一種復(fù)方氨基酸注射液18aa-v組合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，公開(kāi)了一種復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物。本發(fā)明組合物的組分如下：鹽酸精氨酸、鹽酸組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、鹽酸賴(lài)氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、絲氨酸、鹽酸半胱氨酸、門(mén)冬氨酸、谷氨酸、木糖醇、蘋(píng)果酸鹽和注射用水，該組合物不含有亞硫酸鹽類(lèi)抗氧劑，蘋(píng)果酸鹽作為pH值調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑或穩(wěn)定劑，還可提高各種氨基酸的生物利用度，鹽酸半胱氨酸作為抗氧劑，生產(chǎn)過(guò)程中全程充氮，以降低產(chǎn)品中殘留氧，使得產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)于已經(jīng)上市的同類(lèi)產(chǎn)品復(fù)方氨基酸注射液，臨床使用更加安全。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體涉及一種復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)組合物，同時(shí)還涉及一種復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)組合物的制備方法，本發(fā)明產(chǎn)品適用于營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥及外科手術(shù)前后病人的營(yíng)養(yǎng)支持。
【背景技術(shù)】
[0002]復(fù)方氨基酸注射液(18AA- V)為腸外營(yíng)養(yǎng)藥，是由18種氨基酸與木糖醇配制而成的滅菌水溶液。其屬于平衡型氨基酸注射液，在臨床應(yīng)用中有著極其重要的地位。組成符合Vuj-N配方比例，必需氨基酸符合人乳-全蛋白模式，非必需氨基酸符合人體血清蛋白模式。必需氨基酸和非必需氨基酸的比為1.04:1，每種氨基酸易被有效地用于人體蛋白質(zhì)的合成，其生物利用度高。木糖醇能進(jìn)入無(wú)胰島素的細(xì)胞內(nèi)部，且具抑制酮體形成，節(jié)約蛋白質(zhì)，提高氨基酸利用率，以及促進(jìn)肝糖原蓄積的作用，對(duì)糖代謝無(wú)不利影響。
[0003]氨基酸輸液產(chǎn)品中某些不穩(wěn)定的氨基酸，如色氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸等，在高溫、氧氣、金屬離子等作用下，會(huì)發(fā)生降解，而使溶液顏色變黃、氨基酸含量下降和有關(guān)物質(zhì)增加，使得氨基酸輸液產(chǎn)品臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)增加。復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)屬于大輸液產(chǎn)品，必須終端滅囷，為了保證廣品的穩(wěn)定性，國(guó)內(nèi)很多企業(yè)在廣品中加入亞硫Ife氣納作為抗氧劑。 [0004]但是，亞硫酸氫鈉對(duì)人體是有害的，目前臨床上已報(bào)道諸多不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是亞硫酸鹽過(guò)敏(尤其是哮喘病人)，癥狀是支氣管痙攣、喘鳴、呼吸困難、惡性喉部水腫，低血壓、休克甚至死亡。此外，還有一些研究報(bào)道，亞硫酸鹽可能對(duì)染色體及DNA造成損傷，以及蛋白質(zhì)中雙硫鍵的不可逆反應(yīng)等。
[0005]目前，幾乎所有的復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)生產(chǎn)廠家在樣品中都添加了亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，盡管《中國(guó)藥典》中明確規(guī)定注射劑中如使用亞硫酸氫鈉，一般濃度為
0.1%~0.2%，但是臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)還是不可避免地存在。
