作為trk激酶抑制劑的取代的咪唑并[1,2-b]噠嗪化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明披露式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X、Y及n具有說明書中所給出的含義，其是Trk激酶的抑制劑且可用于治療可用Trk激酶抑制劑治療的疾病。
【專利說明】作為TRK激酶抑制劑的取代的咪唑并[1,2-B]噠嗪化合物
[0001]本申請(qǐng)為中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)(申請(qǐng)日為2009年9月21日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980146463.6 (PCT申請(qǐng)?zhí)枮?PCT/US2009/057729)、發(fā)明名稱為“作為TRK激酶抑制劑的取代的咪唑并[1，2-B]噠嗪化合物”)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明是關(guān)于新穎化合物、包含這些化合物的藥物組合物、制備這些化合物的方法及這些化合物在治療中的用途。更具體而言，本發(fā)明是關(guān)于某些經(jīng)取代的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物，其表現(xiàn)Trk家族蛋白酪胺酸激酶抑制且可用于治療疼痛、炎癥、癌癥及某些傳染性疾病。
【背景技術(shù)】
[0003]疼痛病況的現(xiàn)行治療方案利用了若干類化合物。類鴉片物質(zhì)(例如嗎啡)具有包括引起嘔吐、便秘及負(fù)面呼吸效應(yīng)以及可能成癮在內(nèi)的若干缺陷。非類固醇抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAID，例如C0X-1型或C0X-2型)亦具有包括治療重度疼痛的效力不足在內(nèi)的缺陷。另外，C0X-1抑制劑可造成黏膜潰瘍。因此，一直需要新穎且更加有效的治療用以減輕疼痛、尤其慢性疼痛。
[0004]Trk是由一組稱為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)的可溶性生長(zhǎng)因子激活的高親和性受體酪胺酸激酶。Trk受體家族具有3個(gè)成員，即，TrkA、TrkB及TrkC。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中有⑴可激活TrkA的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及NT-4/5，及(i ii)可激活TrkC的NT3。Trk廣泛表現(xiàn)于神經(jīng)元組織中且與神經(jīng)元細(xì)胞的維持、信號(hào)傳導(dǎo)及存活有關(guān)(Patapoutian, A.等人，Current Opinion inNeurobiology, 2001, 11, 272-280)。
[0005]人們已證明Trk/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子途徑的抑制劑在疼痛的多種臨床前動(dòng)物模式中有效。舉例而言，已顯示拮抗性TrkA/NGF途徑抗體(例如，RN-624)在炎癥性及神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模式中及在人類臨床試驗(yàn)中有效(Woolf，C.J.等人(1994)Neuroscience62, 327-331 ；Zahn, P.K.等人(2004)J.Pain5, 157-163 ;McMahon, S.B.等人，(1995) Nat.Med.1, 774-780 ；Ma, Q.P.及 Woolf, C.J.(1997) Neuroreport8, 807-810 ；Shelton, D.L.等人(2005)Painl16，8-16 ;Delafoy, L.等人(2003)Painl05, 489-497 ；Lamb, K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15，！B55-36I ;Jaggar, S.1.等人(I"9)Br.J.Anaesth.83，442-448)。另外，最近文獻(xiàn)顯示，發(fā)炎后，在背根神經(jīng)節(jié)中BDNF含量及TrkB信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)增加(Cho，L.等人Brain Researchl997, 749，358)，且若干研究顯示使藉助BDNF/TrkB途徑的信號(hào)傳導(dǎo)降低的抗體可抑制神經(jīng)元過敏作用及有關(guān)疼痛(Chang-Qi，L等人 Molecular Pain2008, 4:27)。
[0006]另外，據(jù)顯示，腫瘤細(xì)胞及腫瘤侵入性巨噬細(xì)胞可分泌直接刺激位于外周疼痛纖維上的TrkA的NGF。在小鼠與大鼠二者中使用各種腫瘤模式顯示用單克隆抗體中和NGF可抑制與癌癥有關(guān)的疼痛達(dá)到類似于或高于嗎啡最高耐受劑量的程度。因此，可使用TrkA的抑制劑治療包括與癌癥有關(guān)的疼痛在內(nèi)的疼痛。
[0007]最近文獻(xiàn)亦已顯示Trk的過表現(xiàn)、激活、擴(kuò)增及/或突變與許多癌癥有關(guān)，這些癌癥包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Brodeur, G.M.，Nat.Rev.Cancer2003, 3，203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等人，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)、乳癌(Kruettgen等人，Brain Pathology2006, 16:304-310)、前列腺癌(Dionne 等人，Clin.CancerRes.1998，4(8):1887-1898)、膜腺癌(Dang 等人，Journal ofGastroenterologyand Hepatology2006, 21(5):850-858)、多發(fā)性骨髓瘤(Hu 等人，Cancer Geneticsand Cytogenetics2007, 178:1-10)、星形細(xì)胞瘤與髓母細(xì)胞瘤(Kruettgen 等人，Brain Pathology200 6, 16:304-310)> 神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Hansen 