取代的1,3-二苯基丙烷衍生物、它們的制備及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及取代的1,3-二苯基丙烷衍生物、它們的制備及用途，特別是在人類和動物健康領(lǐng)域。
【專利說明】取代的1, 3-二苯基丙烷衍生物、它們的制備及用途
[0001] 本申請是2007年6月21日提交的，發(fā)明名稱為"取代的1,3-二苯基丙烷衍生物、 它們的制備及用途"的中國專利申請200780030962. X的分案申請。
[0002] 本發(fā)明涉及取代的1，3-二苯基丙烷衍生物、包含它們的藥物組合物和它們的治 療用途，特別是在人類和動物健康領(lǐng)域。
[0003] 令人驚奇地，本發(fā)明人已證明本發(fā)明的化合物具有內(nèi)在的PPAR激動劑性質(zhì)。
[0004] 因此，本發(fā)明中所述的分子在治療代謝綜合征并發(fā)癥、胰島素抵抗、糖尿病、血脂 異常、動脈粥樣硬化、心血管疾病、肥胖癥、高血壓、炎性疾病（哮喘等)、神經(jīng)變性疾?。ò?茨海默氏病等)、癌癥等以及降低總體風(fēng)險方面特別令人感興趣。本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于 治療血脂異常。
[0005] 糖尿病、肥胖癥和血脂異常（高血漿LDL-膽固醇和甘油三酯水平，低HDL-膽固 醇水平等）是一些被清楚地鑒定的心血管風(fēng)險因素，它們使人易于患心血管疾?。∕ensah M，2004)。還要考慮生活方式風(fēng)險因素，例如使用煙草、久坐的生活方式和不均衡的飲食。 這些因素具有協(xié)同作用：幾種這些因素同時存在顯著增加心血管病的風(fēng)險。因此，心血管疾 病的總體風(fēng)險值得探討。2004年，工業(yè)化國家中血脂異常流行率達到人口的43. 6%。糖尿 病患者的迅速增加目前正使糖尿病成為心血管流行病學(xué)的更重要的因素：據(jù)估計，到2010 年，7. 6%的人口將成為糖尿病患者（Fox-Tucker J，2005)。
[0006] 根據(jù)國際動脈粥樣硬化學(xué)會（International Atherosclerosis Society，2003)， 心血管疾病是工業(yè)化國家主要的死亡原因并且正在發(fā)展中國家變得更加普遍。主要的心血 管疾病是心臟病、腦缺血和外周動脈疾病。
[0007] 因此，這些數(shù)據(jù)證明應(yīng)采取有力的措施以顯著地減少心血管發(fā)病和發(fā)病率，并且 揭示尋找有效的治療方法并結(jié)合改變生活方式的必要性?？紤]患心血管疾病的風(fēng)險因素和 它們的后果，這是全世界范圍的緊急需要。
[0008] 因為本發(fā)明的化合物的PPAR激動劑性質(zhì)，所以它們在與脂質(zhì)和/或糖代謝異常相 關(guān)的疾?。╬athologies)如糖尿病、肥胖癥、血脂異?；蛘哐装Y的治療以及降低心血管總體 風(fēng)險方面特別令人感興趣。
[0009] 已知PPARs ( α、Y和δ )涉及這類疾?。↘ota BP等人，2005):因此，配體和受體 被上市以治療這些疾?。↙efebvre P等人，2006)，而且各種選擇性的或者非選擇性的PPAR 調(diào)節(jié)劑、激動劑或者拮抗劑目前正處于高度開發(fā)中。對胰島素抵抗、肥胖癥、血脂異常、高血 壓和/或炎癥具有有益效果的PPAR調(diào)節(jié)劑可被用于代謝綜合征(或X綜合征）的治療（Liu Y 和 Miller A, 2005)。
[0010] PPAR家族包括三種亞型，稱為α、Y和δ (也稱為β )，各自由不同的基因編碼。 這些受體屬于細(xì)胞核受體和轉(zhuǎn)錄因子超家族，它們在與某些脂肪酸和/或它們的脂質(zhì)代謝 產(chǎn)物接觸時被激活。激活的PPAR與9-順式維甲酸受體（RXR或者類視黃質(zhì)X受體)形成異 二聚體并與靶基因啟動子的特定應(yīng)答元件（PPRE或者過氧化物酶體增殖物應(yīng)答元件)結(jié)合， 由此提供轉(zhuǎn)錄控制。
[0011] PPAR α控制(肝臟和肌肉的)脂質(zhì)代謝和葡萄糖的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，通過直接控制編碼涉 及脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)的基因的轉(zhuǎn)錄來影響細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和糖類的代謝，具有抗炎和抗增 殖效力，并且通過刺激膽固醇流出來防止膽固醇在巨噬細(xì)胞中蓄積的致動脈粥樣硬化效應(yīng) (Lefebvre P，Chinetti G，F(xiàn)ruchart JC 和 Staels B，2006)。貝特類（非諾貝特、苯扎貝特、 環(huán)丙貝特、吉非貝齊）通過PPARa用于臨床醫(yī)學(xué)，通過降低甘油三酯和提高HDL (高密度脂 蛋白）水平來治療某些血脂異常。
