一種治療肝纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療肝纖維化的藥物組合物，它包括如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：美洲大蠊0～16份、鱉甲3～24份、黃芪4～30份、金錢草3～60份。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明將各藥組合使用后，發(fā)揮了協(xié)同增效作用，藥效活性顯著提高，能夠降低肝纖維化機體的血漿ALT和AST水平、降低肝組織Hyp和Collagen I水平，有效治療肝纖維化為臨床用藥提供了新的選擇。
【專利說明】一種治療肝纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療肝纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途。

【背景技術】
[0002] 肝纖維化（Hepatic Fibrosis, HF)是大多數(shù)慢性肝病所共有的病理特征，也是 慢性肝炎肝硬化等進一步發(fā)展、惡化的重要中間環(huán)節(jié)。主要是在各種損傷因素作用下， 肝星狀細胞（h印at ic stellate cell，HSC)激活、增殖、合成并分泌大量的細胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)，降解減少沉積增多，形成肝纖維化。引起肝纖維化的病因甚 多。在國外，尤其是歐美國家，以酒精中毒占多數(shù)（約50%?80% )，在我國導致肝纖維化 的主要原因是感染肝炎病毒。在HBV感染者中，有10%?15%的患者可發(fā)展為慢性HBV感 染，其中25%?40%的病例最終發(fā)展為肝硬化乃至肝癌。丙型肝炎病毒感染者更易引起慢 性化，約75 %?80 %的急性丙肝患者轉(zhuǎn)為慢性感染，而慢性HCV感染者20 %?25 %發(fā)展為 肝纖維化、肝硬化。近年來研究證實肝纖維化在未進入肝硬化之前，尚有逆轉(zhuǎn)可能，這為肝 纖維化的有效治療帶來新的希望，但臨床仍缺乏高效、無明顯毒副作用的西藥。而中醫(yī)中藥 在治療肝纖維化方面體現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢，近幾年中醫(yī)藥治療肝纖維化的實驗和臨床研究的 成果展示了廣闊的應用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療肝纖維化的藥物組合物及其制備方法和用途。
[0004] 本發(fā)明提供了一種治療肝纖維化的藥物組合物，它包括如下重量配比的原料藥制 備而成的制劑：
[0005] 美洲大蠊0?16份、鳘甲3?24份、黃苗4?30份、金錢草3?60份。
[0006] 進一步地，它包括如下重量配比之一的原料藥制備而成的制劑：
[0007] 美洲大蠊0份、鱉甲8份、黃芪23份、金錢草60份；美洲大蠊2份、鱉甲16份、黃 芪13份、金錢草53份；美洲大蠊4份、鱉甲24份、黃芪4份、金錢草47份；美洲大蠊6份、 鱉甲5份、黃芪27份、金錢草40份；美洲大蠊8份、鱉甲14份、黃芪17份、金錢草33份；美 洲大蠊10份、鱉甲21份、黃芪7份、金錢草27份；美洲大蠊12份、鱉甲3份、黃芪30份、金 錢草20份；美洲大蠊14份、鱉甲10份、黃芪20份、金錢草13份；美洲大蠊16份、鱉甲19 份、黃芪10份、金錢草3份。
[0008] 優(yōu)選地，它包括如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：
[0009] 美洲大蠊10份、鱉甲21份、黃芪7份、金錢草27份。
[0010] 其中，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：
[0011] 美洲大蠊0?16份、鳘甲3?24份、黃苗4?30份、金錢草3?60份。
[0012] 進一步地，它是由如下重量配比之一的原料藥制備而成的制劑：
[0013] 美洲大蠊0份、鱉甲8份、黃芪23份、金錢草60份；美洲大蠊2份、鱉甲16份、黃 芪13份、金錢草53份；美洲大蠊4份、鱉甲24份、黃芪4份、金錢草47份；美洲大蠊6份、 鱉甲5份、黃芪27份、金錢草40份；美洲大蠊8份、鱉甲14份、黃芪17份、金錢草33份；美 洲大蠊10份、鱉甲21份、黃芪7份、金錢草27份；美洲大蠊12份、鱉甲3份、黃芪30份、金 錢草20份；美洲大蠊14份、鱉甲10份、黃芪20份、金錢草13份；美洲大蠊16份、鱉甲19 份、黃芪10份、金錢草3份。
[0014] 優(yōu)選地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：
[0015] 美洲大蠊10份、鱉甲21份、黃芪7份、金錢草27份。
[0016] 其中，它是由原料的藥粉、或原料的水或乙醇提取物為活性成分，加上藥學上常用 的輔料制備而成的制劑。
