一類兩親性嵌段共聚物的合成和聚合物膠束的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類兩親性嵌段共聚物的合成和聚合物膠束的制備，此類聚合物含有至少一個疏水性鏈段和至少一個親水性鏈段，其中疏水性鏈段是由丙烯酸酯(acrylates)，甲基丙烯酸酯(methacrylates)，丙烯酰胺(acrylamides)，甲基丙烯酰胺(methacrylamides)，乙烯基醚(vinylethers)類單體和所述單體的衍生物構(gòu)成的，其中至少有一個疏水性鏈段含有至少一個芳香或者雜芳族取代基團，本發(fā)明的有益效果為：所述的聚合物合成簡單；其形成的聚合物膠束具有穩(wěn)定性好，緩慢釋放所包封的化合物，制備方法簡單等優(yōu)點。
【專利說明】一類兩親性嵌段共聚物的合成和聚合物膠束的制備

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一類兩親性嵌段共聚物的合成和用于包封診斷和治療作用的化合物 的聚合物膠束，屬于生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】：
[0002] 兩親性嵌段共聚物在水性環(huán)境里形成具有"核-殼"結(jié)構(gòu)的納米顆粒（也稱之為聚 合物膠束），其內(nèi)核是由疏水性聚合物鏈段組成的。疏水性化合物可以被包封在聚合物膠束 的疏水性內(nèi)核里。聚合物膠束已被廣泛應(yīng)用于包封疏水性的，具有治療或診斷作用的化合 物，如藥物和醫(yī)學(xué)成像所使用的照影劑。膠束一方面可以提高疏水性具有治療或診斷作用 的化合物的溶解度，以使得此類化合物可用注射或口服給藥。另外，包封治療或診斷作用的 化合物的膠束可以將內(nèi)容物特異性傳遞送到病灶部位（祀向給藥系統(tǒng)，詳見G. Gaucher et al. Journal of Controlled Release. 109,169-188, 2005 ；V. P. Torchilin. Cellular and Molecular Life Sciences. 61，2549-2559, 2004)。理想的聚合物膠束應(yīng)具有較好的穩(wěn)定 性，并且所包封的疏水性化合物應(yīng)穩(wěn)定地存在于膠束的核內(nèi)而不會輕易的泄露出去。除此 之外，構(gòu)成膠束的聚合物或者膠束的制備方法應(yīng)該簡便，以使膠束具有工業(yè)化大批量生產(chǎn) 的潛力。
[0003] 目前，大量報道的（包括在臨床實驗中使用的）聚合物膠束的穩(wěn)定性仍不理想 (如 S.C. Kim et al. Journal ofControlled Release. 72,191-202, 2001)。穩(wěn)定膠束的制備 依賴于化學(xué)交聯(lián)的方法（R. Κ· 0' Reilly et al. Chem. Soc. Rev.，35,1068-1083, 2006)。另 夕卜，為了使所包封的化合物穩(wěn)定地存在于膠束內(nèi)，有報道使用化學(xué)鍵將化合物和形成膠束 的聚合物連接起來（M.Yokoyama et al· Journal of Controlled Release，50, 79-92,1998; M.Talelli et al.Biomaterials，31，7797-7804, 2010·)。然而，此方法的限制性在于每一 種藥物都需要合成特定的化學(xué)鍵，并且某些化合物難以用化學(xué)鍵結(jié)合在聚合物上。另外，化 學(xué)修飾的藥物可能會喪失自身的治療活性。
[0004] 針對聚合物膠束穩(wěn)定性差的問題，本發(fā)明提供了一類新型的具有芳香或者雜芳 族取代基團的兩親性嵌段共聚物的合成。與其他種類的聚合物膠束相比（S.C.Kim et al· Journal of Controlled Release. 72,191-202, 2001)，此類聚合物不需要后期化學(xué)修飾 即可以在水性環(huán)境里形成具有優(yōu)良穩(wěn)定性的聚合物膠束并且包封具有治療或診斷作用的 疏水性化合物。實驗證明此類聚合物膠束在注射進(jìn)入動物體內(nèi)可以較長時間地保持其膠束 的結(jié)構(gòu)并且使所包封的疏水性化合物穩(wěn)定地保留在膠束內(nèi)核里，從而起到特異性藥物傳遞 的作用。