等人，Journal ofNeurochemistry2007, 103:259-275)、黑素瘤(Truzzi 等人,Journal of Investigative Dermatology2008, 128(8): 2031-2040)、甲狀腺癌(Brzezianska 等人，NeuroendocrinologyLetters2007, 28(3)，221-229)、肺腺癌(Perez-Pinera 等人，Molecular and CellularBiochemistry2007, 295(1&2)，19-26)、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(Marchetti 等人，Human Mutation2008, 29(5)，609-616)、及結(jié)直腸癌(Bardelli, A.,Science2003,300, 949) 0在癌癥的臨床前模式中，Trk A、B及C以及Trk/Fc嵌合體的非選擇性小分子抑制劑在抑制腫瘤生長(zhǎng)與阻止腫瘤轉(zhuǎn)移二個(gè)方面有效(Nakagawara, A.(2001)Cancer Lettersl69:107-114;Meyer, J.等人(2007)Leukemia, 1-10 ;Pierottia,Μ.A.及 Greco A., (2006) Cancer Letters232:90-98 ；Eric Adriaenssens, E.等人 CancerRes (2008) 68: (2) 346-351 ;Truzzi 等人，Journal of Investigative Dermatology2008, 128(8):2031-2040)。
[0008]另外，已顯示抑制神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/Trk途徑可在臨床前模式中有效治療炎癥性疾病。舉例而言，抑制神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/Trk途徑與下述疾病的臨床前模式有關(guān):包括哮喘在內(nèi)的炎性肺病(Freund-MicheI, V;Frossard, N.;Pharmacology&Therapeutics (2008), 117 (I)，52-76)、間質(zhì)性膀胱炎(Hu Vivian Y 等人，TheJournal ofUrology (2005), 173(3)，1016-21)、包括潰瘍性結(jié)腸炎及克隆氏病(Crohn’s disease)在內(nèi)的炎性腸病(Di Mola，F(xiàn).F等人，Gut (2000)，46 (5) ,670-678)及炎性皮膚病，例如異位性皮炎(Dou, Y.-C.等人，Archives ofDermatological Research (2006)，298 (I)，31-37)、濕疫及干癖(Raychaudhuri, S.P.等人，Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3)，812-819)。
[0009]神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/Trk途徑，具體而言BDNF/TrkB途徑亦與神經(jīng)變性疾病的病源學(xué)有關(guān)，這些疾病包括多發(fā)性硬化、帕金森氏病(Parkinson’s disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)(Sohrabji, Farida;Lewis, Danielle K.Frontiers in Neuroendocrinology (2006)，27 (4)，404-414)。調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/Trk途徑可用于治療這些疾病及相
關(guān)疾病。
[0010]據(jù)認(rèn)為TrkA受體對(duì)于克氏錐蟲(Typanosoma cruzi)(查加斯氏病(Chagasdisease))在人類宿主中的寄生蟲感染的感染中的疾病過程至關(guān)重要(deMelo-Jorge,M.等人，Cell Host&Microbe (2007)，I (4)，251-261)。因此，抑制 TrkA 可用于治療查加斯氏病及相關(guān)的原蟲感染。
[0011]Trk抑制劑亦可用于治療與骨重建調(diào)節(jié)失衡有關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移是癌癥的頻發(fā)性并發(fā)癥，晚期乳癌或前列腺癌(I)患者中高達(dá)70%及肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲狀腺癌或腎癌患者中約15至30%可發(fā)生該并發(fā)癥。溶骨性轉(zhuǎn)移可造成重度疼痛、病理性骨折、危及生命的高血鈣癥、脊髓壓迫癥及其它神經(jīng)壓迫癥候群。出于這些原因，骨轉(zhuǎn)移是花費(fèi)高的嚴(yán)重癌癥并發(fā)癥。因此，可誘發(fā)增殖性成骨細(xì)胞凋亡的藥劑將極為有利。已在骨折小鼠模式的成骨區(qū)域中觀察到TrkA受體及TrkC受體的表現(xiàn)(K.Asaumi等人，Bone (2000) 26 (6) 625-633)。另外，在幾乎所有的成骨細(xì)胞中均觀察到NGF的分布(K.Asaumi等人)。最近，已證明pan_Trk抑制劑可在人類hFOB成骨細(xì)胞中，抑制由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與所有3個(gè)Trk受體結(jié)合后所激活的酪胺酸信號(hào)傳導(dǎo)(J.Pinski等人，(2002)62,986-989)。這些數(shù)據(jù)支持使用Trk抑制劑治療骨重建疾病(例如癌癥患者中的骨轉(zhuǎn)移)的理論。
[0012]已知若干類據(jù)稱可用于治療疼痛或癌癥的Trk激酶的小分子抑制劑(ExpertOpin.Ther.Patents (2009) 19(3)) ? 國(guó)際專利申請(qǐng)公開案第 W02006/115452 號(hào)及第W02006/087538號(hào)闡述了若干類據(jù)稱為抑制劑或Trk激酶的小分子，其可用于治療疼痛或癌癥。
[0013]美國(guó)專利公開案第2007/025540號(hào)揭示了某些經(jīng)取代的咪唑并[1，2-b]噠嗪，其在6位具有仲氨基或BOC-保護(hù)的 哌嗪基。這些化合物是揭示為蛋白激酶C (PKC)的抑制劑。