[0006]中國(guó)專(zhuān)利CNlOl 120917A公開(kāi)了一種不含抗氧劑的復(fù)方氨基酸注射液，其特征在于生產(chǎn)的全過(guò)程用氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可以不加亞硫酸鹽，實(shí)際上限于技術(shù)條件只能將氧氣含量降低到非常低的水平。從其公開(kāi)的工藝看還存在一定的漏洞，能否達(dá)到目的還存在不確定因素。
[0007]中國(guó)專(zhuān)利CN102940628A中公開(kāi)了一種復(fù)方氨基酸注射液及其制備方法，其特征在于不含亞硫酸鹽類(lèi)抗氧劑，采用了半胱氨酸和依地酸鈣鈉作為抗氧劑和金屬離子螯合劑，然后生產(chǎn)過(guò)程中采用氮?dú)獗Ｗo(hù)而實(shí)現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)，依地酸鈣鈉具有較強(qiáng)的金屬離子螯合作用，雖然不會(huì)明顯影響血鈣濃度，但是可能會(huì)影響血液中其他微量元素濃度，使得臨床用藥方面存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。
[0008]中國(guó)專(zhuān)利CN101439036A中公開(kāi)了一種含18種氨基酸的組合物，其特征在于不含亞硫酸鹽類(lèi)抗氧劑，采用了鹽酸半胱氨酸和檸檬酸作為抗氧劑和金屬離子螯合劑，然后生產(chǎn)過(guò)程中采用氮?dú)獗Ｗo(hù)而實(shí)現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)，檸檬酸并不像該專(zhuān)利申請(qǐng)文件中所述的那樣具有較好的抗氧化作用，檸檬酸作為金屬離子螯合劑或穩(wěn)定劑，可能與鹽酸半胱氨酸協(xié)同作用以保護(hù)氨基酸的穩(wěn)定性。此外，復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)中含有如鹽酸精氨酸、鹽酸組氨酸、鹽酸組氨酸和鹽酸半胱氨酸等幾種氨基酸鹽酸鹽，未加入PH值調(diào)節(jié)劑之前，溶液的pH值已經(jīng)接近5.5 了，如果采用檸檬酸進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)，顯然不合理。 申請(qǐng)人:認(rèn)為加入可溶性檸檬酸鹽進(jìn)行PH值調(diào)節(jié)，顯然更加合理。
[0009]蘋(píng)果酸具有與檸檬酸同樣的金屬離子螯合作用或穩(wěn)定劑作用，同樣參與三羧酸循環(huán)，此外，蘋(píng)果酸可能具有與檸檬酸相同或更好的生理作用:A、可提高氨基酸的生物利用度。B、可減少抗癌藥物對(duì)正常細(xì)胞的侵害，用于癌癥放、化療后的輔助藥物。C、可促進(jìn)氨代謝，降低血氨濃度，對(duì)肝臟有保護(hù)作用，是治療肝功能不全、肝衰竭、肝癌尤其是肝功能障礙導(dǎo)致的高血氨癥的良藥。D、可作為治療心臟病基礎(chǔ)液成分之一，用于K+、Mg2+的補(bǔ)充，保持心肌的能量代謝，對(duì)心肌梗塞的缺血性心肌層起到保護(hù)作用。E、可以改善腦組織的能量代謝，調(diào)整腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，有利于學(xué)習(xí)記憶功能的恢復(fù)，對(duì)學(xué)習(xí)記憶有明顯的改善作用。F、可用于治療貧血、免疫力低下、尿毒癥、高血壓等疾病。
[0010]因此，探索生產(chǎn)不含亞硫酸鹽類(lèi)抗氧劑的復(fù)方氨基酸注射液，值得研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的第一個(gè)目的是在于提供了一種復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，本注射液組合物配方獨(dú)特，八種人體“必需氨基酸”采用國(guó)際公認(rèn)高營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的“人乳全蛋模式”，十種“非必需氨基酸”符合人體血清蛋白模式，必需氨基酸和非必需氨基酸比(E/N)為1.04:1，這是國(guó)際公認(rèn)的最佳比，它能使每種氨基酸在人體內(nèi)都容易并有效地用于蛋白質(zhì)的合成，因此本品輸入人體后，生物利用度高，而且對(duì)血漿氨基酸譜干擾小，達(dá)到了節(jié)“氮”效果。本發(fā)明組合物中提供的供熱能源木糖醇，可以用于血糖升高、糖尿病及忌糖病人的營(yíng)養(yǎng) 支持，臨床應(yīng)用更廣。本發(fā)明的復(fù)方氨基酸注射液組合物在保證產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時(shí)，可以徹底消除亞硫酸鹽類(lèi)對(duì)人體的副作用。
