用于抗腫瘤的3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物及其制備方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法【技術領域】。其制備方法為通過4-哌啶酮鹽酸鹽與2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛進行縮合反應得到化合物A，進而通過化合物A酰化或磺?；玫?-哌啶酮衍生物B-E。該衍生物作用方式獨特，可避免現在使用的抗癌藥所具有的基因毒性，并具有多分子靶點結合的優(yōu)勢，同時對腫瘤細胞具有更大的毒性和優(yōu)先選擇性。此外，該類衍生物還具有熒光活性，有助于化合物在細胞結構中的跟蹤，利于化合物活性及作用機制的進一步研究。且制備方法操作簡便，反應條件溫和，合成產率高，利于其在抗腫瘤領域的廣泛推廣。
【專利說明】用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲 基）-4-脈啶酮衍生物及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶 酮衍生物及其制備方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 哌啶酮是一類非常重要的有機合成中間體，利用哌啶酮結構中的羰基及其鄰位上 亞甲基的活性可以引發(fā)許多有機反應，由此派生出許多實用的醫(yī)藥、農藥、化工中間體。尤 其是近年來發(fā)現的3, 5-二芳亞甲基-4-哌啶酮類是一類結構新穎的化合物，具有顯著的細 胞毒性和抗腫瘤活性。 與現用抗癌藥相比，3, 5-二芳亞甲基-4-哌啶酮具有四大優(yōu)勢：優(yōu)勢之一，可避免現在 所用的許多抗癌藥的基因毒性，因其作用方式獨特，對核酸中不存在的巰基具有顯著的親 和力，而對核酸中的氨基和羥基親和力很小或幾乎沒有；此外，由于許多生物大分子中都含 有巰基，因而此類化合物還具有和多分子靶點結合的優(yōu)勢。 經研究表明該類化合物的藥效中心是1，5-二芳基-3-氧-1，4-戊二烯基，可以對巰基 形成兩次連續(xù)的烷基化(如圖1所示)，這是此類化合物與腫瘤細胞的一個主要的結合位點， 而當哌啶酮中的氮原子被取代后，則會形成另一個輔助的結合位點，從而轉化為一個三功 能基的烷化劑(如圖2所示)。由于腫瘤細胞的化學敏感性比正常細胞強，這種連續(xù)的化學 攻擊使腫瘤細胞更容易受到傷害，因此其優(yōu)點之三是對腫瘤細胞具有更大的毒性和優(yōu)先選 擇性，而對正常細胞無毒性或毒性很小。其優(yōu)點之四是能夠通過逆轉P-糖蛋白來避免多 藥耐藥性，而多藥耐藥性（MDR)是目前導致腫瘤化療失敗的最主要的原因。此外，該類化合 物由于分子中具有共軛結構，因而能夠產生一定的熒光活性，而熒光活性的存在有助于化 合物在細胞結構中的跟蹤，故對于化合物的活性及作用機制的進一步研究也具有重要的意 義。


【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于尋找對正常細胞毒性小或無毒性的具有熒光活性的新型抗腫 瘤藥物，以及能夠逆轉現有抗腫瘤藥物多藥耐藥的逆轉劑，提供一種用于抗腫瘤的3, 5-二 (2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基)-4_哌啶酮衍生物，其具有抗腫瘤活性、熒光活性及多藥耐 藥逆轉活性；本發(fā)明同時提供該衍生物的制備方法。 本發(fā)明是通過以下技術方案實現的： 用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物，特殊之處 在于其結構式為：

【權利要求】
1. 用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物，其特征 在于其結構式為：
所述R取代基為氫原子H，4-硝基苯甲?；?，4-甲基苯磺?；?br> 4-乙酰氨基苯磺酰基
，4-硝基苯磺?；?br> 中的一種。
2. 用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶酮衍生物的制備方 法，其特征在于它包括如下步驟： (一) 、3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮中間體A的制備 以2-溴-4, 5-二甲氧基苯甲醛和4-哌啶酮鹽酸鹽為原料，在乙醇溶劑或冰醋酸溶劑 中混合，添加催化劑，反應完畢，收集沉淀，重結晶操作制得3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基 苯亞甲基）-4-哌陡酮A ; (二) 、N-R-3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮B-E的制備 以?；噭┗蚧酋；噭┡c步驟(一）中所得3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲 基）-4-哌啶酮A為原料，二者摩爾比為1. 2:1-1. 8:1 ; 中間體A溶解在有機溶劑中，與氫氧化鈉溶液混合，滴加相轉移催化劑，后添加?；?劑或磺?；噭?，反應完畢，用質量分數為10%的碳酸鉀溶液或2 mol · Γ1的鹽酸處理，收 集沉淀，重結晶操作制得N-R-3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮B-E。
3. 如權利要求2所述的用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌啶 酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(一）中每0.01 mol 4-哌啶酮鹽酸鹽原料中加 入23-27 mL mL冰醋酸溶劑或48-52mL mL的乙醇溶劑，步驟(二)中每0. OOlmol的3, 5-二 (2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮A加入4. 8-5. 2mL的溶劑。
4. 如權利要求2所述的用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌 啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(一）中低溫反應浴控制反應溫度在15_25°C， 控制反應時間在7-24小時；步驟(二）中低溫反應浴控制反應溫度在0-5°C，控制反應時間 在5-15小時。
5. 如權利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲 基)-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(一）中催化劑為質量分數為10%的 氫氧化鈉乙醇溶液或干燥的氯化氫氣體，氯化氫氣體通入時間為30 min-1 h。
6. 如權利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲 基)-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(二)中有機溶劑為1，2-二氯乙烷、 四氫呋喃、丙酮、醇中的任意一種。
7. 如權利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲 基)-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(二)中相轉移催化劑為芐基三乙基 氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨中的任意一種。
8. 如權利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲 基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(二）中?；噭┗蚧酋；噭?4-硝基苯甲酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯中的任意一種。
9. 如權利要求5所述的用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞甲基)-4-哌 啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(二)中?；噭┗蚧酋；噭?-硝基苯甲 酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯中的任意一種。
10. 如權利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亞 甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(二）中重結晶操作所用溶劑為 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、水、醇、氯仿、二氯甲烷、乙醚中的至少一種。
【文檔編號】A61P35/00GK104230796SQ201410372014
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年7月31日 優(yōu)先權日:2014年7月31日
【發(fā)明者】孫居鋒, 王春華, 侯桂革, 李洪娟, 趙峰, 劉文帥 申請人:濱州醫(yī)學院