[0014]國(guó)際公開案第TO2008/052734號(hào)揭示了(R)-4-(6-(2-(3_氟苯基)吡咯啶_1_基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)芐腈，即，咪唑并[l，2b]噠嗪化合物，其在6位具有芳基-取代的雜環(huán)基團(tuán)且在3位具有芐腈基團(tuán)。該化合物不屬于本文所揭示表示3-芳基取代的咪唑并[l，2-b]噠嗪的通式。據(jù)稱該化合物適于治療由PI3K受體、JAK-2受體及Trk受體介導(dǎo)的疾病。
[0015]國(guó)際公開案第W02007/013673號(hào)揭示了 1-苯基-3-(6_(1-苯基乙基氨基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)脲及N-(6-(4-羥基環(huán)己基氨基)咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)苯甲酰胺，即，咪唑并[l，2b]噠嗪化合物，其在6位具有氨基且在3位具有酰胺或脲部分。這些化合物據(jù)稱為L(zhǎng)ck抑制劑。持續(xù)需要新穎且更加有效的治療用以減輕疼痛、尤其慢性疼痛。由于TrkA及其它Trk激酶可用作NGF驅(qū)動(dòng)的生物反應(yīng)的介體，故TrkA及其它Trk激酶的抑制劑可為慢性疼痛狀態(tài)提供有效治療。
[0016]發(fā)明概述
[0017]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物(其在6位具有芳基或雜芳基-取代的雜環(huán)基團(tuán)且在3位具有具式NR1(^=O)R2的基團(tuán)，其中R1及R2是如本文所定義)是Trk激酶的抑制劑、具體而言TrkA及/或TrkB的抑制劑，其可用于治療可藉由抑制Trk-A及/或TrkB激酶來治療的病癥及疾病，例如包括慢性及急性疼痛在內(nèi)的疼痛、或癌癥。某些作為TrkA及/或TrkB的抑制劑的本發(fā)明化合物可用于治療多類疼痛(包括急性及慢性疼痛)，其包括炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛及與癌癥、手術(shù)及骨折有關(guān)的疼痛。另外，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病及某些傳染性疾病。
[0018]因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例提供通式I的化合物:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.具有通式I的化合物
2.如權(quán)利要求1的化合物,其中R2是NRbL
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中: NRbRc形成具有環(huán)氮原子的4元雜環(huán)，該雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:鹵素、OH、(1-4C 烷基)、(1-4C)烷氧基、-0(:(=0)(1-4(:烷基)、順2、-順(:(=0)0(1-4〇烷基)及(1-4C)羥基烷基， 或NRbIT形成5至6元雜環(huán)，其具有氮環(huán)雜原子且任選地具有選自Ν、0及SO2的第二環(huán)雜原子或基團(tuán)，其中該雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:0Η、鹵素、CF3,(1-4C)烷基、0)2(1-4(:烷基)、0)2!1、順2、順(:(=0)0(1-4(:烷基)及氧代， 或NRbRe形成7至8元橋聯(lián)雜環(huán)，其具有I至2個(gè)環(huán)氮原子且任選地經(jīng)CO2 (1-4C烷基)取代。
4.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中: 妒是!1或(1-6C烷基)；且 Re是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羥基烷基、hetAr3或苯基，其中該苯基任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、CN、CF3及-0(1-4C烷基)的取代基取代。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2是(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF3、-(1-4C烷基)hetAr1 或-(1-4C 烷基)NH (1-4C 烷基)。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2是hetAr2、hetCyc1、hetCyc2或hetAr3。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選地經(jīng)NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基。
8.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選地經(jīng)(1-4C烷基)、CN、OH、CF3>CO2 (1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)環(huán)烷基。
9.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是不存在、-CH2-或-CH2CH2-。
10.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是CH20-。
11.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是-CH2NRd-。
12.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y是任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基環(huán)。
13.如權(quán)利要求12的化合物，其中Y是苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2_甲氧基苯基、2_甲氧基-5-氣苯基、2_ 二氣甲基_5_氣苯基、2_ 二氣甲基_5_氣苯基或3_氣_5_氣苯基。
14.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y是具有選自N及S的環(huán)雜原子的5至6元雜芳基環(huán)。
15.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y具有圖1a的絕對(duì)構(gòu)型:
