治療癌癥的化合物和組合物本申請是申請日為2007年06月12日、申請?zhí)枮?00780029907.9、名稱為“治療癌癥的化合物和組合物”的發(fā)明申請的分案。1.相關(guān)申請本申請要求2006年6月12日提交的、題為“治療癌癥的化合物和組合物(CompoundsAndCompositionsForTreatmentOfCancer)”的美國臨時(shí)申請No.60/812,835的優(yōu)先權(quán)。以上參考的申請的公開內(nèi)容被全文引入作為參考。2.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了治療癌癥的化合物、組合物和它們的使用方法。本發(fā)明提供的組合物包含，舉例來說，(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。3.發(fā)明背景已知(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸具有抗腫瘤活性(參見，Tsuzuki等，J.Med.Chem.，47:2097-2106，2004和Tomita等，J.Med.Chem.，45:5564-5575，2002)。文獻(xiàn)中已經(jīng)建議，采用(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸來治療以下癌癥：膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌和子宮癌。使用這種化合物的各種劑量方案已經(jīng)有報(bào)道，例如，參見，美國專利申請公開號2005-0203120、2005-0215583和2006-0025437，以及國際申請?zhí)朠CT/US2006/034699，其被全文引入本發(fā)明作為參考。4.發(fā)明簡述在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是包含(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物包含占組合物總重量的至少大約97％的(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和大約0.01％到大約3％的N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，其中每一百分比是基于兩種成分的總重量。在某些實(shí)施方案中，所述組合物是藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物可以大規(guī)模生產(chǎn)合成。在某些實(shí)施方案中，組合物在用于治療、預(yù)防或控制哺乳動物中的一種或多種癌癥的方法中是有用的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是選自O(shè)-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的葡糖苷酸的化合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是藥物組合物，其包含選自N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸、O-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸、和(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的葡糖苷酸的化合物，以及使用該藥物組合物來治療、預(yù)防或控制一種或多種癌癥的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括以本發(fā)明描述的組合物或藥劑的形式施用N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸來治療、預(yù)防和控制一種或多種癌癥。采用本發(fā)明提供的方法可治療、預(yù)防或控制的癌癥類型，包括但不限于：實(shí)體瘤和血源性腫瘤。在某些實(shí)施方案中，癌癥可以是皮膚組織、器官、血液、和血管的癌癥，其包括但不限于：膀胱、骨或血液、腦、乳腺、宮頸、胸腔、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜、食道、眼、頭、腎、肝、肺、口、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃、睪丸、咽喉和子宮的癌癥。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥是惡性血液病，例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏病(也叫做霍奇金氏淋巴瘤)和骨髓瘤。在某些實(shí)施方案中，所述白血病是慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓白血病和急性成髓細(xì)胞白血病。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥包括實(shí)體瘤。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥可以是復(fù)發(fā)性的、難治性的或?qū)ΤＲ?guī)治療有抗性的。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥可以是轉(zhuǎn)移性的。本發(fā)明也提供了本發(fā)明描述的組合物和化合物的制備方法。5.附圖說明圖1提供了使用(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸(正方形)、N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸(倒三角形)和O-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸(三角形)進(jìn)行細(xì)胞活力比較測試的結(jié)果；圖2提供了(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的合成方案；圖3提供了在肝微粒體中培養(yǎng)后生產(chǎn)的N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸(方格A)的色譜，和在培養(yǎng)結(jié)束后采用可靠的N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸標(biāo)準(zhǔn)加標(biāo)來自同一培養(yǎng)物的單獨(dú)等分試樣(方格B)的色譜；圖4提供了(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸與人肝微粒體的體外反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物的HPLC色譜，指示兩種去甲基產(chǎn)物，N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和O-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。色譜表示了與100μM(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的60分鐘培養(yǎng)物(主峰指示了在有NADPH的反應(yīng)中獲得的產(chǎn)物，而小峰指示了在沒有NADPH的反應(yīng)中獲得的產(chǎn)物)；圖5提供了(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的產(chǎn)物離子掃描和確定為主要m/z片段的結(jié)構(gòu)；圖6提供了N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的產(chǎn)物離子掃描和確定為主要m/z片段的結(jié)構(gòu)；圖7提供了包含大約99.2％的(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和大約0.6％的N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的示例性組合物的HPLC色譜；圖8顯示了SNS-595水合物的X射線粉末衍射(XRPD)圖(使用CuKα輻射測量)；圖9顯示了SNS-595水合物的差示掃描量熱法(DSC)和熱失重分析(TGA)的熱譜曲線。6.發(fā)明詳述6.1定義除非另外定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語，與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的一般理解具有同樣的含義。本發(fā)明提及的所有專利、申請、申請公開文本和其它出版物均被全文引入作為參考。當(dāng)本發(fā)明的某一術(shù)語存在多個(gè)定義的情況下，除非另外規(guī)定，以這一部分中的定義為準(zhǔn)。如同本發(fā)明中使用的，“SNS-595”指(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。所述化合物也稱作AG-7352。本發(fā)明記載了所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。除非另外指明，SNS-595或(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸指所述化合物的對映異構(gòu)體純的形式。如同本發(fā)明中使用的，對映異構(gòu)體純的(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸是基本上不含(-)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的(即，以對映體過量的形式)。換言之，1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的“(+)”形式是基本上不含所述化合物的“(-)”形式的，因而，其以過量于“(-)”形式的對映體的形式存在。術(shù)語“對映異構(gòu)體純的”或“純的對映異構(gòu)體”指所述化合物包含重量比超過75％、重量比超過80％、重量比超過85％、重量比超過90％、重量比超過91％、重量比超過92％、重量比超過93％、重量比超過94％、重量比超過95％、重量比超過96％、或重量比超過97％的該對映異構(gòu)體。如同本發(fā)明中使用的，“N-去甲基-SNS-595”或“N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸”指(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在本發(fā)明的其它部分有記載。如同本發(fā)明中使用的，“O-去甲基-SNS-595”或“O-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸”指(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-羥基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在本發(fā)明的其它部分有記載。如同本發(fā)明中使用的，除非另外指出，“化合物”或“本發(fā)明提供的化合物”指本發(fā)明提供的N-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-羥基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸、O-去甲基(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-羥基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸、或(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-羥基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的葡糖苷酸。如同本發(fā)明中使用的，除非另外指出，術(shù)語“治療”指減輕或降低疾病的嚴(yán)重程度、或與被治療的疾病或狀況相關(guān)的癥狀。術(shù)語“預(yù)防”包括抑制疾病或病癥、或抑制特定疾病或病癥的癥狀。在某些實(shí)施方案中，具有癌癥家族病史的患者是預(yù)防方案的候選人。通常，術(shù)語“預(yù)防”指在癥狀發(fā)作前施用藥物，特別是對有癌癥風(fēng)險(xiǎn)的患者。如同本發(fā)明中使用的，除非另外指出，術(shù)語“控制”包括在曾經(jīng)患有所述疾病的患者中預(yù)防特定疾病或病癥的復(fù)發(fā)、延長曾經(jīng)患有該疾病或病癥的患者停留在緩解期的時(shí)間、降低患者的死亡率、和/或降低嚴(yán)重程度或避免與受控制的疾病或狀況相關(guān)的癥狀。如同本發(fā)明中使用的，“個(gè)體”是動物，典型地是哺乳動物，包括人例如患者。如同本發(fā)明中使用的，術(shù)語“癌癥”包括但不限于實(shí)體瘤和血源性腫瘤。在某些實(shí)施方案中，癌癥可以是皮膚組織、器官、血液、和血管的癌癥，包括但不限于膀胱、骨或血液、腦、乳腺、宮頸、胸腔、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜、食道、眼、頭、腎、肝、肺、口、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃、睪丸、咽喉和子宮的癌癥。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥是惡性血液病、例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏病(也叫做霍奇金氏淋巴瘤)和骨髓瘤。在某些實(shí)施方案中，白血病是慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓白血病和急性成髓細(xì)胞白血病。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥包括實(shí)體瘤。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥可以是復(fù)發(fā)性的、難治性的或?qū)ΤＲ?guī)治療有抗性的。在某些實(shí)施方案中，所述癌癥可以是轉(zhuǎn)移性的。術(shù)語“復(fù)發(fā)性的”指癌細(xì)胞或癥狀在之前經(jīng)過治療而獲得癌癥緩解的患者中的回復(fù)。