用于實(shí)體瘤的化學(xué)栓塞治療的組合物的制作方法
【專利摘要】一種用于實(shí)體瘤的化學(xué)栓塞治療的組合物，該組合物包含具有遇水可膨脹但不溶于水的合成陰離子聚合物的粒子和吸收在其中的蒽環(huán)類化合物。適宜的聚合物為以聚乙烯醇為基礎(chǔ)的聚合物，適宜的藥物為阿霉素。
【專利說明】用于實(shí)體瘤的化學(xué)栓塞治療的組合物
[0001]本申請是申請日為2004年2月12日，申請?zhí)枮?00480004062.4，發(fā)明名稱為“用于實(shí)體瘤的化學(xué)栓塞治療的組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002]本發(fā)明涉及含有聚合栓塞物質(zhì)和一種結(jié)合到該聚合物基質(zhì)中的治療劑的組合物。這種組合物用于栓塞腫瘤和向腫瘤釋放細(xì)胞毒劑。
[0003]栓塞治療是介入醫(yī)學(xué)中一個正在發(fā)展的領(lǐng)域，但是通常它要依賴導(dǎo)管經(jīng)動脈到達(dá)指定位置，從而釋放出一種試劑以阻塞特定的血管。這種治療已經(jīng)被用于阻斷諸如肝細(xì)胞腫瘤的某些血管過多的腫瘤的血液供應(yīng),而且近來正成為子宮纖維瘤治療的一個普遍選擇。
[0004]臨床應(yīng)用的栓塞物質(zhì)具有一定的范圍，需要能夠經(jīng)導(dǎo)管釋放到栓塞部位，從而被釋放到血流中并將其阻斷。這可以通過應(yīng)用小的粒子或小球從物理上阻斷血管實(shí)現(xiàn)，或者在液體栓塞劑情況下，需要某種相變或反應(yīng)使流動性物質(zhì)固化并在血管內(nèi)形成鑄型物(cast)。
[0005]最普遍的基于微粒的栓塞劑是已經(jīng)應(yīng)用了數(shù)十年的聚乙烯醇(PVA)泡沫粒子(如埃弗倫)。最近，已經(jīng)出現(xiàn)了這種物質(zhì)的微粒而不是薄片形式，因此不需要在釋放前由外科醫(yī)師制成顆粒狀。
[0006]在WO-A-0168720中敘述了基于PVA的栓塞治療組合物。先將PVA衍生化形成具有丙烯酸側(cè)鏈基團(tuán)的大單體。然后任選在共聚單體存在下使這些丙烯酸基團(tuán)聚合，形成遇水可膨脹但不溶于水的聚合物基質(zhì)。聚合反應(yīng)可以在原位發(fā)生，藉此PVA在被釋放入血管到達(dá)栓塞部位后具有了水不溶性。另外，聚合也可在釋放前進(jìn)行，通常形成微球并在以在水性媒介中的懸浮液形式釋放。
[0007]在W0-A-0168720中，建議可以在栓塞組合物中加入生物活性劑，使活性劑可以從所形成的水凝膠中釋放。一類活性劑是化學(xué)治療劑。化學(xué)治療劑的實(shí)例有順鉬、阿霉素和絲裂霉素。該文獻(xiàn)給出了關(guān)于將活性劑結(jié)合到栓塞組合物中的方法的一些一般性的指導(dǎo)。如果組合物是一種原位固化的液體，只需將活性劑和液體混合。如果該制品是預(yù)先形成的，則建議可通過“包封”或者通過涂到表面上來結(jié)合活性劑。還沒有將治療劑結(jié)合到任何類型的組合物中成功的例子。
[0008]用醛交聯(lián)劑如戊二醛使聚甲基丙烯酸羥乙酯、經(jīng)水解的聚甲基丙烯酸甲酯和PVA交聯(lián)形成的水凝膠物質(zhì)的微球也已經(jīng)用作栓塞劑。甲基丙烯酸羥乙酯可與共聚單體如含有酸性基團(tuán)的共聚單體共聚。例如，甲基丙烯酸羥乙酯和約I 一 2摩爾％丙烯酸通過0.3-1.0摩爾％乙二醇二甲基丙烯酸酯交聯(lián)后形成的交聯(lián)共聚物，其平衡水分含量范圍在55 — 60%(重量)之間，并已以隱形眼鏡形式使用多年。
[0009]市場上的一種栓塞產(chǎn)品由Biosphere公司出售，該產(chǎn)品含有帶有膠原蛋白涂層的三丙烯酰明膠(trisacrylgelatin)微球。膠原蛋白在生理pH下總體上帶有正電荷。在Ball, D.S.et al., J.Vase.1nterv.Radiol.(2003), 14, 83-88 中,Biosphere 公司證明，當(dāng)微球體與常與栓塞組合物同時給予的一系列藥物混合時，微球的機(jī)械特性并沒有受到不利的影響。對阿霉素、順鉬和米托蒽醌進(jìn)行了專門的測試。[0010]阿霉素和其他蒽環(huán)類已經(jīng)結(jié)合到許多以聚合物基質(zhì)為基礎(chǔ)的釋放系統(tǒng)中，例如聚丙交酯類或聚乙交酯類微球以及交聯(lián)纖維蛋白原和白蛋白微球。Juni，K.等人(Chem.Pharm.Bull.(1985)，33 (I)，313-318)描述了將阿霉素結(jié)合到聚乳酸微球中以及使該組合物動脈內(nèi)釋放至狗的肝臟。該組合物栓塞了肝臟的外周動脈。這些類型的微球比較堅(jiān)硬，不易存儲和釋放。已經(jīng)將阿霉素共價連接到交聯(lián)聚乙烯醇表面并且檢測了它的細(xì)胞毒特性(ffingard, L B et al.Cancer Research (1985) 45 (8) 3529-3536)。由于藥物被共價結(jié)合到聚合物上，在釋放之前必須從表面上切下，因此在生理?xiàng)l件下可能無法釋放。
