喹喔啉-2(1h)-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。式(I)中R表示不同取代的芳基烷基。本發(fā)明方法是以胡椒環(huán)為原料，進(jìn)行兩次硝化反應(yīng)生成二硝化產(chǎn)物5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烷，然后在強(qiáng)堿條件下得到開環(huán)產(chǎn)物2-甲氧基-4,5-二硝基苯酚，再和4-(3-氯丙基)嗎啡啉發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到的產(chǎn)物4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)丙基)嗎啡啉被還原后再與乙醛酸乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成化合物6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮，最后在堿性條件下與含有取代基R的鹵代烴反應(yīng)得到本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物對(duì)EGFR激酶具有抑制作用。。
【專利說明】喹喔啉-2 (1 H)-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及喹喔啉-2 (IH)-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。具體地說，是涉及1-取代-6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹喔啉-2 (IH)-酮類化合物及其制備方法和作為EGFR激酶抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是威脅人類生命的最常見疾病，許多腫瘤細(xì)胞中可見不同的酪氨酸激酶受體過度表達(dá)或激活，這些酪氨酸激酶受體的過度表達(dá)或激活，導(dǎo)致某些細(xì)胞信號(hào)異常激活，從而使得細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化、增殖、抵抗凋亡而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。
[0003]表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermalgrowth factor receptor, EGFR)家族是一類研究較多的酪氨酸蛋白激酶。它是一種位于細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，這個(gè)受體家族共有4個(gè)成員，分別是 HERl (EGFR/erbB-1)、HER2 (neu/erbB-2)、HER3 (erbB-3)和 HER4 (erbB-4)。當(dāng)配體(EGF、TGF-a)與受體在胞外域結(jié)合后EGFR活化，EGFR單體之間或與erbB家族其它成員之間形成同源或異源的二聚體。隨后胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域被激活，發(fā)生酪氨酸激酶的自身磷酸化，引起下游一系列信號(hào)通路的活化。臨床證明，EGFR在惡性組織中高表達(dá)，與腫瘤密切相關(guān)。人類頭頸、咽喉、胸、胃、肺、結(jié)腸、胰腺、直腸、卵巢及膀胱等部位的腫瘤中均有高度表達(dá)的EGFR及其配體，它們的表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡、血管生成等過程密切相關(guān)。因此，EGFR特異性抑制劑的研發(fā)對(duì)腫瘤治療有極其重要的價(jià)值(劉靖，王林，楊曉明，國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2009, 36，161)。
[0004]按照作用區(qū)域及作用方式不同，可將目前在腫瘤治療中療效確切的EGFR抑制劑分為兩類，包括針對(duì)EGFR胞外區(qū)的單克隆抗體和作用于胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。后者和三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞內(nèi)的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，通過抑制酪氨酸激酶，阻斷受體催化活性，進(jìn)而阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)，目前已有許多EGFR抑制劑的相關(guān)研究報(bào)道和新藥開發(fā)上市。
[0005]目前，已上市的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑，主要包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，它們能有效的阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，可用于治療常規(guī)化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。但由于抗藥性的存在，大多數(shù)晚期患者的生存時(shí)間仍然提高有限(Kobayashi, S.;Boggon, T.J.;Dayaram, T.; et al.N.Engl.J.Med.2005, 352，786)。因此，研究新型的EGFR激酶抑制劑有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供 1-取代-6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹喔啉-2 (IH)-酮類化合物及其制備方法和作為EGFR激酶抑制劑的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明提供了式⑴表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹喔啉-2 (IH)-酮類化合物，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.由式(I)表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-嗎啡啉丙氧基)喹喔啉-2(IH)-酮類化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R表示4-甲氧基苯乙基、苯乙基、4-甲基苯乙基、3-氣-4-氣芐基、4-氣芐基、3-臆基芐基、2- (4-氣苯氧基)乙基、4-氣苯乙基、3-氣苯乙基、4_氣苯乙基、3_甲基苯乙基、4-( 二氣甲基)苯乙基、2_苯氧基乙基或3-甲氧基苯乙基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)冰浴條件下將原料胡椒環(huán)加入到濃硝酸中，反應(yīng)3小時(shí)，得到式(II)表示的化合物5-硝基苯[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烷，
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于步驟(2)中所述的發(fā)煙硝酸與濃硝酸的體積比為 1:1 ~1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于步驟(3)中所述的式(III)化合物與甲醇鈉的物質(zhì)的量比為1:2.5~3。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于步驟(4)中所述的式(IV)化合物與碳酸鉀的物質(zhì)的量比為1:2~2.5，式(IV)化合物與4-(3-氯丙基)嗎啡啉的物質(zhì)的量比為1:1~1.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于步驟(6)中所述的式(VI)化合物與氫氧化鉀的物質(zhì)的量比1:3，式(VI)化合物與含取代基R的鹵代烴物質(zhì)的量之比為1:1~1.2。
8.權(quán)利要求1所述的化合物作為EGFR激酶抑制劑的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK103787993SQ201410060619
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月21日
【發(fā)明者】胡利明, 韓笑, 覃雪梅, 鄭玉艷, 曾程初 申請(qǐng)人:北京工業(yè)大學(xué)