術(shù)語“難治性的”或“有抗性的”指甚至在治療或強(qiáng)化治療后，體內(nèi)仍然有殘留的癌細(xì)胞的患者。如同本發(fā)明中使用的，IC50指在測量應(yīng)答的試驗(yàn)中，實(shí)現(xiàn)最大應(yīng)答的50％抑制的具體測試化合物的量、濃度或劑量。如同本發(fā)明中使用的，而且除非另外說明，術(shù)語化合物的“治療有效量”和“有效量”指該量足以在疾病的治療、預(yù)防和/或控制中產(chǎn)生治療效果，延遲或最小化被治療的疾病或與病癥相關(guān)的一種或多種癥狀。術(shù)語“治療有效量”和“有效量”可以包括改善總的治療、降低或避免疾病或病癥的癥狀或病因、或增強(qiáng)另一種治療劑的療效的量。如同本發(fā)明中使用的，除非另外指出，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于以本發(fā)明所提供的化合物形式存在的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。在某些酸性條件下，化合物可以與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各類鹽?？梢杂脕碇苽溥@類堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的酸是能形成包含藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽的那些酸，該包含藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽包括但不限于：醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴鹽、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯鹽、溴鹽、碘鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、對羥乙酰氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴鹽(hydrabamine)、羥基萘甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、麝香酸鹽(muscate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘鹽和雙羥萘酸鹽。在某些堿性條件下，化合物可以與各種藥學(xué)上可接受的陽離子形成堿基鹽。這類鹽的非限制性實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，而且尤其是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。如同本發(fā)明中使用的，除非另外指出，術(shù)語“水合物”指包含本發(fā)明提供的化合物或其鹽或分子復(fù)合物的固體或半固體，其進(jìn)一步包含可化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的水。如同本發(fā)明中使用的，除非另外指出，術(shù)語“溶劑化物”指包含本發(fā)明提供的化合物或其鹽或分子復(fù)合物的固體或半固體，其進(jìn)一步包含可化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的一種或多種類型的溶劑。術(shù)語“溶劑化物”包括水合物(例如半水合物、單水合物、一倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。術(shù)語“聯(lián)合施用”和“與…聯(lián)合”包括同時(shí)地、并行地或沒有特定時(shí)間限制相繼地施用兩種治療劑(例如SNS-595或本發(fā)明提供的組合物以及另一種抗癌劑或第二種藥劑)。在一實(shí)施方案中，兩種藥劑同時(shí)存在于細(xì)胞中或患者體內(nèi)，或同時(shí)發(fā)揮它們的生物或治療效果。在一實(shí)施方案中，所述兩種治療劑在同一組合物或單位劑型中。在另一實(shí)施方案中，所述兩種治療劑在分開的組合物或單位劑型中。術(shù)語“輔助治療劑”指治療、預(yù)防、控制、降低或避免SNS-595治療的不良反應(yīng)或不想要的效果的任何物質(zhì)。6.2化合物和組合物SNS-595是對映異構(gòu)體純的(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，也稱作AG-7352或SP-9595。SNS-595具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是包含SNS-595的水合物。在某些實(shí)施方案中，水合物顯示的X射線粉末衍射圖包含2θ大約8.2度的峰。在另一實(shí)施方案中，水合物顯示的X射線粉末衍射圖進(jìn)一步包含2θ大約6.9、11.1和18.8度的峰。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，水合物顯示的X射線粉末衍射圖進(jìn)一步包含2θ大約16.4、17.5、20.8和24.9度的峰。在一實(shí)施方案中，當(dāng)以大約10℃/分鐘從大約25℃加熱至大約350℃時(shí)，水合物顯示的差示掃描量熱法的熱譜曲線包含一起始溫度大約126.5℃的吸熱事件。在另一實(shí)施方案中，水合物顯示的差示掃描量熱法的熱譜曲線進(jìn)一步包含一起始溫度大約273.3℃的吸熱事件。在一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，當(dāng)以大約10℃/分鐘從大約25℃加熱到大約200℃時(shí)，水合物顯示的熱失重分析熱譜曲線包含大約4.4％的重量損失。在某些實(shí)施方案中，所述水合物包含每摩爾SNS-595大約0.8至1.2摩爾當(dāng)量的水。在另一實(shí)施方案中，所述水合物包含每摩爾SNS-595大約0.9至1.1摩爾當(dāng)量的水。在另一實(shí)施方案中，所述水合物包含每摩爾SNS-595大約0.95至1.05摩爾當(dāng)量的水。在另一實(shí)施方案中，所述水合物包含每摩爾SNS-595大約0.98至1.02摩爾當(dāng)量的水。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是治療、預(yù)防或改善一種或多種癌癥的方法，其包括以本發(fā)明描述的組合物和藥劑的形式施用N-去甲基-SNS-595或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。N-去甲基SNS-595具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是選自O(shè)-去甲基-SNS-595和SNS-595的葡糖苷酸的化合物，及其藥學(xué)上可接受的衍生物，例如所述化合物的鹽、溶劑化物或水合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是O-去甲基-SNS-595或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及使用其來治療、預(yù)防或改善一種或多種癌癥的方法。O-去甲基SNS-595具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是SNS-595的葡糖苷酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及使用其來治療、預(yù)防或改善一種或多種癌癥的方法。SNS-595的葡糖苷酸具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是包含SNS-595和N-去甲基-SNS-595的組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物包含占活性成分重量至少97％的SNS-595。在一實(shí)施方案中，所述組合物包含占活性成分重量至少98％、至少98.3％、至少98.5％、至少98.7％、至少98.9％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％、至少99.95％或至少99.99％的SNS-595。在某些實(shí)施方案中，SNS-595和N-去甲基-SNS-595的百分比基于兩種成分的總重量。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是包含SNS-595和重量比大約0.01％到大約3％的N-去甲基-SNS-595的組合物。在一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約0.1％到大約2.5％、大約0.2％到大約2.3％、大約0.3％到大約2％、大約0.4％到大約2％、大約0.5％到大約2％、大約0.6％到大約2％、大約0.7％到大約2％、或大約0.8％到大約2％的N-去甲基-SNS-595。在另一實(shí)施方案中，所述組合物包含大約0.3％到大約1.8％、大約0.4％到大約1.5％、或大約0.6％到大約1.5％的N-去甲基-SNS-595。在其它實(shí)施方案中，基于SNS-595和N-去甲基-SNS-595的總重量，所述組合物包含大約0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2％的N-去甲基-SNS-595。在某些實(shí)施方案中，所述組合物包含N-去甲基-SNS-595和重量比大約99.99％到大約97％的SNS-595。在一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約99.95％到大約97.5％、大約99.9％到大約98％、大約99.7％到大約98.5％、或大約99.5％到大約99％的SNS-595。在另一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約99.7％到大約98.2％的SNS-595。在其它實(shí)施方案中，基于SNS-595和N-去甲基-SNS-595的總重量，所述組合物包含重量比大約99.9％、99.8％、99.7％、99.6％、99.5％、99.4％、99.3％、99.2％、99.1％、99％、98.9％、98.8％、98.7％、98.6％、98.5％、98.4％、98.3％、98.2％、98.1％或98％的SNS-595。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是組合物，其包含重量比大約99.99％到大約97％的SNS-595和大約0.01％到大約3％的N-去甲基-SNS-595、其中每一百分比均基于兩種成分的總重量。在另一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約99.95％到大約98％的SNS-595和大約0.05％到大約2％的N-去甲基-SNS-595。在一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約99.5％到大約98％的SNS-595和大約0.5％到大約2％的N-去甲基-SNS-595。在其它實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約99.9％的SNS-595和大約0.1％的N-去甲基-SNS-595、大約99.8％的SNS-595和大約0.2％的N-去甲基-SNS-595、大約99.7％的SNS-595和大約0.3％的N-去甲基-SNS-595、大約99.6％的SNS-595和大約0.4％的N-去甲基-SNS-595、99.5％的SNS-595和大約0.5％的N-去甲基-SNS-595、大約99.4％的SNS-595和大約0.6％的N-去甲基-SNS-595、大約99.3％的SNS-595和大約0.7％的N-去甲基-SNS-595、大約99.2％的SNS-595和大約0.8％的N-去甲基-SNS-595、大約99.1％的SNS-595和大約0.9％的N-去甲基-SNS-595、大約99％的SNS-595和大約1％的N-去甲基-SNS-595、大約98.9％的SNS-595和大約1.1％的N-去甲基-SNS-595、大約98.8％的SNS-595和大約1.2％的N-去甲基-SNS-595、大約98.7％的SNS-595和大約1.3％的N-去甲基-SNS-595、大約98.6％的SNS-595和大約1.4％的N-去甲基-SNS-595、大約98.5％的SNS-595和大約1.5％的N-去甲基-SNS-595、大約98.4％的SNS-595和大約1.6％的N-去甲基-SNS-595、大約98.3％的SNS-595和大約1.7％的N-去甲基-SNS-595、大約98.2％的SNS-595和大約1.8％的N-去甲基-SNS-595、大約98.1％的SNS-595和大約1.9％的N-去甲基-SNS-595、或大約98％的SNS-595和大約2％的N-去甲基-SNS-595。以上每一均為活性成分的重量比。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是組合物，包含重量比大約97％到大約99.99％的SNS-595水合物和重量比大約0.01％到大約3％的N-去甲基-SNS-595，其中每一百分比均基于兩種成分的總重量。在一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約0.8％的N-去甲基-SNS-595。在一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約1.5％的N-去甲基-SNS-595。在一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約98.5％的SNS-595水合物。在一實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約99.2％的SNS-595水合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是測定組合物或生物樣本中N-去甲基-SNS-595的量的方法。在某些實(shí)施方案中，所述組合物包含重量比大約99.99％到大約97％的SNS-595和大約0.01％到大約3％的N-去甲基-SNS-595。這樣的方法可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的和本發(fā)明描述的技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，例如HPLC測定。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含本發(fā)明公開的化合物和組合物，以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或佐劑。