鹽酸吉西他濱注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明為鹽酸吉西他濱注射液及其制備方法，解決已有的鹽酸吉西他濱注射制劑刺激性強(qiáng)，使用不便，穩(wěn)定性不佳，無(wú)菌制備工藝成本高的問(wèn)題。鹽酸吉西他濱注射液，由如下重量百分比的組分組成：鹽酸吉西他濱0.2-1、注射用油15-40、乳化劑1-12、助乳化劑0.1-1、穩(wěn)定劑0.2-2、抗氧化劑0.01-2.5、水余量。
【專利說(shuō)明】鹽酸吉西他濱注射液及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸吉西他濱注射液及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]據(jù)2008年4月我國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的中國(guó)第三次全國(guó)死因調(diào)查顯示，惡性腫瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又為腫瘤死因的首位，占全部惡性腫瘤死亡總數(shù)的22.7%，并呈明顯上升趨勢(shì)，過(guò)去30年上升了 46.5%。英國(guó)名腫瘤學(xué)家R.Peto預(yù)言:如果得不到及時(shí)控制，到2025年我國(guó)每年肺癌人數(shù)將超過(guò)100萬(wàn)，成為世界第一肺癌大國(guó)。
[0004]腫瘤的分子祀向治療(Molecular targeted therapy)是以腫瘤細(xì)胞中的特異性分子作為靶點(diǎn)，利用分子靶向藥物能特異性阻斷該靶點(diǎn)的生物學(xué)功能，從而從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，是近年來(lái)最具有活力、倍受關(guān)注的領(lǐng)域。分子靶向藥物主要有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族抑制劑等。
[0005]鹽酸吉西他濱(Gemcitabinehydrochloride)是 1983 年美國(guó) Eli Lilly 公司合成的一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗腫瘤藥物。在細(xì)胞內(nèi)可代謝為三磷酸化合物，阻止DNA合成。1995年在瑞典、荷蘭、芬蘭和南非上市，被批準(zhǔn)用于治療胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌，現(xiàn)FDA的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)已推薦本品用于晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤。吉西他濱是治療非小細(xì)胞肺癌最有效的一線藥物之一，也是目前治療晚期胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，它具有作用機(jī)制獨(dú)特、抗瘤譜廣、高緩解率、延長(zhǎng)生存期和毒性反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，與其他化療藥物無(wú)交叉耐藥且毒性反應(yīng)無(wú)疊加等特點(diǎn)。特別是其能有效延長(zhǎng)病人的生命，提高病人生存質(zhì)量。
[0006]鹽酸吉西他濱的化學(xué)名稱為(+) 2z-脫氧-2入2z- 二氟胞嘧啶鹽酸鹽，為白色結(jié)晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿和丙酮中幾乎不溶。經(jīng)破壞性試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸吉西他濱在光照、酸、堿、`高溫及氧化條件均有不同程度的破壞，以氧化破壞降解最為明顯，其次是高溫和堿破壞，光照及酸破壞降解較小。為了提高鹽酸吉西他濱在注射劑中的穩(wěn)定性，現(xiàn)有技術(shù)的普遍解決手段是通過(guò)篩選合適的附加劑及用量來(lái)避免有效成分的降解。
[0007]CN101564381A公開(kāi)了一種注射用鹽酸吉西他濱，由鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉組成，其中鹽酸吉西他濱與甘露醇重量配比是1: 0.5一5，鹽酸吉西他濱與醋酸鈉重量配比是1: 0.01 一0..1。其制備方法為:取甘露醇與醋酸鈉，加注射用水溶解，再加入鹽酸吉西他濱，攪拌溶解調(diào)PH至2。7-3, 3之間'，定容，經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，裝盤，凍干，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。然而，該制劑中輔料的用量太大，導(dǎo)致活性成分的含量相對(duì)較低，最低可至16.5%，顯著降低了單位制劑的療效。
[0008]CN101606947A公開(kāi)了一種鹽酸吉西他濱組合物，由鹽酸吉西他濱57份、甘