[0012] PPARY是脂肪形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。而且，它參與成熟脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)代謝、葡萄 糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、特別是胰島素抵抗、炎癥、巨噬細(xì)胞膽固醇蓄積和細(xì)胞增殖（Lehrke Μ和Lazar MA，2005)。因此，PPARy在肥胖癥、胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)病機理中起作用。噻唑烷二 酮類(羅格列酮、曲格列酮等）是用于治療II型糖尿病的PPARY配體。
[0013] 現(xiàn)已有PPARS配體（L-165041，GW501516目前正處在臨床開發(fā)中），但是目前沒有 PPAR δ配體被用作藥物。然而，這種受體是開發(fā)用于治療血脂異常、動脈粥樣硬化、肥胖癥 和胰島素抵抗的可用藥物的具有吸引力的目標(biāo)：PPAR δ實際上參與脂質(zhì)和碳水化合物代 謝的控制、能量平衡、神經(jīng)變性、肥胖癥、巨噬泡沫細(xì)胞的形成和炎癥（Gross Β等人，2005)。
[0014] 除了 PPAR配體直接作用于脂質(zhì)和糖類代謝的調(diào)節(jié)，這些分子因為PPAR的靶基因 的極其多樣性而具有多效性的作用譜。這些多重性質(zhì)使PPAR成為對治療以下疾病和降低 總體風(fēng)險的令人感興趣的治療靶點：動脈粥樣硬化、腦缺血、高血壓、與新血管形成有關(guān)的 疾病(視網(wǎng)膜病變、糖尿病等)、炎癥和自身免疫疾?。肆_恩病、銀屑病、多發(fā)性硬化、哮喘 等)、腫瘤病(癌發(fā)生等)、神經(jīng)變性疾病、與代謝綜合征相關(guān)的并發(fā)癥、胰島素抵抗、糖尿病、 血脂異常、心血管疾病、肥胖癥等。
[0015] 因為本發(fā)明的化合物的PPAR激動劑性質(zhì)，它們是用于改善與脂質(zhì)和/或糖類代謝 異常相關(guān)的疾病特別是血脂異常的治療以及降低心血管總體風(fēng)險的有利的治療工具。
[0016] 更一般地，通過同時作用于幾種調(diào)節(jié)過程，本發(fā)明的化合物是用于治療以下疾病 以及降低總體風(fēng)險的有利治療手段：與代謝綜合征有關(guān)的并發(fā)癥(其特征是肥胖、特別是腹 部肥胖、異常的血脂濃度(高甘油三酯水平和/或低HDL膽固醇水平(血脂異常)）、血糖升高 和/或胰島素抵抗和高血壓)、動脈粥樣硬化、心血管疾病、胰島素抵抗、肥胖癥、高血壓、糖 尿病、血脂異常、心血管疾病、炎性疾病（哮喘等)、神經(jīng)變性疾?。ò柎暮Ｄ喜〉?、癌癥 等。
[0017] 本發(fā)明涉及衍生自1，3-二苯基丙烷衍生化合物的化合物，其具有以下通式：
[0018]
【權(quán)利要求】
1. 衍生自取代的1，3-二苯基丙烷的化合物，其具有以下通式（I):
其中： XI代表R1或者G1-R1基團； X2代表鹵素原子、R2或者G2-R2基團； X3代表R3或者G3-R3基團； X4代表鹵素原子、R4或者G4-R4基團； X5代表R5或者G5-R5基團； R1代表氫原子或者非鹵代烷基； R2代表氫原子或者非鹵代烷基； R3、R4和R5相同或者不同，代表氫原子或者由一個或者多個組1或組2取代基取代的 烷基或者非取代烷基； G1、G2、G3、G4和G5相同或者不同，代表氧原子或者硫原子； X3、X4或者X5中至少一個基團與R3、G3R3、R4、G4R4、R5或者G5R5對應(yīng)，其中： G3、G4和G5如上所述，并且 R3、R4和R5相同或者不同，代表由一個或者多個組1或組2取代基取代的烷基； A代表： (i) CR6R7基團，其中： R6和R7相同或者不同，代表氫原子、羥基、烷基或者-0R8基團，R8定義如下， (ii) 羰基（C0)， (iii) 肟基（C=N-〇-H)或者肟醚（C=N-0-R8)， R8相同或者不同，代表由芳基或者環(huán)燒基取代的燒基或者非取代燒基； D代表： (i) 與兩個氫原子連接的碳原子（CH2)， (ii) 與氫原子和G2二者連接以形成氧化或者硫化雜環(huán)的碳原子； 組1取代基選自-C00R9和-C0NR9R10 ; 組2取代基選自-S03H和-S02NR9R10 ; R9、R10和R5相同或者不同，代表氫原子或者由至少一個組1或組2取代基取代的烷 基或者非取代燒基； 除了如下通式（I)的化合物以外：所述化合物中A代表-CR6R7基團，R6和R7代表氫 原子，并且所述化合物中基團XI、X2、X3、X4和/或X5中至少有三個代表氫原子； 其純立體異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體）或者混合立體異構(gòu)體、外消旋混合物、幾 何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑合物、固體形式以及它們的混合物。