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一類含有芳香或者雜芳族取代基團的兩親性嵌段共聚物。
[0006] 本發(fā)明的主要特點在于：兩親性嵌段共聚物具有至少一個疏水性鏈段和至少一 個親水性鏈段，其中構(gòu)成所述的疏水性鏈段的是丙烯酸酯（acrylates)、甲基丙烯酸酯 (methacrylates)、丙烯酰胺（acrylamides)、甲基丙烯酰胺（methacrylamides)、乙烯基醚 (vinylethers)類單體和上述單體的衍生物，其中所述的疏水性鏈段含有至少一個芳香或 者雜芳族取代基團，其中所述芳香或者雜芳族取代基團和疏水性鏈段之間含有至少一個可 降解的化學(xué)鍵。
[0007] 本發(fā)明的主要特點在于：所述可降解的化學(xué)鍵可由酯鍵，原酸酯鍵，酰胺鍵，碳酸 酯鍵，氨基甲酸酯類，酸酐類，腙鍵，希夫堿，縮酮，縮醛替代。
[0008] 本發(fā)明的主要特點在于：所述的疏水性鏈段，其中疏水性鏈段上至少有25%的重 復(fù)單元具有芳香或者雜芳族取代基團，所述疏水性鏈段的數(shù)均分子量為300至1000, 000道 爾頓。
[0009] 本發(fā)明的主要特點在于：兩親性嵌段共聚物，其中親水性鏈段是由聚烷撐二醇，葡 聚糖，聚甘油，聚乙烯醇，聚2-甲基丙烯酸羥乙酯，聚N-(2_羥丙基）甲基丙烯酰胺，2-丙烯 酸羥乙酯，聚丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮和上述親水性鏈段的衍生物構(gòu)成的。
[0010] 本發(fā)明的主要特點在于：所述親水性鏈段的數(shù)均分子量為200至1000, 000道爾 頓。
[0011] 本發(fā)明的主要特點在于：所述的兩親性嵌段共聚物，其親水性鏈段在整個聚合物 里所占的質(zhì)量比重為5?95%，親水性和疏水性鏈段之間是可降解或不可降解的化學(xué)鍵。 其中可降解的化學(xué)鍵是酯鍵，原酸酯鍵，酰胺鍵，碳酸酯鍵，氨基甲酸酯類，酸酐類，腙鍵，希 夫堿，縮酮，縮醛。其中不可降解的化學(xué)鍵是碳碳鍵和碳-雜原子（主要是氮，氧，硫）鍵。
[0012] 本發(fā)明的主要特點在于：所述的兩親性嵌段共聚物，兩親性嵌段共聚物的合成方 法是基于自由基聚合反應(yīng)，原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)（ATRP)和可逆加成-斷裂轉(zhuǎn)移自由基 聚合反應(yīng)（RAFT)的。
[0013] 本發(fā)明的主要特點在于：所述的兩親性嵌段共聚物可在水溶液中形成聚合物膠 束，并可以用于包封疏水性化合物。
[0014] 本發(fā)明的主要特點在于：所述的聚合物膠束，其中兩親性嵌段共聚物以膠束的形 態(tài)存在，并且疏水性化合物是被物理性地包封在膠束的疏水性內(nèi)核里。
[0015] 本發(fā)明的主要特點在于：所述的聚合物膠束，其所包封的疏水性化合物是指 此類化合物在正辛醇（油）和水中的分配系數(shù)比值的對數(shù)值（oil-water partition coefficient, logP)大于或者等于1，其所包封的疏水性化合物含有至少一個芳香或者雜芳 族基團。
[0016] 本發(fā)明的有益效果在于：所述的膠束可以在生物體內(nèi)，尤其是血液循環(huán)內(nèi)保有較 高的穩(wěn)定性，并且所包封的疏水性化合物可較穩(wěn)定低存在于膠束的內(nèi)核里而不泄露，從而 使得治療或診斷作用的疏水性化合物在血液循環(huán)內(nèi)有較長的循環(huán)時間。根據(jù)報道（Maeda， Η· ;Nakamura，H. ;Fang，J.Advanced Drug Delivery Reviews 2013,65，（1)，71_79·)，較長 的血液循環(huán)時間可通過增強滲透滯留效應(yīng)（ERP，enhanced permeability and retention effect)使得聚合物膠束富集在腫瘤，炎癥和細(xì)菌感染等疾病的發(fā)病部位，從而達(dá)到增加藥 物療效的作用。

【具體實施方式】：
[0017] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明