在一實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含含有SNS-595和N-去甲基-SNS-595的組合物。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含選自N-去甲基-SNS-595、O-去甲基-SNS-595、SNS-595的葡糖苷酸及其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。在一實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含SNS-595的水合物、N-去甲基-SNS-595以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或佐劑。5.3制備方法本發(fā)明提供的組合物可以采用本發(fā)明所述的技術(shù)和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)來制備，例如1998年10月6日授權(quán)的題為“Compounds,processesforthepreparationthereofandanti-tumoragents”的美國專利No.5,817,669中的實(shí)施例C-1，和Chikugi等的日本專利申請昭和10-173986，其被全文引入本發(fā)明作為參考。某些示例性的包含SNS-595的藥物組合物和使用該藥物組合物的方法，在美國專利申請公開號2005-0203120、2005-0215583和2006-0025437中進(jìn)行了記載，其被全文引入本發(fā)明作為參考。在示例性的制備方法中，本發(fā)明提供的組合物采用2,6-二氯煙酸和2-吡咯啉或1,4-二氯-2-丁烯按照以下圖示的方案來制備(Tsuzuki等，J.Med.Chem.，47:2097-2106，2004和Tomita等，J.MedChem.，45:5564-5575，2002)：示例性的合成方法在實(shí)施例部分進(jìn)行了描述，并且如圖2中所示。5.4劑量在某些代表性的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的治療、預(yù)防或控制癌癥的方法包括根據(jù)體表面積對患者施用劑量為大約1mg/m2-150mg/m2或大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括施用劑量為大約1mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括施用劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括施用劑量為大約1mg/m2-50mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括施用劑量為大約1mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括施用劑量為大約10mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括施用劑量為大約1mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括根據(jù)體表面積，施用劑量為大約3mg/m2-27mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。施用劑量中的所述化合物或組合物的重量分別是基于活性化合物或組合物的總重量，例如SNS-595和N-去甲基SNS-595的總重量，或N-去甲基-SNS-595的總重量。體表面積的計(jì)算舉例來說可以用Mosteller公式來計(jì)算，其中：BSA(m2)＝[(身高(cm)×體重(kg)/3600]的平方根。在另一實(shí)施方案中，所述劑量是基于體表面積，大約10mg/m2-60mg/m2或大約10mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述劑量是基于體表面積，大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述劑量基于體表面積，是大約3mg/m2-18mg/m2。在另一實(shí)施方案中，所述劑量是大約3mg/m2-15mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述劑量是基于體表面積，大約1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、30mg/m2、45mg/m2、48mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述劑量是基于體表面積，大約40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、62mg/m2、65mg/m2、68mg/m2、70mg/m2、72mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、84mg/m2、85mg/m2或90mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述劑量是大約3mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、18mg/m2、48mg/m2或60mg/m2的所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述劑量是基于體表面積，大約15mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。本發(fā)明提供的化合物或組合物的施用劑量，可以用mg/m2以外的單位來表示。舉例來說，劑量可以被表示為mg/kg。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地知道，對于給定的個(gè)體身高或體重或兩者同時(shí)，如何把劑量從mg/m2轉(zhuǎn)換成mg/kg(參見，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，對于65kg的人，劑量1mg/m2-30mg/m2大約等于0.026mg/kg-0.79mg/kg。在另一實(shí)例中，對于65kg的人，劑量3mg/m2大約等于0.078mg/kg。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或組合物的施用劑量可以作為單一劑量給藥(例如單一靜脈注射)或在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)給藥(例如，隨時(shí)間連續(xù)輸液或隨時(shí)間分開的推注劑量)，并且被重復(fù)直至患者體驗(yàn)到疾病的穩(wěn)定或消退為止，或患者體驗(yàn)到疾病惡化或不可接受的毒性為止。通過本領(lǐng)域已知的方法來測定疾病的穩(wěn)定或其缺乏，例如患者癥狀的評估、身體檢查和其它一般接受的評估形式。根據(jù)本發(fā)明提供的方法施用的藥物組合物的量取決于各種因素，例如被治療的哺乳動物、病癥或病癥的癥狀的嚴(yán)重程度、含有的活性成分、施用方式、施用頻率和開處方的醫(yī)師的判斷。所述的量可以由醫(yī)師憑經(jīng)驗(yàn)決定。在某些實(shí)施方案中，施用頻率在大約每日一劑量到大約每月一劑量的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，所述施用是一天一次到隔天一次，或每星期兩次、每星期一次、每兩星期一次、每三星期一次或每四星期一次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物每星期施用一次。在某些實(shí)施方案中，對患者循環(huán)施用本發(fā)明提供的化合物或組合物。循環(huán)治療包括施用化合物或組合物一段時(shí)間，接著休息一段時(shí)間，并重復(fù)這一順序施用。循環(huán)治療可以降低對一種或多種治療形成抗性，避免或降低治療中的一種的副反應(yīng)，和/或改善治療效果。因此，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或組合物以單一或分開的劑量在三到六個(gè)星期的循環(huán)中每星期施用一次，休息時(shí)間為大約1天到大約30天。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或組合物以單一或分開的劑量每星期施用一次，持續(xù)一星期、兩星期、三星期、四星期、五星期或六星期，休息時(shí)間為1、3、5、7、9、12、14、16、18、20、21、22、24、26、28、29或30天。在某些實(shí)施方案中，等待時(shí)間為14天。在某些實(shí)施方案中，等待時(shí)間是28天。給藥循環(huán)的頻率、數(shù)量和長度可以被增加或降低。因此，另一實(shí)施方案包括與所述化合物或組合物被單獨(dú)施用時(shí)的典型數(shù)量相比，施用本發(fā)明提供的化合物或組合物更多循環(huán)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約1mg/m2-150mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少一天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約1mg/m2-150mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少一天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少兩天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。而在另一實(shí)施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中施用劑量為大約1mg/m2-50mg/m2、1mg/m2-60mg/m2、10mg/m2-60mg/m2或大約1mg/m2-48mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。而在另一實(shí)施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中施用劑量為大約15mg/m2、48mg/m2、50mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少7天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。而在另一實(shí)施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中施用劑量為大約1mg/m2-50mg/m2或大約1mg/m2-48mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。而在另一實(shí)施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中施用劑量為大約15mg/m2、48mg/m2、50mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少14天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少一天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少7天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少14天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約1mg/m2-48mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少一天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用任何化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約1mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約1mg/m2-24mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少一天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約1mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中施用劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物。而在另一實(shí)施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中施用大約15mg/m2的劑量。而在另一實(shí)施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中施用劑量為大約1mg/m2-40mg/m2、大約1.5mg/m2-30mg/m2、大約2mg/m2-25mg/m2或大約3mg/m2-24mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)對患者施用劑量為大約1mg/m2-60mg/m2或大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物；ii)等候至少一天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)對患者施用另一劑量為大約1mg/m2-60mg/m2或大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是6天。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是7天。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是14天。在一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是18天。在一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是21天。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對患者施用一次劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期，和ii)等候14天時(shí)間。