[0017] 本發(fā)明所述藥學上可接受的輔料，是指除活性成分以外包含在劑型中的物質(zhì)，包 括但不僅限于填充劑（稀釋劑）、潤滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、濕潤劑、粘合劑、調(diào) 節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑包含糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨 醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物（如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基 纖維素等）、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉 及其衍生物、纖維素及其衍生物、無機鈣鹽（如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等）、 山梨醇或甘氨酸等；潤滑劑包含微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、 聚乙二醇等；崩解劑包含淀粉及其衍生物（如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、 改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等）、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素等；濕潤劑包含十二 烷基硫酸鈉、水或醇等；抗氧劑包含亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；抑 菌劑包含0. 5%苯酚、0. 3%甲酚、0. 5%三氯叔丁醇等；調(diào)節(jié)劑包含鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀 (鈉）、枸櫞酸鈉及緩沖劑（包括磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉）等；乳化劑包含聚山梨酯-80、 沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等；增溶劑包含吐溫-80、膽汁、甘油等。
[0018] 所述藥學上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會改 變上述化合物或衍生物在疾病治療過程中的主導地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，這些輔助功 效僅僅是對該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領域慣用的輔助治療方式。若將上述輔助性成 分與本發(fā)明化合物配合使用，仍然應屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0019] 進一步地，所述乙醇的濃度為30?70% v/v。如30?40% v/v、40?50% v/v、 50 ?60% v/v、60 ?70% v/v 乙醇。
[0020] 其中，所述制劑為口服劑。
[0021] 雖然本發(fā)明【具體實施方式】中選用經(jīng)胃腸道吸收制劑來體現(xiàn)藥物組合物的治療效 果，然而，這并不能用于限制本發(fā)明藥物組合物的給藥形式。結(jié)合現(xiàn)代分離純化技術和制劑 手段，本領域技術人員也可以將本發(fā)明藥物組合物經(jīng)提取、純化后，制備成透皮吸收制劑、 外用洗劑、體內(nèi)植入制劑、注射劑等其他給藥形式，從而增強藥物靶向性、提高藥效或避免 不必要的毒副反應。
[0022] 本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0023] (1)按重量配比稱取原料藥；
[0024] (2)取原料的藥粉、或原料的水或乙醇提取物為活性成分，加上藥學上常用的輔料 制備而成的制劑。
[0025] 進一步地，所述乙醇的濃度為30?70% v/v。
[0026] 水提物或以藥粉入藥，均是中藥傳統(tǒng)使用方式，水提后，由于水的溶解范圍廣，能 夠?qū)⒋蟛糠钟行С煞秩艹觯顾幬锔菀妆蝗梭w吸收，起效更快，例如湯劑等給藥形式；以 原粉入藥，藥粉的表面積較大，也有利于藥材中有效成分在體內(nèi)的吸收，但藥材未經(jīng)提取， 有效成分仍需在體內(nèi)溶出再吸收，其起效相對水提物較慢，但也同時削弱了藥材中有害成 分對人體造成的毒副反應，適合于長期服用，如將原粉制備成丸劑等給藥形式。目前在制 藥過程中，乙醇作為溶劑對藥物進行提取，也是最為常見的提取方式之一，乙醇為半極性溶 齊IJ，溶解性能界于極性與非極性溶劑之間，可以溶解水溶性的某些成分，也能溶解非極性溶 劑溶解的一些成分，通常用乙醇提取代替水煎，從而避免大量無效成分的溶出，提高有效成 分的濃度和提取效率，不過乙醇的價格較水貴，在現(xiàn)代制藥工業(yè)大生產(chǎn)中，為了節(jié)省生產(chǎn)成 本，通常還是以水煎為主。在本發(fā)明已知組合物醇提物具有生理活性的情況下，為了適應各 種生產(chǎn)和使用時的需求，可以任選水提、原粉、醇提或它們的組合方式來制備具體的劑型。