[0012]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在于提供了一種上述復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物的制備方法，方法易行，操作簡(jiǎn)便，配制過(guò)程中全程采用氮?dú)獗Ｗo(hù)，可有效地抑制或者緩解不穩(wěn)定氨基酸的降解；灌裝過(guò)程采用抽真空再充氮，比常規(guī)的充氮方式效果更好，更能降低產(chǎn)品中的殘留氧；蘋(píng)果酸鹽可螯合溶液中可能存在的金屬離子，降低或抑制金屬離子催化氨基酸氧化的速率，或者與不穩(wěn)定氨基酸上的基團(tuán)作用而產(chǎn)生穩(wěn)定劑作用；鹽酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用，可進(jìn)一步保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0013]為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施:
[0014]一種復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，其特征在于，每1000mL注射液18AA-V組合物中含有以下組分:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，其特征在于，每1000mL注射液18AA-V組合物中含有以下組分:原料用量原料用量鹽酸精氨酸 1.89-4g， 鹽酸組氨酸1.46-4g，亮氨酸 2.55-5.64 g, 異亮氨酸0.70-3.52g,鹽酸賴(lài)氨酸 1.86-5.13g， 苯丙氨酸1.80-4.85g，蘇氨酸 0.64-3.98g, 纟顏氨酸0.36-3.84g, 甲硫氨酸 0.34-4.45g, 色氨酸0.l-4g,甘氨酸 1.68-5.76g， 丙氨酸0.22-4.2g，脯氨酸 0.23-2.78g， 酪氨酸0.05-0.25g，絲氨酸 0.10-2.18g， 鹽酸半胱氨酸0.05-4g,門(mén)冬氨酸 0.24-3.32g， 谷氨酸0.2-4.6g，
木糖醇 35-70g， 蘋(píng)果酸鹽0.50g^5.0g, 注射用水加至1000mL ；
所述注射液18AA-V組合物的pH值為5.5^7.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，其特征在于，每1000mL注射液18AA-V組合物中含有以下組分:原料用量原料用量鹽酸精氨酸 2.5-3.5g， 鹽酸組氨酸2.0-3.5g，亮氨酸 3.2-4.3g， 異亮氨酸1.2-2.2g，鹽酸賴(lài)氨酸 2.8-3.8g， 苯丙氨酸2.3-3.3g，蘇氨酸 1.4-2.5g， 纈氨酸0.8-1.8g，甲硫氨酸 0.5-1.5g, 色氨酸0.1-3.5g,甘氨酸 2.7-3.7g, 丙氨酸L 3-2.3g, 脯氨酸 0.5-1.5g, 酪氨酸0.05-0.2g,絲氨酸 0.2-1.1g, 鹽酸半胱氨酸0.1-4.0g,門(mén)冬氨酸 0.5-1.6g， 谷氨酸0.8-2.4g， 木糖醇 40-60g, 蘋(píng)果酸鹽0.50g^5.0g, 注射用水加至1000mL ；
所述注射液18AA-V組合物的pH值為5.5^7.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，其特征在于，每1000mL注射液18AA-V組合物中含有以下組分:原料用量原料用量 鹽酸精氨酸 2.7-3.4g， 鹽酸組氨酸2.2-3.3g， 亮氨酸 3.4-4.1g, 異亮氨酸1.3-2.0g, 鹽酸賴(lài)氨酸 2.9-3.6g, 苯丙氨酸2.5-3.1g, 蘇氨酸 1.6-2.3g， 纈氨酸1.0-1.6g， 甲硫氨酸 0.7-1.3g, 色氨酸0.2-2.8g, 甘氨酸 2.9-3.5g， 丙氨酸1.5-2.1g,脯氨酸 0.6-1.3g， 酪氨酸0.07-0.15g， 絲氨酸 0.3-0.9g， 鹽酸半胱氨酸0.2-3.0g, 門(mén)冬氨酸 0.7-1.4g， 谷氨酸1.5-2.2g， 木糖醇 43-56g, 蘋(píng)果酸鹽0.50g~5.0g, 注射用水加至1000mL ； 所述注射液18AA-V組合物的pH值為5.5^7.