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對患者施用一次劑量為大約1mg/m2-60mg/m2或大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期，和ii)等候14天時(shí)間。在一實(shí)施方案中，步驟i)-ii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對患者施用一次劑量為大約10mg/m2-48mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期，和ii)等候14天時(shí)間。在一實(shí)施方案中，步驟i)-ii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對患者施用一次劑量為大約15mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期，ii)等候7天時(shí)間，和iii)每星期對患者施用一次另一劑量為大約15mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對患者施用一次劑量為大約15mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期，ii)等候14天時(shí)間，和iii)每星期對患者施用一次另一劑量為大約15mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括每三個(gè)星期對患者施用一次劑量為大約60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括每三個(gè)星期對患者施用一次劑量為大約48mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法用于治療實(shí)體瘤。在一實(shí)施方案中，所述方法用于治療平滑肌肉瘤、黑色素瘤、間皮瘤、間皮瘤、鼻咽癌、腎細(xì)胞癌、涎腺癌、肺癌、腺癌(未知起源)、卵巢癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、或苗勒氏腫瘤。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用一次劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期(例如在第1、8和15天給藥)；ii)等候至少28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用一次另一劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用一次劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期(例如在第1、8和15天給藥)；ii)等候至少28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用一次另一劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用一次劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期(例如在第1、8和15天給藥)；ii)等候28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用一次另一劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用一次劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期(例如在第1、8和15天給藥)；ii)等候28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用一次另一劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用兩次劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等候至少7天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用兩次另一劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用兩次劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等候至少14天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用兩次另一劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用兩次劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等候至少28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用兩次另一劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用兩次劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等候至少28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用兩次另一劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用兩次劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等候至少14天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用兩次另一劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用兩次劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等候至少28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用兩次另一劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用兩次劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等候28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用兩次另一劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：i)每星期對哺乳動物施用兩次劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等候28天時(shí)間，不對所述哺乳動物施用所述化合物或組合物；和iii)每星期對所述哺乳動物施用兩次另一劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，持續(xù)兩個(gè)星期(在第1、4、8和11天給藥)。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的供治療實(shí)體瘤的方法包括：i)每星期對患者施用一次劑量為大約15mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期，和ii)等候14天時(shí)間。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的供治療實(shí)體瘤的方法包括：i)每星期對患者施用一次劑量為大約15mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期，和ii)等候7天時(shí)間。在一實(shí)施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療實(shí)體瘤的方法，其包括每三個(gè)星期對患者施用一次劑量為大約48mg/m2、60mg/m2或75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療白血病的方法，其包括每三個(gè)星期對患者施用一次劑量為大約50mg/m2、60mg/m2或72mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療白血病的方法，其包括每三個(gè)星期對患者施用一次劑量為大約40mg/m2或50mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一實(shí)施方案中，所述白血病是急性白血病。在一實(shí)施方案中，所述白血病是復(fù)發(fā)性的和/或難治性的急性白血病。在一實(shí)施方案中，所述白血病是復(fù)發(fā)性的急性白血病。在一實(shí)施方案中，所述白血病是難治性的急性白血病。在另一實(shí)施方案中，所述給藥方法包括每星期對哺乳動物施用兩次一劑所述化合物或組合物(在第1、4、8和11天給藥)。在另一實(shí)施方案中，所述給藥方法包括每星期對哺乳動物施用一次一劑所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述給藥方法包括每兩個(gè)星期對哺乳動物施用一次一劑所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述給藥方法包括每三個(gè)星期對哺乳動物施用一次一劑所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述給藥方法包括每四個(gè)星期對哺乳動物施用一次一劑所述化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，所述給藥方法包括一個(gè)循環(huán)，其中該循環(huán)包含每星期對哺乳動物施用一次一劑所述化合物或組合物，持續(xù)三個(gè)星期，接著至少14天時(shí)間不對所述哺乳動物施用任何化合物或組合物，而且其中該循環(huán)重復(fù)多次。在另一實(shí)施方案中，不施用任何化合物或組合物的時(shí)間是18天。在另一實(shí)施方案中，不施用任何化合物或組合物的時(shí)間是21天。在另一實(shí)施方案中，不施用任何化合物或組合物的時(shí)間是28天。在以上方法中，如果等待時(shí)間是6天，那么在第1天施用所述化合物或組合物的初始劑量(步驟i)；等待六天時(shí)間(步驟ii)；和在第8天施用所述化合物或組合物的接下來的劑量(步驟iii)。其它示例性的時(shí)間段包括2天、3天、5天、7天、10天、12天、13天、14天、15天、17天、20天、21天和28天。在一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是直到有足夠的骨髓恢復(fù)。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少2天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少2天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少五次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少3天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少3天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少五次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少6天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少6天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少五次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少14天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少14天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少五次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少20天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少20天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少五次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少28天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述等待時(shí)間是至少28天，而且步驟ii)到iii)重復(fù)至少五次。