[0027] 本發(fā)明中所述水提取物或乙醇提取物，包括煎煮、回流、溫浸、超聲、常壓或減壓提 取等各種提取方式，只要是以水或乙醇為溶劑，輔以常規(guī)檢測手段，均可達到相同或相似的 提取效果。
[0028] 本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療肝纖維化的藥物中的用途。
[0029] 本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備保肝降酶、降低肝組織Hyp和Collagen I 水平的藥物中的用途。
[0030] "降酶"是指降低血漿ALT和AST水平。
[0031] 本發(fā)明將各藥組合使用后，發(fā)揮了協(xié)同增效作用，藥效活性顯著提高，能夠降低肝 纖維化機體的血漿ALT和AST水平、降低肝組織Hyp和Collagen I水平，有效治療肝纖維 化為臨床用藥提供了新的選擇。
[0032] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術知識和手段，在不脫離本發(fā) 明上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
[0033] 以下通過具體實施例的形式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn) 的技術均屬于本發(fā)明的范圍。

【具體實施方式】
[0034] 實施例1本發(fā)明藥物組合物的制備
[0035] 取美洲大蠊10g、鱉甲21g、黃芪7g、金錢草27g ;用30?70% v/v乙醇提取后，合 并提取液，即得本發(fā)明藥物組合物。
[0036] 實施例2本發(fā)明藥物組合物的制備
[0037] 取美洲大蠊10g、鱉甲21g、黃芪7g、金錢草27g ;用水提取后，合并提取液，即得本 發(fā)明藥物組合物。
[0038] 實施例3本發(fā)明藥物組合物的制備
[0039] 取美洲大蠊10g、鱉甲21g、黃芪7g、金錢草27g ;用30?40% v/v乙醇提取后，合 并提取液，即得本發(fā)明藥物組合物。
[0040] 實施例4本發(fā)明藥物組合物的制備
[0041] 取美洲大蠊10g、鱉甲21g、黃芪7g、金錢草27g ;用水或/和40?50% v/v乙醇 提取后，合并提取液，即得本發(fā)明藥物組合物。
[0042] 實施例5本發(fā)明藥物組合物的制備
[0043] 取美洲大蠊10g、鱉甲21g、黃芪7g、金錢草27g ;用50?60% v/v乙醇提取后，合 并提取液，即得本發(fā)明藥物組合物。
[0044] 實施例6本發(fā)明藥物組合物的制備
[0045] 取美洲大蠊10g、鱉甲21g、黃芪7g、金錢草27g ;用60?70% v/v乙醇提取后，合 并提取液，即得本發(fā)明藥物組合物。
[0046] 以下通過具體試驗例說明本發(fā)明的有益效果。
[0047] 試驗例1藥效試驗
[0048] 1 ?組方依據(jù)
[0049] 以臨床療效為基礎，在中醫(yī)理論和臨床用藥經(jīng)驗指導下，確定中藥復方藥味種類 是中藥復方研究的第一步。復方配伍藥物環(huán)境的影響，既包含了中醫(yī)基本理論對中藥方劑 更深層次的指導，又包含了歷代醫(yī)家在臨床用藥和方劑組方的經(jīng)驗薈萃。
[0050] 美洲大蠊Periplaneta americana (Linnaeus)為昆蟲綱有翅亞綱蜚蠊目蜚蠊科大 蠊屬昆蟲，首載于東漢末年的《神農(nóng)本草經(jīng)》，位列中品。具有活血散瘀，健脾消疳，利水消 腫，斂瘡生肌、攻毒化積等之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明：美洲大蠊具有良好的抗肝纖維化的 作用。
[0051] 鱉甲為鱉科動物甲魚的背甲，味苦、咸、寒，具有滋陰潛陽、軟件散結(jié)的功效，現(xiàn)代 研究表明，鱉甲對肝纖維化具有良好的預防和治療作用。
[0052] 丹參系唇形科鼠尾草屬植物的根，為常用的活血化瘀中藥。大量研究證實丹參具 有改善肝臟微循環(huán)、消除內(nèi)毒素、保護HC、抗纖維化等方面的作用，已被廣泛用于慢性肝炎 及肝纖維化的臨床治療。
[0053] 黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，具有補中益氣、升陽固表等功效。 通過黃芪對大鼠免疫性肝纖維化的研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可以明顯減少總膠原及I、III、V型膠原 在大鼠肝臟的病理性沉積，降低膠原蛋白含量，對實驗性肝纖維化具有明顯的治療作用。
[0054] 依據(jù)中醫(yī)藥的理論指導和長期臨床實踐，本方由美洲大蠊、鱉甲、丹參和黃芪組成 治療肝纖維化的基本方藥。
[0055] 本研究對治療肝纖維化基本方的組方依據(jù)和劑量篩選進行藥效研究。以臨床經(jīng)驗 為基礎，以藥效實驗為手段，擬定出由美洲大蠊、鱉甲、丹參和黃芪藥味組成的中藥治療肝 纖維化的基本方藥，再依據(jù)藥品標準法典《中華人民共和國藥典》及部分藥材的地方標準， 確定復方中處方的劑量。本研究在正交實驗設計中，以2010版《中國藥典》中的最低劑量 和最高劑量作為因素水平，以抗肝纖維化為主要觀察指標，觀察不同配比和不同劑量的中 藥復方對四氯化碳型肝纖維化大鼠血液及肝臟功能的影響，篩選出最優(yōu)組方與最佳配比關 系，為肝纖維化的中藥治療奠定基礎。
