在75℃。
(4)繼續(xù)攪拌混合物，并冷卻至室溫，得到凡士林軟膏。
表4

從上述結果中可以清楚地看出，凡士林軟膏可以很容易地制備而成。
制劑16-17按照下述過程制備分別具有表5所示成分的軟化劑基霜劑。
(1)分別將丙二醇、硬脂醇、鯨蠟醇、液體石蠟、硬脂酸聚烴氧基酯、脫水山梨醇脂肪酸酯和純化水在70-80℃下預熱。
(2)向丙二醇中加入Ecabet鈉，將混合物在70-80℃下加熱而熔化。
(3)將除丙二醇之外的每一種成分與(2)中制備的混合物混合，通過超混機將混合物在75℃保溫下攪拌。
(4)繼續(xù)攪拌混合物，并逐漸冷卻至室溫，得到軟化劑基霜劑。
表5

工業(yè)實用性本發(fā)明的活性成分磺基脫氫松香酸或其可藥用鹽用于預防或治療口腔、咽或喉粘膜中的炎性疾病。
權利要求
1.一種口腔、咽或喉粘膜中炎性疾病的預防或治療劑，其包含下式(I)的磺基脫氫松香酸或其可藥用鹽作為活性成分
2.根據(jù)權利要求1的預防或治療劑，其中，炎性疾病為口腔粘膜中的一種炎性疾病。
3.根據(jù)權利要求1的預防或治療劑，其中，炎性疾病為口腔粘膜中的口瘡和/或潰瘍。
4.根據(jù)權利要求1的預防或治療劑，其中，炎性疾病為口腔炎。
5.根據(jù)權利要求1的預防或治療劑，其中，炎性疾病為口瘡性口腔炎。
6.根據(jù)權利要求1的預防或治療劑，其中，炎性疾病為咽炎。
7.根據(jù)權利要求1的預防或治療劑，其中，式(I)化合物的可藥用鹽為單鈉鹽。
8.根據(jù)權利要求1或2的預防或治療劑，其中，制劑為漱口劑、搽劑、粘劑、噴霧劑、錠劑或頰部給藥。
9.一種式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備用于預防或治療口腔、咽或喉粘膜中炎性疾病的試劑中的用途
10.一種治療或預防炎性疾病的方法，包括向患有口腔、咽或喉粘膜炎性疾病的患者，在所述患處施加有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種口腔、咽或喉粘膜中炎性疾病的預防或治療劑，其包含右式(I)的磺基脫氫松香酸或其可藥用鹽作為活性成分。
文檔編號A61K31/185GK1700914SQ0280837
公開日2005年11月23日 申請日期2002年4月11日 優(yōu)先權日2001年4月17日
發(fā)明者木本安彥 申請人:田邊制藥株式會社