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為1mg/m2-75mg/m2的所述化合物或組合物，其中所述一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為1mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為1mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為1mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為大約2mg/m2-40mg/m2的所述化合物或組合物，每星期一次，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物，每星期一次，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在另一實(shí)施方案中，所述劑量為大約15mg/m2的所述化合物或組合物，每星期一次，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物(例如在第1、8和15天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是至少28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為大約10mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物(例如在第1、8和15天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是至少28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用兩次劑量為大約10mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物(在第1、4、8和11天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是至少28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的所述化合物或組合物(例如在第1、8和15天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為大約10mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物(例如在第1、8和15天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用兩次劑量為大約10mg/m2-48mg/m2的所述化合物或組合物(在第1、4、8和11天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物(例如在第1、8和15天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是至少28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用兩次劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物(在第1、4、8和11天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是至少28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用一次劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物(例如在第1、8和15天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是28天的等待時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括每星期對患者施用兩次劑量為大約3mg/m2-24mg/m2的所述化合物或組合物(在第1、4、8和11天給藥)，其中該一星期時(shí)間包含一個(gè)治療循環(huán)，而且該治療循環(huán)重復(fù)至少三次，接著是28天的等待時(shí)間。所有本發(fā)明描述的方法和劑量均適用于癌癥的治療或預(yù)防。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括在施用了包含SNS-595的藥物組合物的個(gè)體中監(jiān)測N-去甲基-SNS-595的量。該個(gè)體可以是任何可用于這類監(jiān)測的個(gè)體。舉例來說，檢測體外生成的N-去甲基SNS-595的示例性方法在實(shí)施例部分中進(jìn)行了描述。也可以采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它方法。5.5第二活性劑在本發(fā)明提供的方法和藥物組合物中，本發(fā)明提供的化合物或組合物可以與其它藥學(xué)活性化合物(“第二活性劑”)一起或聯(lián)合使用。某些聯(lián)合被認(rèn)為在具體類型的癌癥的治療中具有協(xié)同作用。本發(fā)明提供的化合物或組合物也可以具有減輕與某些第二活性劑相關(guān)的不良反應(yīng)的作用，而某些第二活性劑可以用來減輕與本發(fā)明提供的化合物或組合物相關(guān)的不良反應(yīng)。一種或多種第二活性成分或活性劑可以在本發(fā)明提供的方法和藥物組合物中與本發(fā)明提供的化合物或組合物一起使用。第二活性劑可以是大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的無機(jī)分子、有機(jī)金屬分子或有機(jī)分子)。大分子活性劑的實(shí)例，包括但不限于：造血生長因子、細(xì)胞因子、以及單克隆和多克隆抗體，尤其是癌癥抗原的治療抗體。典型的大分子活性劑是生物分子，例如天然存在的或人工制造的蛋白。在本發(fā)明提供的方法和組合物中特別有用的蛋白，包括在體外或體內(nèi)刺激造血前體細(xì)胞和產(chǎn)生免疫活性的細(xì)胞的存活和/或增殖的蛋白。其它的蛋白在體外或體內(nèi)刺激細(xì)胞中的定向紅系祖細(xì)胞的分裂和分化。具體的蛋白包括但不限于：白細(xì)胞介素，例如IL-2(包括重組的IL-II(“rIL2”)和金絲雀痘的IL-2)、IL-10、IL-12、和IL-18；干擾素，例如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia、和干擾素γ-Ib；G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)；以及EPO(促紅細(xì)胞生成素)?？梢栽谒龇椒ê徒M合物中使用的具體蛋白，包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，在美國使用商標(biāo)(Amgen，ThousandOaks，加利福尼亞州)銷售；沙莫司亭(sargramostim)，在美國使用商標(biāo)(Immunex，Seattle，華盛頓州)銷售；和重組的EPO，在美國使用商標(biāo)(Amgen，ThousandOaks，加利福尼亞州)銷售。GM-CSF的重組型和突變型可以按照美國專利號5,391,485、5,393,870和5,229,496中的描述來制備；它們被全部引入本發(fā)明作為參考。G-CSF的重組型和突變型可以按照美國專利號4,810,643、4,999,291、5,528,823、和5,580,755中的描述來制備；它們被全部引入本發(fā)明作為參考。也提供了與本發(fā)明提供的化合物和組合物聯(lián)合使用的天然的、天然存在的、和重組的蛋白。進(jìn)一步包括天然存在的蛋白的突變體和衍生物(例如修飾型)，它們在體內(nèi)至少顯示它們所基于的蛋白的某些藥理學(xué)活性。突變體的實(shí)例包括但不限于具有一種或多種與蛋白的天然存在形式中對應(yīng)的殘基不同的氨基酸殘基的蛋白。術(shù)語“突變體”也包括缺乏其天然存在形式(例如未糖基化型)中通常存在的碳水化合物部分的蛋白。衍生物的實(shí)例包括但不限于聚乙二醇的衍生物和融合蛋白，例如通過將IgG1或IgG3與蛋白或感興趣的蛋白的活性部分融合所形成的蛋白。參見，例如，Penichet,M.L.和Morrison,S.L.，J.Immunol.Methods248:91-101(2001)?？梢耘cSNS-595聯(lián)合使用的抗體包括單克隆和多克隆抗體。抗體的實(shí)例包括但不限于：曲妥珠單抗利妥昔單抗貝伐單抗(AvastinTM)、帕妥珠單抗(OmnitargTM)、托西莫單抗依決洛單抗和G250。SNS-595也可以與抗-TNF-α抗體結(jié)合或聯(lián)合使用。大分子活性劑可以用抗癌疫苗的形式施用。舉例來說，分泌或能引起細(xì)胞因子例如IL-2、G-CSF、和GM-CSF的分泌的疫苗，可以在本發(fā)明提供的方法和藥物組合物中使用。參見，例如，Emens,L.A.等，Curr.OpinionMol.Ther.3(1):77-84(2001)。小分子的第二活性劑也可以用來減輕與施用本發(fā)明提供的化合物或組合物相關(guān)的不良反應(yīng)。但是，像某些大分子一樣，許多小分子被認(rèn)為在與本發(fā)明提供的化合物或組合物一起(例如之前、之后或同時(shí))施用時(shí)，能夠提供協(xié)同作用。小分子第二活性劑的實(shí)例，包括但不限于抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑、和類固醇?？拱﹦┑膶?shí)例包括但不限于：阿西維辛、阿克拉霉素、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來新、硫酸博萊霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、塞來昔布(COX-2抑制劑)、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克立那托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯咪胺、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他濱、右奧馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多西紫杉醇、阿霉素、鹽酸阿霉素、屈洛昔芬、檸檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、達(dá)佐霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、異丙鉑、伊立替康、鹽酸伊立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托克星、絲裂紅素、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、諾考達(dá)唑、諾拉霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培門冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、泊非霉素、潑尼莫司汀、鹽酸丙卡巴肼、嘌羅霉素、鹽酸嘌羅霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸鈉、司帕霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加蘭鈉、泰索帝、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酪、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、塞替派、噻唑呋林、替拉扎明、檸檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸鹽、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、烏拉莫司汀、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸長春羅新、酒石酸長春瑞濱、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、伏氯唑、折尼鉑、凈司他丁、和鹽酸佐柔比星。其它的抗癌藥物包括但不限于：20-表-1,25二羥基維生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍、阿克拉霉素、?；幌?、腺環(huán)戊醇、阿多來新、阿地白介素、全TK拮抗劑、六甲蜜胺、氨莫司汀、2,4二氯苯氧乙酸、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心蓮內(nèi)酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安雷利克斯、抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1、抗雄激素，前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮、反義寡核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素、凋亡基因調(diào)節(jié)劑、凋亡調(diào)節(jié)劑、脫嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脫氨酶、9-[2-甲氧基-4-(甲基磺?；被?苯基氨基]-N,5-二甲基-4-吖啶甲酰胺、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin1、axinastatin2、axinastatin3、阿扎司瓊、阿扎毒素、重氮酪氨酸、漿果赤霉素III衍生物、巴蘭醇(balanol)、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、苯并綠素類、苯甲?；擎呔?、β內(nèi)酰胺衍生物、β-alethine、貝塔克拉霉素(betaclamycin)B、白樺脂酸、bFGF抑制劑、比卡魯胺、比生群、二氮丙啶基精胺、雙奈法德、二枸櫞酸環(huán)己噻卓酯A、比折來新、布福雷(breflate)、溴匹立明、布度鈦、丁硫氨酸亞砜胺、卡泊三醇、PKC抑制劑calphostinC、喜樹堿衍生物、卡培他濱、甲酰胺-氨基-三唑、羧基氨基三唑、CaRestM3、CARN700、源自軟骨的抑制劑、卡折來新、casein激酶抑制劑(ICOS)、栗精胺、殺菌肽B、西曲瑞克、綠素類、磺胺氯喹喔啉、西卡前列素、順式-卟啉、克拉屈濱、氯米芬類似物、克霉唑、考利絲霉素(collismycin)A、考利絲霉素B、考布他汀A4、考布他汀類似物、conagenin、crambescidin816、克立那托、自念珠藻環(huán)肽8、自念珠藻環(huán)肽A衍生物、curacinA、環(huán)戊蒽醌、環(huán)鉑(cycloplatam)、賽可霉素(cypemycin)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、細(xì)胞裂解因子、磷酸己烷雌酚、達(dá)昔單抗、地西他濱、脫氫的環(huán)羧酚酸肽(dehydrodidemnin)B、地洛瑞林、地塞米松、右異環(huán)磷酰胺、右雷佐生、右維拉帕米、地吖醌、環(huán)羧酚酸肽(didemnin)B、3,4-二羥基苯并氧肟酸(didox)、二乙基去甲精胺、二氫-5-氮雜胞苷、二氫泰素,9-、二草霉素、聯(lián)苯基螺莫司汀、多西紫杉醇、二十二烷醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、阿霉素、屈洛昔芬、屈大麻酚、多卡霉素(duocarmycin)SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、依決洛單抗、依氟鳥氨酸、欖香烯乳、乙嘧替氟、表柔比星、愛普列特、雌莫司汀類似物、雌激素激動劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、非那雄胺、夫拉平度、氟卓斯汀、熒蒽固酮、氟達(dá)拉濱、鹽酸氟道諾霉素、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、得克薩菲啉釓、硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、明膠酶抑制劑、吉西他濱、谷胱甘肽抑制劑、氨基磺酸1,7庚烷二基酯、細(xì)胞因子heregulin、六亞甲基二乙酰胺、金絲桃素、伊班膦酸、伊達(dá)比星、碘昔芬、伊決孟酮、伊莫福新、伊洛馬司他、伊馬替尼(例如)、咪喹莫特、免疫刺激劑多肽、胰島素樣生長因子-1個(gè)體抑制劑、干擾素激動劑、干擾素、白細(xì)胞介素、碘芐胍、碘阿霉素、甘薯醇，4-、伊羅普拉、伊索拉定、異邦格唑(isobengazole)、異homohalicondrinB、伊他司瓊、環(huán)縮肽jasplakinolide、環(huán)縮肽kahalalideF、三乙酸片螺素-N、蘭瑞肽、雷那霉素(leinamycin)、來格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、來曲唑、白血病抑制因子、白細(xì)胞α干擾素、亮丙瑞林+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、線形聚胺類似物、親油的二糖肽、親油的鉑化合物、噻唑啉海洋環(huán)肽lissoclinamide7、洛鉑、蚯蚓氨酸、洛美曲索、氯尼達(dá)明、洛索蒽醌、洛索立賓、勒托替康、得克薩菲啉镥、1-((R)-5-羥基己基)可可堿、裂解多肽、美坦新、mannostatinA、馬立馬司他、馬索羅酚、maspin、基質(zhì)溶解素抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾、美巴龍、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素類似物、米托萘胺、mitotoxin成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素、米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、愛必妥，人絨毛膜促性腺激素、單磷?