[0056] 2實驗材料
[0057] 2. 1 藥材
[0058] (1)美洲大蠊藥材飲片。
[0059] (2)鱉甲藥材飲片。
[0060] (3)黃芪藥材飲片 [0061] (4)金錢草藥材飲片。
[0062] 2. 2陽性藥：復方鱉甲軟肝片。
[0063] 2. 3實驗動物SPF級SD大鼠。
[0064] 2. 4化學試劑
[0065] (1)CC14。（2)橄欖油。⑶生理鹽水。⑷無水乙醇。
[0066] 2. 5檢測試劑盒
[0067] (I)ALT (丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）。（2) AST (天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）。（3) ColIagen 1(1 型膠原）。（4) Hyp (羥脯氨酸）。
[0068] 2. 6實驗儀器
[0069] (1)電子天平。（2)紫外分光光度計。（3)全功能酶標儀。（4)恒溫搖床。（5)勻 漿機。（6)低溫離心機。
[0070] 3統(tǒng)計方法
[0071] 采用SPSS17. 0軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)土標準差表示，組間采用單 因素方差分析，方差齊者組間進行LSD檢驗,方差不齊者進行Tamhane' sT2檢驗。
[0072] 4實驗方法
[0073] 4. 1藥物組對
[0074] 為全面有效地對初選方劑進行最佳藥物配伍和最佳劑量配比關系的篩選，并盡量 減少試驗次數(shù)，本試驗采用均勻設計法進行分組設計。本方由4種中藥組成，根據(jù)藥物屬性 和經(jīng)驗劑量關系，均取相同劑量，設計9個水平，實驗采用U9 (94)均勻設計表進行安排，同 時另設正常組、模型組和陽性藥物組。各劑量配比組藥物的具體比例關系見表1。
[0075] 表I U9(94)均勻設計表
[0076]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療肝纖維化的藥物組合物，其特征在于：它包括如下重量配比的原料藥制備 而成的制劑： 美洲大蠊0?16份、鳘甲3?24份、黃苗4?30份、金錢草3?60份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：它包括如下重量配比之一的原料 藥制備而成的制劑： 美洲大蠊〇份、鱉甲8份、黃芪23份、金錢草60份；美洲大蠊2份、鱉甲16份、黃芪13 份、金錢草53份；美洲大蠊4份、鱉甲24份、黃芪4份、金錢草47份；美洲大蠊6份、鱉甲5 份、黃芪27份、金錢草40份；美洲大蠊8份、鱉甲14份、黃芪17份、金錢草33份；美洲大蠊 10份、鱉甲21份、黃芪7份、金錢草27份；美洲大蠊12份、鱉甲3份、黃芪30份、金錢草20 份；美洲大蠊14份、鱉甲10份、黃芪20份、金錢草13份；美洲大蠊16份、鱉甲19份、黃芪 10份、金錢草3份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：它包括如下重量配比的原料 藥制備而成的制劑： 美洲大蠊10份、鱉甲21份、黃芪7份、金錢草27份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任意一項所述的藥物組合物，其特征在于：它是由原料的藥粉、 或原料的水或乙醇提取物為活性成分，加上藥學上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制 劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述乙醇的濃度為30?70% v/ v〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述制劑為口服劑。
7. 權(quán)利要求1?3任意一項所述藥物組合物的制備方法，其特征在于：它包括如下操 作步驟： (1) 按重量配比稱取原料藥； (2) 取原料藥的藥粉、或原料的水或乙醇提取物為活性成分，加上藥學上常用的輔料或 輔助性成分制備而成的制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述乙醇的濃度為30?70% v/v。
9. 權(quán)利要求1?6任意一項所述藥物組合物在制備治療肝纖維化的藥物中的用途。
10. 權(quán)利要求1?6任意一項所述藥物組合物在制備保肝降酶、降低肝組織Hyp和 Collagen I水平的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K36/53GK104415088SQ201410403937
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2014年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月22日
【發(fā)明者】蘇柘僮, 熊永愛, 鄒俊波 申請人:成都百草和濟科技有限公司