[0011]Jones, C.等人(Brit.J.Cancer (1989) 59 (5))描述了將阿霉素結(jié)合到離子交換微球上及用該組合物對大鼠腫瘤模型進(jìn)行化學(xué)栓塞治療。
[0012]本發(fā)明的一種新的適用于栓塞的組合物包含具有一種遇水可膨脹但不溶于水的聚合物基質(zhì)和一種吸收在該基質(zhì)中的水溶性治療劑的粒子，其特征在于:該聚合物在pH6 — 8范圍內(nèi)總體帶有負(fù)電荷，當(dāng)粒子在水中膨脹達(dá)到平衡時，其粒子大小在40 -1500 μ m之間，治療劑為帶有至少一個氨基的蒽環(huán)類化合物。[0013]本發(fā)明中的聚合物必須是遇水可膨脹但不溶于水的。因此，在水性液體存在下，聚合物會形成水凝膠。一般而言該聚合物是共價交聯(lián)的，但該聚合物至少部分離子交聯(lián)也是合適的。該聚合物可以通過烯鍵不飽和單體在雙官能或更高官能度的交聯(lián)單體存在下進(jìn)行聚合而制成，烯鍵不飽和單體包括陰離子單體?？梢允褂眉谆┧崃u乙酯、丙烯酸和交聯(lián)單體如乙二醇二甲基丙烯酸酯或亞甲基雙丙烯酰胺的共聚物，如用于基于etafilcon A的隱形眼鏡的共聚物。
[0014]另一類可以用于形成遇水可膨脹但不溶于水的基質(zhì)的聚合物是用醛類交聯(lián)劑如戊二醛交聯(lián)的聚乙烯醇。對于這種產(chǎn)物，聚乙烯醇必須是陰離子型的，例如通過使含有酸性官能團(tuán)的單體與羥基反應(yīng)提供陰離子側(cè)鏈基團(tuán)。合適的試劑的例子有二酸，如二羧酸。
[0015]如果聚合物基質(zhì)由每個分子都含有不止一個烯鍵不飽和側(cè)鏈基團(tuán)的聚乙烯醇大分子單體，通過與包括一種酸性單體的烯鍵不飽和單體共聚合而制成，則本發(fā)明具有特殊的價值。PVA大分子單體可以通過例如提供具有合適的分子量如1000 - 500, 000D之間，優(yōu)選在10，000-100, 000D之間，帶有乙烯或丙烯酸側(cè)鏈基團(tuán)的PVA聚合物來制成。丙烯酸側(cè)鏈基團(tuán)可以由例如丙烯酸或甲基丙烯酸與PVA通過某些羥基發(fā)生反應(yīng)生成酯鍵來形成。能夠使乙烯基團(tuán)聚合到聚乙烯醇上的方法在例如US4，978，713，優(yōu)選US5，508, 317和5，583，163中有所敘述。例如，優(yōu)選的大分子單體包含一個聚乙烯醇的骨架，該骨架通過一個環(huán)狀縮醛鍵與一個(烷基)丙烯酰胺烷基部分連接。實(shí)施例1描述了這樣一種大分子單體的合成。優(yōu)選每個分子具有約2 - 20個(例如5 — 10個)烯基側(cè)鏈基團(tuán)的PVA大分子單體，。
[0016]當(dāng)PVA大分子單體與包括一種酸性單體的烯鍵不飽和單體共聚合時，所述酸性單體優(yōu)選具有通式I
[0017]Y1BQ
[0018]其中Y1選自:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，該組合物包含具有一種遇水可膨脹但不溶于水的聚合物基質(zhì)和一種吸收在該基質(zhì)中的水溶性治療劑的粒子，其特征在于:所述聚合物在PH6 — 8范圍內(nèi)總體帶有負(fù)電荷，當(dāng)所述粒子在水中膨脹達(dá)到平衡時，其粒子大小在40 - 1500 μ m之間，所述治療劑為至少帶有一個氨基的蒽環(huán)類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物是共價交聯(lián)的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述聚合物包含交聯(lián)的聚乙烯醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，該組合物通過每個分子含有至少兩個烯鍵不飽和側(cè)鏈基團(tuán)的聚乙烯醇大分子單體和包括陰離子單體的烯鍵不飽和單體共聚合形成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述陰離子單體具有通式I
Y1BQ 其中Y1選自:
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中Y1是CH2=CRCOA,其中R是H或甲基，A是NH，其中B是Ch2烷二基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中Q是羧酸鹽、碳酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、膦酸鹽或磷酸鹽基團(tuán)，優(yōu)選磺酸鹽基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求3— 7中任一項(xiàng)的組合物，其中PVA大分子單體具有1，000-500, 000D范圍的平均分子量，優(yōu)選在10，000-100, 000D范圍。