；|(zhì)A+分支桿菌細(xì)胞壁sk、莫哌達(dá)醇、甘露莫司汀抗癌劑、印度洋海綿B、分枝桿菌細(xì)胞壁提取物、myriaporone、N-乙?；啬橇?、N-取代苯甲酰胺、那法瑞林、nagrestip、納洛酮+鎮(zhèn)痛新、napavin、萘萜二醇、那托司亭、奈達(dá)鉑、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼魯米特、尼沙霉素(nisamycin)、一氧化氮調(diào)節(jié)劑、硝基氧抗氧化劑、nitrullyn、奧利默森O6-芐基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧那司酮、昂丹司瓊、昂丹司瓊、雙氯非那胺、口服的細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑、奧馬鉑、奧沙特隆、奧沙利鉑、奧克薩霉素(oxaunomycin)、紫杉醇、紫杉醇類似物、紫杉醇衍生物、帕勞胺、棕櫚酰根瘤菌素、帕米膦酸、人參三醇、帕諾米芬、六配位兒茶胺鐵螯合劑副菌鐵素、帕折普汀、培門冬酶、培得星、戊聚糖聚硫酸鈉、噴司他丁、盤托唑(pentrozole)、潘氟隆、培磷酰胺、芥子醇、吩嗪霉素(phenazinomycin)、苯乙酸、磷酸酶抑制劑、溶鏈菌、鹽酸匹魯卡品、吡柔比星、吡曲克辛、placetinA、placetinB、纖溶酶原激活劑的抑制劑、鉑復(fù)合物、鉑化合物、鉑-三胺復(fù)合物、卟吩姆鈉、泊非霉素、潑尼松、丙基二-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶體抑制劑、基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑，微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、羥基茜草素、吡唑啉吖啶、血紅蛋白吡醇羥乙酯聚氧乙烯共軛物、raf拮抗劑、雷替曲塞、雷莫司瓊、ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、去甲基瑞替普汀、依替膦酸錸Re186、根瘤菌素、核酶、RII維A胺、羅希吐堿、羅莫肽、羅喹美克、rubiginoneBl、ruboxyl、沙芬戈、拓?fù)洚悩?gòu)酶saintopin、SarCNU、薩科葉綠醇(sarcophytol)A、沙莫司亭、Sdi1模仿物、司莫司汀、源自衰老的抑制劑1、正義寡核苷酸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、西佐喃、索布佐生、硼卡鈉、苯乙酸鈉、solverol、生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白、索納明、膦門冬酸、斯拜可霉素(spicamycin)D、螺莫司汀、脾臟五肽、CD-螺環(huán)縮酮前體δ-內(nèi)酯1、鯊胺、stipiamide、基質(zhì)溶解素抑制劑、sulfinosine、強(qiáng)效的血管活性腸肽拮抗劑、suradista、舒拉明、苦馬豆堿、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎羅汀、替可加蘭鈉、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制劑、替莫泊芬、替尼泊苷、十氧化四氯、四氮胺(tetrazomine)、唐松草堿、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素模仿物、胸腺法新、胸腺生成素個(gè)體激動劑、胸腺曲南、促甲狀腺激素、乙基錫初紫紅素、替拉扎明、二氯鈦烯、海洋生物堿topsentin、托瑞米芬、轉(zhuǎn)譯抑制劑、維A酸、三乙?；蜍铡⑶髁I、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司瓊、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑tyrphostins、UBC抑制劑、烏苯美司、源自泌尿生殖竇的生長抑制因子、尿激酶個(gè)體拮抗劑、伐普肽、variolinB、維拉雷瑣、藜蘆胺、verdins、維替泊芬、長春瑞濱、長春磷汀、維他辛(vitaxin)、伏氯唑、扎諾特隆、折尼鉑、亞芐維C、和凈司他丁斯酯。具體的第二活性劑包括但不限于：利妥昔單抗、奧利默森英利昔單抗、多西紫杉醇、塞來昔布、美法侖、地塞米松類固醇、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、卡鉑、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓?fù)涮婵?、甲氨蝶呤、泰素、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、伊立替康、希羅達(dá)、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇修飾的干擾素α(例如PEG內(nèi)含子-A)、卡培他濱、順鉑、塞替派、氟達(dá)拉濱、卡鉑、柔紅霉素脂質(zhì)體、阿糖胞苷、紫杉特爾、紫杉醇、長春堿、IL-2、GM-CSF、氮烯咪胺、長春瑞濱、唑來膦酸、十六烷膦酸(palmitronate)、克拉霉素、白消安、潑尼松、雙磷酸鹽、三氧化二砷、長春新堿、阿霉素紫杉醇、更昔洛韋、多柔比星、雌莫司汀磷酸鈉舒林酸、和依托泊苷。在某些實(shí)施方案中，所述第二活性劑是：依托泊苷、柔紅霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、順鉑、卡鉑、愛寧達(dá)(premetrexed)、甲氨蝶呤、Ara-C、5-Fu、渥曼青霉素、吉西他濱、格爾德霉素或其組合。5.6與第二活性劑的聯(lián)合治療在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：將本發(fā)明提供的化合物或組合物與一種或多種第二活性劑聯(lián)合施用，和/或與輻射治療或手術(shù)聯(lián)合施用。所述化合物或組合物、和第二活性劑對患者的施用可以同時(shí)進(jìn)行，或通過相同或不同的施用途徑按順序進(jìn)行。對于具體活性劑所采用的具體施用途徑的適宜性，將取決于活性劑本身(例如它是否可以口服施用而在進(jìn)入血流前不分解)和被治療的疾病。第二活性劑施用的推薦途徑是本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員已知的。參見，例如Physicians'DeskReference，1755-1760(第56版，2002)。在一實(shí)施方案中，所述第二活性劑被靜脈或皮下施用，每天一或兩次，其量為從大約1到大約1000mg、從大約5到大約500mg、從大約10到大約375mg，或從大約50到大約200mg。在一實(shí)施方案中，所述第二活性劑是利妥昔單抗、奧利默森GM-CSF、G-CSF、EPO、泰索帝、伊立替康、氮烯咪胺、反式視黃酸、拓?fù)涮婵?、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、長春新堿、阿霉素、COX-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、長春瑞濱或其組合。在一些實(shí)施方案中，第二活性劑是依托泊苷、柔紅霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、順鉑、卡鉑、愛寧達(dá)、甲氨蝶呤、Ara-C(阿糖胞苷)、5-FU(氟尿嘧啶)、渥曼青霉素、格爾德霉素、吉西他濱或其組合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防和/或控制惡性血液病的方法，其包括與常規(guī)治療聯(lián)合(例如之前、期間或之后)施用本發(fā)明提供的化合物或組合物，所述常規(guī)治療包括但不限于：手術(shù)、免疫治療、生物治療、輻射治療或其它目前用來治療、預(yù)防或控制癌癥的不基于藥物的治療。在某些實(shí)施方案中，所述第二活性劑與本發(fā)明提供的化合物或組合物聯(lián)合施用，或延遲1-50小時(shí)施用。在某些實(shí)施方案中，先施用本發(fā)明提供的化合物或組合物，接著延遲1-50小時(shí)施用第二活性劑。在其它實(shí)施方案中，先施用第二活性劑，接著延遲1-50小時(shí)施用本發(fā)明提供的化合物或組合物。在一些實(shí)施方案中，所述延遲是24小時(shí)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物或組合物可以在常規(guī)治療之前、期間或之后，以大約1到大約150mg/m2、1到大約75mg/m2、1到大約60mg/m2、1到大約48mg/m2、1到大約24mg/m2、1到大約50mg/m2、大約1到大約40mg/m2、大約1到大約30mg/m2、大約3到大約30mg/m2、大約3到大約24mg/m2的量，單獨(dú)或與本發(fā)明公開的第二活性劑(參見，例如5.6部分)聯(lián)合施用。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：a)對需要的患者施用劑量為大約1mg/m2-75mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，和b)施用治療有效量的輔助治療劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括：a)對需要的患者施用劑量為大約10mg/m2-60mg/m2的本發(fā)明提供的化合物或組合物，和b)施用治療有效量的輔助治療劑。所述輔助治療劑是能治療、預(yù)防、控制、避免或降低本發(fā)明提供的化合物或組合物治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)或不想要的效果的任何物質(zhì)，而且根據(jù)該物質(zhì)的適當(dāng)給藥方案來施用。舉例來說，治療惡心的不同輔助治療劑具有不同的給藥方案。某些被預(yù)防性地施用，其它的與本發(fā)明提供的化合物或組合物聯(lián)合施用，而仍有一些在所述化合物或組合物的施用之后施用。輔助治療劑的劑量和給藥方案的示例性的實(shí)例在ThePhysician'sDeskReference中可以找到。一些示例性的輔助治療劑在美國專利申請公開號2006-0025437中公開，它被全文引入作為參考。5.7藥物組合物和劑型本發(fā)明提供的方法使用包含本發(fā)明提供的化合物或組合物的藥物組合物和藥學(xué)上可接受的載體例如稀釋劑或佐劑，或?qū)⑵渑c其它活性成分例如另一種抗癌劑聯(lián)合使用。在臨床實(shí)踐中，所述化合物或組合物可以通過任何常規(guī)途徑施用，包括但不限于口服、腸胃外、直腸施用或通過吸入(例如以氣霧劑的形式)施用。在一實(shí)施方案中，所述化合物或組合物是通過靜脈內(nèi)注射施用的。供腸胃外施用的藥物組合物可以是乳液或均相溶液。丙二醇、聚乙二醇、植物油尤其是橄欖油、或可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯可以被用作溶劑或載體。這些藥物組合物也可以包含佐劑，尤其是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可以通過多種方式來進(jìn)行，例如使用0.2μ過濾器、通過輻射、或通過加熱(參見，Remington'sPharmaceuticalSciences，第21版，MackPublishing，Easton，賓夕法尼亞州(2005)。它們也可以被制備成無菌的固體藥物組合物形式，該固體藥物組合物可以在使用時(shí)溶于無菌水或任何其它可注射的無菌介質(zhì)。所述藥物組合物也可以是氣霧劑。對于以液體氣霧劑形式的使用，所述藥物組合物可以是無菌溶液，或固體藥物組合物，所述固體藥物組合物在使用時(shí)溶于無熱原的無菌水、鹽水、或任何其它藥學(xué)上可接受的載體中。對于供直接吸入的干粉氣霧劑的形式的使用，有效成分是精細(xì)地分開的，并與水溶性的固體稀釋劑或載體例如葡聚糖、甘露醇或乳糖相結(jié)合。所述藥物組合物可被用于制備獨(dú)立的、單一單位劑型。藥物組合物和劑型包含化合物和一種或多種賦形劑。藥物組合物和劑型也可以包含一種或多種附加的活性成分?？蛇x擇的另一種或附加的活性成分的實(shí)例在本發(fā)明中公開。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物是單一單位劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物和單一單位劑型包含預(yù)防或治療有效量的化合物或組合物，和典型的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。術(shù)語“載體”指治療被施用時(shí)所伴隨的稀釋劑、佐劑(例如Freund's佐劑(完全的和不完全的))、賦形劑、或運(yùn)載體。