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，A不代表CH2基團。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于，A代表羰基（CO)。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其特征在于，所述X3、X4和X5基團中僅一個代表 R3、R4、R5、G3R3、G4R4 或 G5R5,其中 G3、G4和G5如權(quán)利要求1所述，并且 R3、R4和R5代表由一個或者多個如權(quán)利要求1所定義的組1或組2取代基取代的烷 基。
5. 權(quán)利要求1-4之一的化合物，其特征在于，X3、X4和X5中僅X4代表R4或G4R4基 團， G4如權(quán)利要求1所定義，并且 R4代表由一個或者多個組1或組2取代基取代的烷基。
6. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于，G3、G4和/或G5代表氧原子。
7. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于，所述取代基選自如權(quán)利要求1中所 定義的組1取代基。
8. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于，所述X3、X4和X5基團中僅一個與 式-0C(CH3) 2C00R9對應(yīng)，R9如權(quán)利要求1中所定義。
9. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于，X3和X5相同或者不同，分別代表R3 和R5基團，R3和R5代表由一個或者多個如權(quán)利要求1中所定義的組1或組2取代基取代 的烷基或者非取代烷基。
10. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于，XI代表R1或者G1R1基團，G1如權(quán) 利要求1中所定義，且R1代表非鹵代烷基。
11. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于，X2代表氫原子。
12. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于，D代表-CH2基團。
13. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其特征在于，它們選自： 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基）苯基]-3-氧代丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基_4_[3-[2-(己氧基）苯基]_3_氧代丙基]苯氧基]_2_甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基）苯基]-3-甲氧亞胺基丙基]苯氧基]-2-甲基丙 酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲氧基）苯基]-3-氧代丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2, 6-二甲基_4_[3-[4-(甲硫基）苯基]_3_氧代丙基]苯氧基乙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(丙氧基）苯基]-3-氧代丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2- [2-甲基-4- [3- [4-(庚基）苯基]-3-氧代丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[2-(三氟甲基）苯基]-3-氧代丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基）苯基]丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2- [2, 