[0018] 一類兩親性嵌段共聚物的合成和聚合物膠束的制備，其聚合物化學(xué)結(jié)構(gòu)可以是通 式I :A-B，A-B-A，B-A-B，A-B-A-B，A-B-A-B-A或其他任一構(gòu)型（其中A為親水性鏈段，B為 疏水性鏈段），或枝接聚合物或無規(guī)共聚物，其中至少有一個疏水性聚合物鏈段是由含有芳 香或者雜芳族取代基團的丙烯酸酯（acrylates)，甲基丙烯酸酯（methacrylates)，丙烯酰 胺（acrylamides)，甲基丙烯醜胺（methacrylamides)，乙烯基醚（vinylethers)類單體和 上訴單體的衍生物構(gòu)成的，其中優(yōu)選的芳香或者雜芳族取代基團是：
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【權(quán)利要求】
1. 一類兩親性嵌段共聚物的合成和聚合物膠束的制備，其特征是：兩親性嵌段共 聚物具有至少一個疏水性鏈段和至少一個親水性鏈段，其疏水性鏈段的是丙烯酸酯 (acrylates)、甲基丙烯酸酯（methacrylates)、丙烯酰胺（acrylamides)、甲基丙烯酰胺 (methacrylamides)、乙烯基醚（vinylethers)類單體和上述單體的衍生物，其疏水性鏈段 含有至少一個芳香或者雜芳族取代基團，其中所述芳香或者雜芳族取代基團和疏水性鏈段 之間含有至少一個可降解的化學(xué)鍵。
2. 如權(quán)利要求1所述可降解的化學(xué)鍵可由酯鍵，原酸酯鍵，酰胺鍵，碳酸酯鍵，氨基甲 酸酯類，酸酐類，腙鍵，希夫堿，縮酮，縮醛替代。
3. 如權(quán)利要求1-2所述的疏水性鏈段，其中疏水性鏈段上至少有25%的重復(fù)單元具有 芳香或者雜芳族取代基團，所述疏水性鏈段的數(shù)均分子量為300至1000, 000道爾頓。
4. 如權(quán)利要求1所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于：其中親水性鏈段是由聚烷撐 二醇，葡聚糖，聚甘油，聚乙烯醇，聚2-甲基丙烯酸羥乙酯，聚N- (2-羥丙基）甲基丙烯酰 胺，2-丙烯酸羥乙酯，聚丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮和上述親水性鏈段的衍生物構(gòu)成的。
5. 如權(quán)利要求1所述的親水性鏈段，其特征是：所述親水性鏈段的數(shù)均分子量為200 至1000, 000道爾頓。
6. 如權(quán)利要求1-5所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于：其親水性鏈段在整個聚合 物里所占的質(zhì)量比重為5?95%，親水性和疏水性鏈段之間是可降解或不可降解的化學(xué) 鍵。其中可降解的化學(xué)鍵是酯鍵，原酸酯鍵，酰胺鍵，碳酸酯鍵，氨基甲酸酯類，酸酐類，腙 鍵，希夫堿，縮酮，縮醛。其中不可降解的化學(xué)鍵是碳碳鍵和碳-雜原子（主要是氮，氧，硫） 鍵。
7. 如權(quán)利要求1-6所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于，兩親性嵌段共聚物的合成 方法是基于自由基聚合反應(yīng)，原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)（ATRP)和可逆加成-斷裂轉(zhuǎn)移自由 基聚合反應(yīng)（RAFT)的。
8. 權(quán)利要求1-7中所述的兩親性嵌段共聚物可在水溶液中形成聚合物膠束，并可以用 于包封疏水性化合物。
9. 如權(quán)利要求8所述的聚合物膠束，其中兩親性嵌段共聚物以膠束的形態(tài)存在，并且 疏水性化合物是被物理性地包封在膠束的疏水性內(nèi)核里。
10. 如權(quán)利要求9所述的聚合物膠束，其所包封的疏水性化合物是指此類化合物在正 辛醇油）和水中的分配系數(shù)比值的對數(shù)值（oil-water partition coefficient, logP)大于 或者等于1，其所包封的疏水性化合物含有至少一個芳香或者雜芳族基團。
【文檔編號】A61K31/337GK104193925SQ201410406174
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月13日
【發(fā)明者】石洋 申請人:石洋