這樣的藥物載體可以是無菌液體例如水和油，包括石油、動物油、植物油、或合成來源的油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)所述藥物組合物被靜脈內(nèi)施用時(shí)，水是載體。鹽溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以作為液體載體使用，特別用于可注射的溶液。合適的藥物載體的實(shí)例，在E.W.Martin的“Remington'sPharmaceuticalSciences”中描述。典型的藥物組合物和劑型包括一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的，合適的賦形劑的非限制性實(shí)例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、干燥的脫脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。具體的賦形劑是否合適與藥物組合物或劑型結(jié)合，取決于本領(lǐng)域公知的多種因素，包括但不限于劑型將被施用給個(gè)體的方式，以及劑型中具體的活性成分。藥物組合物或單一單位劑型，如果需要，也可以包含較少量的潤濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含一種或多種降低活性成分的分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。這樣的化合物，本發(fā)明用“穩(wěn)定劑”指代，包括但不限于抗氧化劑例如抗壞血酸、pH緩沖液、或鹽緩沖液。藥物組合物和單一單位劑型可以是溶液、懸浮液、乳液、粉末等的形式。這樣的組合物和劑型將包含預(yù)防或治療有效量的預(yù)防或治療劑，該預(yù)防或治療劑在某些實(shí)施方案中以純的形式與適當(dāng)量的載體一起，從而提供適合施用于個(gè)體的形式。所述制劑應(yīng)該適合施用的模式。在一實(shí)施方案中，所述藥物組合物或單一單位劑型是無菌的，而且是適合施用于個(gè)體的形式，所述個(gè)體為例如動物個(gè)體、或哺乳動物個(gè)體、以及例如人個(gè)體。本發(fā)明提供的藥物組合物被配制成為適合其預(yù)期施用途徑。施用途徑的實(shí)例包括但不限于腸胃外施用，例如，靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、吸入、鼻內(nèi)、透皮、局部、透黏膜、腫瘤內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和直腸施用。在一具體實(shí)施方案中，所述組合物按照常規(guī)方法配制成適合對人靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)或局部施用的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物按照常規(guī)方法配制成對人皮下施用。在一實(shí)施方案中，供靜脈內(nèi)施用的藥物組合物是溶于無菌等滲含水緩沖液中的溶液。在必要時(shí)，所述藥物組合物也可以包含增溶劑和局部麻醉劑例如lignocamne，以減輕注射部位的疼痛。劑型的實(shí)例包括但不限于：適合腸胃外施用于個(gè)體的液體劑型；以及無菌固體(例如結(jié)晶或非晶固體)，其可以被重新配制以提供適合腸胃外施用于個(gè)體的液體劑型，包括凍干的固體。本發(fā)明提供的藥物組合物、形狀和劑型的類型可根據(jù)其用途典型地變化。舉例來說，在疾病的初始治療中使用的劑型，可以比相同感染的維持治療中使用的劑型包含更大量的一種或多種它包含的活性成分。類似地，腸胃外劑型可以比用來治療相同的疾病或病癥的口服劑型包含更少量的一種或多種它包含的活性成分。本發(fā)明包括的具體劑型相互不同的這些和其它方式，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見。參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，第21版，MackPublishing，Easton，賓夕法尼亞州(2005)。通常，本發(fā)明提供的藥物組合物的成分是分開供應(yīng)的或在單位劑型中混合在一起供應(yīng)的，例如，作為干燥的凍干粉或無水濃縮物，置于指示了活性劑量的緊密密封的容器例如安瓿或小袋中。當(dāng)藥物組合物通過輸液施用時(shí)，它可以用裝有無菌藥品級的水或鹽水的輸液瓶來分散。當(dāng)藥物組合物通過注射施用時(shí)，可以提供一安瓿用于注射的無菌水或鹽水，從而所述成分可以在施用前混合。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的劑型包含化合物或組合物，范圍在每天或每星期大約1mg/m2到大約150mg/m2或大約1mg/m2到大約75mg/m2之內(nèi)，作為單一的一天一次劑量在早上給藥，或作為分開的劑量全天與食物一起服用。本發(fā)明提供的具體劑型具有大約1、3、6、9、12、15、18、21、24、27或30mg/m2的所述化合物或組合物。5.7.1腸胃外劑型腸胃外劑型可以通過各種途徑施用于患者，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括推注)、肌肉內(nèi)、和動脈內(nèi)。因?yàn)樗鼈兊氖┯玫湫偷乩@過了患者對污染物的自然防御，所以腸胃外劑型是無菌的或能夠在施用于患者前被滅菌的。腸胃外劑型的實(shí)例，包括但不限于：注射用溶液、要溶解或懸浮在注射用藥學(xué)上可接受載體中的干燥產(chǎn)品、注射用懸浮液、和乳液?？梢杂脕硖峁┠c胃外劑型的合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。實(shí)例包括但不限于：USP注射用水；水性載體液，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液、和乳酸化林格注射液；水-易混溶于載體，例如但不局限于乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。用于增加本發(fā)明公開的一種或多種活性成分的溶解性的化合物也可以被加入到腸胃外劑型中。舉例來說，環(huán)糊精和其衍生物可以被用來增加活性成分的溶解性。參見，例如，美國專利號5,134,127，其被引入本發(fā)明作為參考。5.7.2局部和黏膜劑型在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的是透皮、局部、和黏膜劑型。本發(fā)明提供的透皮、局部、和黏膜劑型包括但不限于滴眼液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏、洗劑、油膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液、或其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的形式。參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，第21版，MackPublishing，Easton，賓夕法尼亞州(2005)；和IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms，第5版，Lea&Febiger，費(fèi)城(1990)。適合治療口腔內(nèi)的黏膜組織的劑型可以被配制成為漱口劑或口服凝膠。此外，透皮劑型包括“儲存型”或“基質(zhì)型”貼片，它們可以被應(yīng)用于皮膚，并可以佩戴特定的時(shí)間段以實(shí)現(xiàn)期望量的活性成分滲透。合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及可以用來提供本發(fā)明包括的局部和黏膜劑型的其它材料是制藥領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員公知的，并且取決于給定藥物組合物或劑型將應(yīng)用于的具體組織。考慮到這一事實(shí)，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，從而形成無毒的和藥學(xué)上可接受的溶液、乳液或凝膠。如果需要，保濕劑或濕潤劑也可以被加入到藥物組合物和劑型中。這類附加成分的實(shí)施例是本領(lǐng)域公知的。參見，Remington'sPharmaceuticalSciences，第21版，MackPublishing，Easton，賓夕法尼亞州(2005)。藥物組合物或劑型的pH值也可以進(jìn)行調(diào)節(jié)，以改善一種或多種活性成分的給藥。類似地，可以對溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度、或張力進(jìn)行調(diào)節(jié)，以改善給藥?；衔锢缬仓猁}也可以被加入到藥物組合物或劑型中，以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，從而改善給藥。在這一點(diǎn)上，硬脂酸鹽可以作為用于制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性劑、以及給藥增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑?；钚猿煞值牟煌柠}、水合物或溶劑化物可以被用來進(jìn)一步調(diào)節(jié)獲得的藥物組合物的性質(zhì)。5.8分析方法5.8.1本發(fā)明提供的組合物的分析包含SNS-595和N-去甲基SNS-595的組合物，包括本發(fā)明提供的組合物中的N-去甲基-SNS-595的量可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法例如HPLC分析來評估。在示例性的HPLC方法中，流動相是水/乙腈(0.1％TFA)梯度，用10％到80％乙腈洗脫30分鐘，梯度保持7到13分鐘(26％乙腈)。在275nm在反相柱(C8)上進(jìn)行檢測。圖7提供了包含大約99.2％的SNS-595和大約0.6％的N-去甲基-SNS-595的示例性組合物的HPLC色譜。6實(shí)施例要求保護(hù)的主題的某些實(shí)施方案采用以下非限制性實(shí)施例進(jìn)行說明。實(shí)施例1：示例性的組合物的制備包含SNS595和N-去甲基-SNS-595的組合物是采用(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基吡咯烷二-對甲苯磺酸和乙基-7-氯-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸酯制備的。制備起始材料的示例性方法如圖2所示。在制備(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基吡咯烷二-對甲苯磺酸中使用的反式-3-芐基氨基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基吡咯烷按如下制備。反式-3-芐基氨基-1-叔丁氧基羰基-4-羥基吡咯烷的制備水溶液后，有機(jī)層用庚烷(10體積)進(jìn)一步稀釋，并共沸蒸餾以去除殘留的水，共沸蒸餾到已知體積，并隨后通過每兩小時(shí)分批(各0.1mol％，2-3批)加入Grubbs催化劑(雙(三環(huán)己基磷)苯基亞甲基二氯化釕(IV))來進(jìn)行閉環(huán)復(fù)分解(RCM)反應(yīng)。反應(yīng)的進(jìn)程通過HPLC分析來監(jiān)測。用0.02NHCL(2×5體積)淬滅混合物。該層進(jìn)一步用碳酸氫鹽和水洗滌。通過硅結(jié)合的金屬凈化劑(Si-硫醇)來失活釕催化劑。含有復(fù)分解產(chǎn)物7的庚烷溶液被濃縮以去除大部分溶劑，并進(jìn)行與乙腈(ACN)的溶劑交換。中間產(chǎn)物7被溶解在3體積ACN中，加入到二溴二甲基乙內(nèi)酰脲(DBH)在3體積ACN和1體積水中的冷漿(0℃)中。反應(yīng)完成后，用10％硫代硫酸鈉水溶液(3體積)淬滅混合物，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層被濃縮以去除大部分溶劑。用2NNaOH(8體積)處理得到的溴醇，以在環(huán)境溫度下形成環(huán)氧化物。通過用芐胺(2.5當(dāng)量)處理并加熱到65℃14小時(shí)將環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化成外消旋的9。外消旋的中間產(chǎn)物9在形成時(shí)從溶液中沉淀出來，并通過過濾分離。粗產(chǎn)物置于冷的MTBE(10℃)中重新成漿。得到的產(chǎn)物純度>99％。1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯的制備向用銀箔覆蓋并且配備了頂置的攪拌器的玻璃反應(yīng)器中加入(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基吡咯烷二-對甲苯磺酸(1190g)和乙腈(9.0L)，并攪拌混合物。溶液被冷卻，并加入三乙胺(TEA)(1560mL)，保持批次的溫度低于5℃。加入乙基-7-氯-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸酯(750g)，移走冰浴，并讓反應(yīng)溫度上升，然后攪拌另外48小時(shí)。過濾反應(yīng)物，濾餅用乙腈(3×800mL)洗滌，并在真空中干燥，以提供936g呈白色固體(97.6％)的標(biāo)題化合物。在結(jié)束反應(yīng)前，將反應(yīng)混合物進(jìn)行HPLC分析(如5.4.1節(jié)所述)，以確保中間產(chǎn)物乙基-7-氯-1,4-二氫-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸酯<0.7％。包含1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸酯和N-去甲基1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸酯的組合物的制備向用銀箔覆蓋并且配備了頂置的攪拌器和加熱套的玻璃反應(yīng)器中加入1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(936g)，1NNaOH水溶液(3463mL)和乙醇(112mL)，并攪拌懸浮液。用25％乙酸(660mL)將反應(yīng)調(diào)節(jié)到pH7.5，加熱到60℃大約2小時(shí)，然后冷卻。過濾獲得的固體，用水(2×1498mL)和乙醇(3×1498mL)洗滌，并在真空中干燥。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到配備了頂置的攪拌器、加熱套和填充了水的冷凝器的玻璃反應(yīng)器中，然后用乙醇(無水；16.8L)稀釋。