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，其特征在于，每1000mL注射液18AA-V組合物中含有以下組分:原料用量原料用量 鹽酸精氨酸 2.8 — 3.2g， 鹽酸組氨酸2.4 — 3.1g, 亮氨酸 3.6-3.9g， 異亮氨酸1.6-1.9g， 鹽酸賴(lài)氨酸 3.2-3.5g， 苯丙氨酸2.7-2.9g， 蘇氨酸 1.9-2.1g, 纈氨酸1.3-1.5g， 甲硫氨酸 0.9-1.2g, 色氨酸0.3-1.5g, 甘氨酸 3.1-3.3g， 丙氨酸1.8-2.0g, 脯氨酸 0.9-1.1g, 酪氨酸0.09-0.12g， 絲氨酸 0.6-0.8g， 鹽酸半胱氨酸0.4-1.0g, 門(mén)冬氨酸 0.9-1.3g， 谷氨酸1.8-2.lg， 木糖醇 45-52g, 蘋(píng)果酸鹽0.50g^5.0g, 注射用水加至1000mL ；
所述注射液18AA-V組合物的pH值為5.5^7.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，其特征在于，每1000mL注射液18AA-V組合物中含有以下組分:原料用量原料用量 鹽酸精氨酸 2.89g， 鹽酸組氨酸2.46g， 亮氨酸 3.79g， 異亮氨酸1.70g， 鹽酸賴(lài)氨酸 3.33g, 苯丙氨酸2.83g, 蘇氨酸 1.97g， 纈氨酸1.36g， 甲硫氨酸 1.06g, 色氨酸0.39g, 甘氨酸 3.24g， 丙氨酸1.88g， 脯氨酸 l.0Og， 酪氨酸0.llg， 絲氨酸 0.67g， 鹽酸半胱氨酸0.44g， 門(mén)冬氨酸 1.15g， 谷氨酸1.97g， 木糖醇 50.0g, 蘋(píng)果酸鹽0.50g~5.0g, 注射用水加至1000mL ；
所述注射液18AA-V組合物的pH值為5.5^7.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一所述的復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，其特征在于:所述蘋(píng)果酸鹽是可溶性鹽，所述蘋(píng)果酸鹽不是重金屬或鐵、鈣、鎂離子的蘋(píng)果酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物，其特征在于:所述蘋(píng)果酸鹽為蘋(píng)果酸鈉或蘋(píng)果酸鉀。
8.—種權(quán)利要求1-7中任一所述的復(fù)方氨基酸注射液18AA-V組合物的制備方法，其步驟是: A、在配液罐中加入新鮮注射用水適量，通入純氮?dú)?，開(kāi)啟攪拌，備用，以下整個(gè)配制過(guò)程中一直采用氮?dú)獗Ｗo(hù)； B、加熱至90~95°C，加入酪氨酸，溶解后，依次加入甲硫氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸，攪拌溶解； C、降溫至80~85°C，依次加入谷氨酸、苯丙氨酸，攪拌溶解； D、降溫至60~75°C，依次加入蘇氨酸、甘氨酸、鹽酸賴(lài)氨酸、木糖醇，攪拌溶解； E、降溫至50~55°C，依次加入丙氨酸、鹽酸精氨酸、絲氨酸、脯氨酸、門(mén)冬氨酸，攪拌溶解； F、降溫至38- 42°C，加入鹽酸半胱氨酸、色氨酸、鹽酸組氨酸，攪拌溶解； G、加入蘋(píng)果酸鹽，攪拌溶解； H、加入0.05%~0.2%藥用活性炭，攪拌吸附30~60分鐘； I、溶液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器過(guò)濾脫炭，泵入稀配罐中加注射用水至全量，取樣進(jìn)行中間體測(cè)定，合格后精濾至澄明； J、于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將精濾液灌裝于玻璃輸液瓶?jī)?nèi)，抽真空充純氮?dú)?，控制殘氧量?%以下，加塞，軋蓋，115~121°C濕熱滅菌8~30分鐘，燈檢、貼簽，即得。
【文檔編號(hào)】A61P3/02GK103800323SQ201410078262
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月5日
【發(fā)明者】李金屏, 甘周陽(yáng) 申請(qǐng)人:湖北一半天制藥有限公司