16.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是H。
17.如權(quán)利要求1的化合物，其是鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
18.如權(quán)利要求1的化合物，其中: R1是H或(1-6C烷基)；
R2 是 NRbR。； NRbIT形成具有環(huán)氮原子的4元雜環(huán)，其中該雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:鹵素、OH、(1-4C 烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC (=0) (1-4C 烷基)、NH2, -NHC (=0)0(1_4C烷基)及(1-4C)羥基烷基， 或NRbIT形成5至6元雜環(huán)，其具有氮環(huán)雜原子且任選地具有選自N、0及SO2的第二環(huán)雜原子或基團(tuán)，其中該雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:0H、鹵素、CF3,(1-4C)烷基、0)2(1-4(:烷基)、0)2!1、順2、順(:(=0)0(1-4(:烷基)及氧代； Y是任選地經(jīng)一或 多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基; X 是不存在、-CH2-或-CH2CH2-； R3是H或(1-4C烷基)； 各R4是獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH ；且 η是0、1或2。
19.如權(quán)利要求18的化合物，其中: R1是H或(1-6C烷基)；
R2 是 NRbR。； NRbRc形成5至6元雜環(huán)，其具有氮環(huán)雜原子且任選地具有選自N、O及SO2的第二環(huán)雜原子或基團(tuán)，其中該雜環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:0H、鹵素、CF3,(1-4C)烷基、0)2(1-4(:烷基)、0)2!1、順2、順(:(=0)0(1-4(:烷基)及氧代； Y是任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基； X 是-CH2-； R3是H或(1-4C烷基)； 各R4是獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH ；且 η是0、1或2。
20.如權(quán)利要求19的化合物，其中由NRbIT所形成的該雜環(huán)任選地經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:OH、F、NH2、CO2H, CO2Et、NHCO2C (CH3) 3、CF3、甲基、乙基、異丙基、CO2C (CH3) 3及氧代。
21.如權(quán)利要求20的化合物，其中NRbRe形成5至6元氮雜環(huán)。
22.如權(quán)利要求21的化合物，其中Y是任選地經(jīng)一或多個(gè)鹵素原子取代的苯基。
23.如權(quán)利要求22的化合物，其中Y是任選地經(jīng)一或兩個(gè)氟原子取代的苯基。
24.如權(quán)利要求18的化合物，其中 R1是H或(1-6C烷基)；R2 是 NRbR。； NRbRc形成具有環(huán)氮原子的4元雜環(huán)，其中該環(huán)任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:鹵素、OH、(1-4C 烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC (=0) (1-4C 烷基)、NH2、_NHC (=0) O (1-4C烷基)及(1-4C)羥基烷基； Y是任選地經(jīng)一或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷氧基、CF3及CHF2的取代基取代的苯基； X 是-CH2-； R3是H或(1-4C烷基)； 各R4是獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH2、NH(1-4C烷基)及CH2OH ；且 η是0、1或2。
25.如權(quán)利要求24的化合物，其中由NRbRc所形成的該雜環(huán)任選地經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:F、0H、甲基、OMe、OC (=0) C (CH3) 2、NH2, -NHC (=0) OC (CH3) 3 及 CH20H。
26.如權(quán)利要求25的化合物，其中Y是任選地經(jīng)一或多個(gè)鹵素原子取代的苯基。
27.如權(quán)利要求26的化合物，其中Y是任選地經(jīng)一或兩個(gè)氟原子取代的苯基。
28.如權(quán)利要求18至27中任一項(xiàng)的化合物，其中η是O或I。
29.如權(quán)利要求28的化合物，其中R3是氫。
30.如權(quán)利要求29的化合物，其中R1是氫。
31.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
32.—種治療哺乳動(dòng)物中的疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病或克氏錐蟲感染的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.一種治療哺乳動(dòng)物中的溶骨性疾病的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療哺乳動(dòng)物中的疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)變性疾病或克氏錐蟲感染中的通途。
35.如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療哺乳動(dòng)物中的溶骨性疾病中的通途。
36.一種制備如權(quán)利要求1的化合物的方法，其包括: (a)制備式中R2為NRbRe的式I化合物時(shí)，使式II的相應(yīng)化合物
【文檔編號(hào)】A61P25/04GK103965200SQ201410121093
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2009年9月21日 優(yōu)先權(quán)日:2008年9月22日
【發(fā)明者】史蒂文.W.安德魯斯, 朱莉婭.哈斯, 蔣于桐, 張敢 申請(qǐng)人:陣列生物制藥公司