懸浮液被加熱到80℃大約3小時(shí)，冷卻，并過濾固體，用乙醇(無水；3×1498mL)洗滌，并在真空中干燥，以獲得呈白色固體(86.3％)的包含99.2％的1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸酯(SNS595)和0.8％的N-去甲基1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸酯(N-去甲基-SNS-595)的726g組合物。實(shí)施例2：SNS-595水合物的制備和表征制備方法起始材料，1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯按照如圖2所述的反應(yīng)方案來制備。向用銀箔覆蓋并且配備了頂置的攪拌器和加熱套的玻璃反應(yīng)器中加入1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(2685g)、1NNaOH水溶液(9935mL)和乙醇(180mL)，并攪拌得到的懸浮液。用25％乙酸(660mL)將反應(yīng)調(diào)節(jié)到pH7.5，加熱到60℃大約2小時(shí)，然后冷卻。過濾獲得的固體，用水(2×4296mL)和乙醇(3×4296mL)洗滌，并在環(huán)境溫度下在真空中干燥，以得到SNS-595水合物(2054g)。替代的制備方法制備該SNS-595水合物的其它方法可以包括，例如：SNS-595在水或有機(jī)/水溶劑體系中溶解，接著沉淀該SNS-595水合物；SNS-595的固體形式在水或有機(jī)/水溶劑體系中成漿，接著轉(zhuǎn)化成該SNS-595水合物；以及將SNS-595的固體形式暴露在潮濕中，加熱和/或減壓，從而形成該SNS-595水合物。表征方法X射線粉末衍射(XRPD)分析XRPD圖在ScintagX2θ/θ衍射儀上獲得，用銅輻射在45kV和40mA操作，使用ThermoARLPeltier冷卻固相檢測器。使用2和4mm的源狹縫、和0.5和0.3mm的檢測器狹縫來收集數(shù)據(jù)。未粉碎的材料被放置在不銹鋼樣本支架上，使用玻璃的顯微載物片攤平，在六位置的自動取樣器上掃描。樣本的粉末衍射圖以1°/分鐘從2°到42°2θ獲得。衍射儀的校準(zhǔn)使用硅粉末標(biāo)準(zhǔn)來驗(yàn)證。原始數(shù)據(jù)文件被轉(zhuǎn)化成ACSII格式，轉(zhuǎn)移到計(jì)算機(jī)上，并在Windows的6.1中顯示。差示掃描量熱法(DSC)分析使用配備了Intracooler2P冷卻裝置的PerkinElmerPyris1DSC系統(tǒng)進(jìn)行DSC測量。Pyris1DSC用氮?dú)馓畛?。在分析之前，使用銦?biāo)準(zhǔn)以10℃/分鐘的加熱速率進(jìn)行校準(zhǔn)。大約2mg樣本被單獨(dú)放置在去皮重的PerkinElmer25-μL蓋子上帶洞的通用鋁盤中。樣本在Sartorius微量天平上稱重，并使用PerkinElmer盤卷邊壓力機(jī)密封。樣本以大約10℃/分鐘從大約25℃加熱到大約350℃。熱失重分析(TGA)使用填充了氮?dú)獾腜erkinElmerTGA7進(jìn)行TGA測量。分別使用100-mg標(biāo)準(zhǔn)重量和鎳樣本驗(yàn)證天平和溫度的校準(zhǔn)。樣本以大約10℃/分鐘從大約25℃加熱到大約350℃。水含量分析可采用本領(lǐng)域已知的許多技術(shù)來分析水合物中水的量。舉例來說，水的量可以基于TGA熱譜曲線中觀察到的重量損失來測定。另外，來自TGA爐的排氣可以與化學(xué)分析儀器例如質(zhì)譜分析儀器或紅外光譜儀器相連，以確認(rèn)在加熱時(shí)放出的水蒸氣的化學(xué)純度。此外，KarlFischer(KF)分析可以用來分析水合物樣本的水含量。水測定的庫倫KF分析可以使用MettlerToledoDL39KarlFischer滴定儀來進(jìn)行。大約14-32mg樣本被放置在裝有用于庫倫KF滴定的試劑的KF滴定容器中，并混合60秒，以確保溶解。然后通過發(fā)生器電極滴定樣本，其通過電化學(xué)氧化產(chǎn)生碘。重復(fù)該分析，以確保測量的可重復(fù)性。表征SNS-595水合物使用以上描述的方法，通過X射線粉末衍射(XRPD)來表征。該SNS-595水合物的代表性的XRPD圖如圖8所示。該SNS-595水合物的某些XRPD峰的2θ角(CuKa輻射)、D間距值和相對強(qiáng)度如表1所示。表1SNS-595水合物也使用以上描述的方法，通過熱失重分析和差示掃描量熱法來表征。代表性的TGA和DSC熱譜曲線如圖9所示。TGA熱譜曲線顯示了在溫度大約25℃和大約200℃之間大約4.44％的重量損失。DSC熱譜曲線顯示了一個(gè)吸熱事件，起始溫度大約126.5℃，峰溫度大約138.8℃，而且融合熱量是大約85.1J/g。DSC熱譜曲線也顯示了一起始溫度大約273.3℃的吸熱事件。該SNS-595水合物的具體樣本中的總的水含量包括數(shù)值范圍介為每摩爾SNS-5950.8到1.2摩爾當(dāng)量的水；每摩爾SNS-5950.9到1.1摩爾當(dāng)量的水；每摩爾SNS-5950.95到1.05摩爾當(dāng)量的水；和每摩爾SNS-5950.98到1.02摩爾當(dāng)量的水。實(shí)施例3：適合注射或靜脈內(nèi)灌注的藥物組合物合適的藥物組合物的說明性實(shí)例包含每mL4.5％山梨糖醇水溶液中的10mgSNS-595和N-去甲基-SNS-595，用甲烷磺酸調(diào)節(jié)到pH2.5。制造該溶液的一種方法包括以下用于制造100mg/10mL的示例：總計(jì)100mg的SNS-595和N-去甲基-SNS-595(大約99.2mg的SNS-595和大約0.8mg的N-去甲基-SNS-595)和450mg的D-山梨糖醇被加入到蒸餾水中；體積被補(bǔ)到10mL體積；用甲烷磺酸調(diào)節(jié)獲得的溶液的pH值至2.5。獲得的組合物也適于冷凍干燥。凍干形式然后在使用前用無菌水重懸至適當(dāng)?shù)臐舛?。?shí)施例4：適合注射或靜脈內(nèi)灌注的藥物組合物合適的藥物組合物的示例性的實(shí)例包含每mL4.5％山梨糖醇水溶液中的10mgSNS-595和N-去甲基-SNS-595，用甲烷磺酸調(diào)節(jié)至pH2.5。制造該溶液的一種方法包括以下用于制造100mg/10mL的示例：總計(jì)100mg的SNS-595和N-去甲基-SNS-595(大約98.5mg的SNS-595和大約1.5mg的N-去甲基-SNS-595)和450mg的D-山梨糖醇被加入到蒸餾水中；體積被補(bǔ)到10mL體積；用甲烷磺酸調(diào)節(jié)獲得的溶液的pH值到2.5。獲得的組合物也適合冷凍干燥。凍干形式然后在使用前用無菌水重懸至適當(dāng)?shù)臐舛?。?shí)施例5：SNS-595、N-去甲基-SNS-595和O-去甲基-SNS-595在MTT測試中的細(xì)胞毒性比較樣本的制備儲存溶液MTT染色溶液：溶于無菌PBS中的5mg/mL的MTT染料(Sigma#M2128)，過濾滅菌，在4℃下置于深色瓶中儲存不超過1個(gè)月。裂解液：溶于蒸餾水中的50％的N,N-二甲基甲酰胺(Aldich#31,993-7)，20％w/v十二烷基硫酸鹽(37℃下攪拌加入)(Sigma#L4509)，用2.5％的80％乙酸(Fisher#A490-212)和2.5％的1NHCl(Spectrum#HY105)調(diào)節(jié)pH值到4.7。補(bǔ)充RPMI培養(yǎng)基：500mLRPMI(Cellgro#10-040-CV)、10％FBS(Cellgro#35-011CV)和1％碳酸氫鈉溶液(Cellgro@35-035-CI)、1％抗生素溶液(100×儲存；Cellgro#30-004CI)。胰蛋白酶(Cellgro#25-053-CL)細(xì)胞HCT-116細(xì)胞購于ATTC(#CCL-247)。對照背景：無細(xì)胞，總數(shù)：僅用DMSO處理的細(xì)胞。方法將96孔組織培養(yǎng)處理平底板(Costar#3595)以100μL/孔接種4000個(gè)經(jīng)胰蛋白酶處理的細(xì)胞，并培養(yǎng)過夜。100×儲存濃度的化合物在DMSO中制備，并在96孔的v形底聚丙烯板(Costar#3363)中在DMSO中連續(xù)稀釋兩倍。然后將5μL的DMSO稀釋液加入到45μL補(bǔ)充RPMI中，并將該混合物以10μL/孔加入到包含HCT-116細(xì)胞的板中。化合物的最高濃度是5μM。培養(yǎng)板在37℃下在培養(yǎng)箱(5％CO2)中培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)后，向各個(gè)孔中加入20μL的MTT溶液，并在37℃培養(yǎng)1.5小時(shí)。然后加入100μL裂解緩沖液，培養(yǎng)板在37℃培養(yǎng)48小時(shí)。然后使用BioradBenchmarkMicroplateReader通過在595nm的吸光度記錄細(xì)胞活力。死細(xì)胞的比例通過下式確定：死細(xì)胞比例＝樣本孔的吸光度-Avg(無細(xì)胞對照)/Avg(僅加入DMSO的對照的吸光度)-Avg(無細(xì)胞對照)。細(xì)胞活力測定的結(jié)果如圖1所示。在該測定中，SNS-595降低細(xì)胞活力的IC50值＝425nM。N-去甲基-SNS-595具有的IC50值＝507nM。O-去甲基-SNS-595具有的IC50值＞＞5μM。實(shí)施例7：N-去甲基SNS-595的鑒定如同本發(fā)明所述來監(jiān)測N-去甲基SNS-595從SNS-595的體外生產(chǎn)。混合人肝微粒體從BDGentest獲得，而NADPH從Sigma獲得。在(a)存在作為輔因子的NADPH、和(b)缺乏NADPH下，進(jìn)行體外反應(yīng)，以鑒定通過輔因子獨(dú)立機(jī)制生成的任何SNS-595衍生物。該反應(yīng)混合物由100mM磷酸鈉緩沖液組成，pH7.4，包含3.3mMMgCl2、1mg/mL肝微粒體蛋白、10或100μMSNS-595、和1mMNADPH，用于與NADPH反應(yīng)。在NADPH正和負(fù)的反應(yīng)中，向反應(yīng)混合物中加入SNS-595，并在加入NADPH或等體積的緩沖液來起始反應(yīng)前，平衡到37℃10分鐘。反應(yīng)以1mL體積在2mL96孔聚丙烯測試塊中進(jìn)行。在起始反應(yīng)后的第0和第60分鐘，加入等體積的乙腈來停止反應(yīng)。樣本被放置在冰上，直到在4100g離心10分鐘，以除去蛋白用于隨后分析。分析SNS-595和反應(yīng)產(chǎn)物在連接至渦輪電噴霧離子源的API4000質(zhì)譜儀上進(jìn)行鑒定。MS分析前，進(jìn)行色譜來實(shí)現(xiàn)反應(yīng)預(yù)切的分離(N-去甲基-SNS-595與SNS-595具有相同的保留時(shí)間)。HPLC系統(tǒng)由Agilent1100二元泵、和作為檢測器的單一波長的UV/Vis、以及PhenomenexSynergiHydro-RP柱(150×2mm，4微米，顆粒尺寸80埃)組成。柱分離后，在質(zhì)譜分析前，UV譜在350nm處收集。反應(yīng)產(chǎn)物的質(zhì)譜鑒定使用一系列的三個(gè)實(shí)驗(yàn)完成；MS全掃描、對MS全掃描分析中鑒定的所有反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)物離子掃描、以及對理論上可能的反應(yīng)產(chǎn)物的多重反應(yīng)監(jiān)測(MRM)或產(chǎn)物離子掃描。對于SNS-595和反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)物離子掃描在50伏碰撞能量下進(jìn)行。合成了N-去甲基SNS-595和O-去甲基SNS-595。將可靠標(biāo)準(zhǔn)的保留時(shí)間和裂解方式與反應(yīng)產(chǎn)物峰的保留時(shí)間和裂解方式相比較，并用于驗(yàn)證該體外反應(yīng)產(chǎn)物的身份。結(jié)果N-去甲基SNS-595的鑒定是基于將保留時(shí)間和裂解方式與化學(xué)合成的N-去甲基參考標(biāo)準(zhǔn)的保留時(shí)間和裂解方式進(jìn)行的比較。如圖3所示，N-去甲基-SNS-595(峰2)是形成的主要產(chǎn)物。在10μM培養(yǎng)濃度，N-去甲基-SNS-595是唯一可檢測到的產(chǎn)物。在高濃度的SNS-595培養(yǎng)后形成的第二產(chǎn)物被鑒定為O-去甲基-SNS-595(圖3中的峰1)。N-去甲基SNS-595的保留時(shí)間是5.33分鐘，而且在圖3的兩個(gè)色譜中與峰1中色譜分離(4.79分鐘；在顯示比例下，圖A中可見的小峰在圖B中不可見)。如圖4所示，峰2色譜鑒定為N-去甲基SNS-595(保留時(shí)間5.33分鐘)。峰2對應(yīng)的化合物的保留時(shí)間與化學(xué)合成的N-去甲基SNS-595標(biāo)準(zhǔn)相同，如圖B所示。峰2也由O-去甲基SNS-595分拆得到，它的保留時(shí)間是4.79分鐘。通過與化學(xué)合成的參考化合物的比較確認(rèn)了O-去甲基SNS-595。過比較SNS-595的產(chǎn)物離子譜和峰1、2，峰1和峰2質(zhì)譜鑒定為SNS-595去甲基產(chǎn)物。圖5顯示了SNS-595的產(chǎn)物離子譜和確定為主要m/z片段的結(jié)構(gòu)。在圖5中，結(jié)構(gòu)A是SNS-595，而結(jié)構(gòu)B和C被確定為在分子的羧酸區(qū)域分別具有18和70amu質(zhì)量損失的片段。結(jié)構(gòu)D被確定為m/z269片段，它不包含吡咯烷基環(huán)的3-甲氧基或4-甲基氨基部分。結(jié)構(gòu)E也缺乏3-甲氧基和4-甲基氨基部分，并被確定為m/z243。圖6是來自峰2的譜，具有包含主要片段的結(jié)構(gòu)A-E(來自可靠的參考N-去甲基SNS-595標(biāo)準(zhǔn)的譜是相同的)。結(jié)構(gòu)A和片段B和C顯示了與SNS-595譜中的片段B和C相同的δ質(zhì)量損失，這表明了峰2與SNS-595在結(jié)構(gòu)上類似。另外，結(jié)構(gòu)A、B和C比來自SNS-595譜的相應(yīng)片段具有的質(zhì)量少了14amu，這表明了甲基的缺失。結(jié)構(gòu)D和E在峰2和SNS-595的兩個(gè)譜中，共有相同的質(zhì)量片段，這表明了14amu的損失是由N-去甲基引起。以上描述的要求保護(hù)的主題的實(shí)施方案僅僅是示例性的，而且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)將認(rèn)識到或?qū)⒛軌虼_定特定化合物、材料和方法的多種等同方式。所有這些等同方式將被認(rèn)為是在要求保護(hù)的主題范圍之內(nèi)，而且包括在所附的權(quán)利要求中。