9.根據(jù)權(quán)利要求3- 8中任一項(xiàng)的組合物，其中烯基側(cè)鏈基團(tuán)通過環(huán)狀縮醛鍵與相鄰羥基的氧原子連接，所述環(huán)狀縮醛鍵優(yōu)選通過N-(烷基)丙烯酰胺基取代的醛的反應(yīng)形成，通常為二烷基縮醛形式，優(yōu)選N-丙烯酰胺基乙醛二甲基縮醛。
10.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的組合物，其中所述蒽環(huán)類化合物是具有通式II的化合物:
11.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的組合物，其中所述粒子是微球。
12.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的組合物，其中所述粒子膨脹并懸浮于水性液體中。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，該組合物進(jìn)一步包含一種成像劑，優(yōu)選造影劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1一 11中任一項(xiàng)的組合物，其中所述粒子為可泵送的漿液形式，所述漿液包括在水性液體中膨脹的粒子，且基本上不含粒子外液體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，該組合物裝在一個滅菌儲存容器，優(yōu)選注射器中。
16.根據(jù)權(quán)利要求1一 11中任一項(xiàng)的組合物，該組合物是基本干燥的。
17.—種蒽環(huán)化合物在制備用于對實(shí)體瘤進(jìn)行栓塞治療的根據(jù)任意前述權(quán)利要求的組合物中的用途。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求1 一 16中任一項(xiàng)的組合物的生產(chǎn)方法，其中在水存在下，使一種遇水可膨脹但不溶于水的聚合物的粒子與一種蒽環(huán)類化合物的溶液接觸，藉此將蒽環(huán)類化合物吸收入聚合物基質(zhì)中。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述接觸通過將聚合物粒子懸浮在蒽環(huán)類化合物的水溶液中進(jìn)行。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中基質(zhì)中吸收有蒽環(huán)類化合物的聚合物粒子從懸浮液中回收并干燥，優(yōu)選通過冷凍干燥法干燥。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中將膨脹聚合物的粒子與上清液分離并于仍然被膨脹液膨脹時轉(zhuǎn)移到優(yōu)選為注射器的儲存容器中，并在該容器中滅菌和保存。
22.—種蒽環(huán)化合物在制備用于對實(shí)體瘤進(jìn)行栓塞治療的組合物中的用途，在此治療中所述蒽環(huán)化合物從一種聚合物基質(zhì)中釋放，所述聚合物基質(zhì)是由每個分子帶有至少兩個烯鍵不飽和側(cè)鏈基團(tuán)的聚乙烯醇大分子單體和一種烯鍵不飽和陰離子單體共聚合形成的。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中通過向患者的循環(huán)系統(tǒng)中引入含有大分子單體和單體的液體組合物并引發(fā)聚合，在患者的脈管系統(tǒng)中原位形成聚合物基質(zhì)。
24.治療方法，其中使根據(jù)權(quán)利要求1-12和14-16中任一項(xiàng)的組合物與一種造影劑混合，然后在患者的血管中給予該混合物以栓塞實(shí)體瘤。
25.治療方法，其中在患者的血管中給予根據(jù)權(quán)利要求13的組合物以栓塞實(shí)體瘤。
26.根據(jù)權(quán)利要 求24或25的方法，其中腫瘤是肝細(xì)胞癌。
【文檔編號】A61L31/16GK103908704SQ201410044028
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2004年2月12日 優(yōu)先權(quán)日:2003年2月12日
【發(fā)明者】A·L·劉易斯, P·W·斯特拉福德, S·W·萊帕德, B·霍爾, M·V·岡薩雷斯福哈多, P·加西亞 申請人:生物相容英國有限公司