6-二甲基-4- [3- [4-(甲硫基）苯基]-3-氧代丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸異丙 醋； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基）苯基]-3-肟基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(丙氧基）苯基]-3-羥基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[2-(三氟甲氧基）苯基]-3-氧代丙基]苯氧基]-2-甲基丙 酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[2, 3-二氫-4H-1-苯并噻喃-4-酮-2-基]苯氧基]-2-甲基丙 酸； 2-[3-[3-[4-(甲硫基）苯基]_3_氧代丙基]苯氧基]_2_甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基）苯基]-3-環(huán)己基甲氧基丙基]苯氧基]-2-甲基 丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基）苯基]-3-丁氧基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2_[2, 6-二甲基_4-[3-[4-(甲硫基）苯基]_3_異丙氧基丙基]苯氧基]_2_甲基丙 酸； 2- [2, 6- _甲基-4- [3- [4-(甲硫基）苯基]環(huán)己基乙氧基丙基]苯氧基]甲基 丙酸； 2-[2, 6-二甲基_4_ [3-[4-(甲硫基）苯基]_3_節(jié)氧基丙基]苯氧基]_2_甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基）苯基]-3-羥基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基_4_[3-[4-(甲硫基）苯基]_3_乙氧基丙基]苯氧基]_2_甲基丙酸； 2-[2, 6-二甲基-4-[3-[4-(甲硫基）苯基]-3-甲氧基丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸； 2-[2-甲基_4_[3-[4-(丙硫基）苯基]_3_氧代丙基]苯氧基]_2_甲基丙酸； 2-[4-[3-[4-(甲基苯基]-3-氧代丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸。
14. 權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其作為藥物。
15. 藥物組合物，所述組合物在藥學(xué)上可接受的載體中包含至少一種如權(quán)利要求1-13 所定義的化合物，所述化合物可能與一種或者多種其它治療和/或化妝活性劑結(jié)合。
16. 藥物組合物，所述組合物在藥學(xué)上可接受的載體中包含至少一種如權(quán)利要求1-13 中任一項所定義的化合物，所述化合物與一種或者多種下列化合物結(jié)合： -抗糖尿病藥 -胰島素 -降脂和/或降膽固醇分子 -抗高血壓劑或降壓劑 -抗血小板劑 -減肥藥 -抗炎劑 -抗氧化劑 -用于治療心功能不全的藥劑 -用于治療冠狀動脈功能不全的藥劑 _抗癌藥 -平喘藥 _平喘藥 -用于治療皮膚病的腎上腺皮質(zhì)激素 -血管擴張劑和/或抗局部缺血藥。
17. 權(quán)利要求15或16的藥物組合物，其用于治療與代謝綜合征相關(guān)的并發(fā)癥、胰島素 抵抗、糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化、心血管疾病、肥胖癥、高血壓、炎性疾病、神經(jīng)變性 疾病或者癌癥。
18. 權(quán)利要求15或16的藥物組合物，其用于治療血脂異常。
19. 權(quán)利要求15或16的藥物組合物，其用于治療與脂質(zhì)和/或糖代謝異常相關(guān)的心血 管風(fēng)險因素。
【文檔編號】A61K31/382GK104193660SQ201410016196
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2007年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2006年6月21日
【發(fā)明者】J-F·德洛梅爾, R·漢夫, K·科蒙-貝特朗 申請人:基恩菲特