露醇20一50份，醋酸鈉適量組成，且采用的凍干方法為將冷凍干燥箱溫度降至-42一—38° C，放入灌裝好的藥品，保溫3h，開(kāi)啟真空泵，干燥箱內(nèi)真空度為3一 9Pa緩慢升溫至-22一 18° G升溫速度為0.30C/min，保溫2h，然后再以0.5°C/min升溫至(TC，保溫15h，干燥箱溫度以IV /min速度升溫至8 一 12 ° C，保溫3 一5h，再以2V/min速度升溫至34-36° C，保溫10h，即得。該凍干粉針劑的生產(chǎn)需要按照特定合成及精制工藝制備的鹽酸吉西他濱作為原料，限制了該制劑的大規(guī)模生產(chǎn)。CN102144981A公開(kāi)了一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑及其制備方法。該粉針劑包括鹽酸吉西他濱20-30份、甘露醇5-9份、醋酸鈉3-10份、乳糖5_9份。其冷凍干燥分預(yù)凍階段、一次干燥階段及二次干燥階段3個(gè)階段。該凍干粉針劑雖然具有工藝路線簡(jiǎn)單，凍干時(shí)間短，操作方便的優(yōu)點(diǎn)，然而由于增加了乳糖作為附加劑，容易在生產(chǎn)中引入殘余蛋白和雜糖等有關(guān)物質(zhì)帶來(lái)的過(guò)敏原，制劑的安全性得不到保障。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是提供一種疼痛反應(yīng)小，刺激性小，使用方便，能耐較長(zhǎng)時(shí)間高溫，穩(wěn)定性好的鹽酸吉西他濱注射制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，產(chǎn)品質(zhì)量好的鹽酸吉西他濱注射制劑的制備方法。
[0010]一方面，本發(fā)明提供一種鹽酸吉西他濱注射液，其由如下重量百分比的組分組成:
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸吉西他濱注射液，其由如下重量百分比的組分組成:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吉西他濱注射液，其中，所述注射液由如下重量百分比的組分組成:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吉西他濱注射液，其中，所述穩(wěn)定劑為油酸，抗氧劑為抗壞血酸、維生素、植酸六鈉中的一種或多種，其中，穩(wěn)定劑與抗氧劑的重量比為I (0.03-0 7 ))，維生素E、抗壞血酸、植酸六鈉在制劑中的重量百分比分別為0.01 一0.03，0.01 一0.1，0.05ο
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吉西他濱注射液，其中，所述注射用油為大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄欖油、花生油、葵花子油中的一種或多種組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸吉西他濱注射液，其中，所述注射用油為大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄欖油、花生油、葵花子油中的一種，所述大豆油、玉米油、菜油、麻油、橄欖油、花生油、葵花油在制劑中的重量百分比分別為15-25、15-25、18-30、18-40、20-30、20-30、18-32。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吉西他濱注射液，其中，所述助乳化劑為甘油、乙醇、丙二醇、異丙醇中的一種或多種。
7.—種權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的鹽酸吉西他濱注射液的制備方法，包括如下步驟: (I)油相的制備:按處方量稱取鹽酸吉西他濱、注射用油和穩(wěn)定劑，混合后加熱至/10 — 80。C，得油相;(2)水相的制備:按處方量稱取乳化劑、助乳化劑和一定量注射用水，加熱至30-70° C，攪拌得水相； (3)鹽酸吉西他濱初乳的制備:將制得的油相和水相在40一70°C下混合；高速攪拌2一分鐘，.500 —20000轉(zhuǎn)/分，得初乳送入下工序乳化； (4)鹽酸吉西他濱注射液的制備:乳化方式選用高壓均質(zhì)機(jī)，制備溫度選用50一80° C，制備壓力選用30一80MPa ;均質(zhì)次數(shù)6一7次； (5)得到的乳劑選用0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾后充氮分裝熔封，采用流通蒸汽滅菌IOO0C，30min 即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸吉西他濱注射液的制備方法，其包括如下步驟: (I)由如下重量百分比的組分配方:
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103830177SQ201410078297
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月5日
【發(fā)明者】王欒秋, 王馨瑤 申請(qǐng)人:王欒秋