粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)的制作方法【專利摘要】本申請一般地涉及粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)。以納米顆粒的表面涂布靶向部分的方式由綴合至粘膜靶向部分的兩親性大分子形成納米顆粒?？烧{(diào)節(jié)靶向部分的表面密度，以調(diào)節(jié)納米顆粒對粘膜位點(diǎn)的靶向，而基本上不損害顆粒的穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)顆粒在粘膜位點(diǎn)具有高的載荷效率和持續(xù)釋放性能。本公開還涉及用于制備粘膜粘合劑納米顆粒的聚合物和大分子，以及涉及其的組合物、方法、商業(yè)包裝、試劑盒和用途?！緦＠f明】粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)[0001]交叉引用相關(guān)申請[0002]本申請要求于2012年6月20號提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/690,127的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其通過引用以其整體并入本文?！?br>技術(shù)領(lǐng)域：
】[0003]本公開一般地涉及粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)?？烧{(diào)整納米顆粒用于納米顆粒在粘膜位點(diǎn)處的控制靶向和粘附而基本上不損害顆粒的穩(wěn)定性。本公開還涉及用于制備納米顆粒的組分，以及與其相關(guān)的組合物、方法、工藝、商業(yè)包裝、試劑盒和用途?！?br>背景技術(shù)：
】[0004]控制釋放活性成分地將藥物遞送至患者已經(jīng)成為幾十年來積極研宄的領(lǐng)域，并且被聚合物科學(xué)中許多近期研宄所推動。控制釋放聚合物系統(tǒng)可以設(shè)計(jì)為在比其他藥物遞送方法在更長的期間提供最佳范圍內(nèi)的藥物水平，因此增加藥物的藥效并使患者的服從性的問題最小化。[0005]納米醫(yī)學(xué)一納米科技與醫(yī)學(xué)的融合一是最有希望解決與傳統(tǒng)藥物遞送方法相關(guān)的挑戰(zhàn)的方法。在過去幾十年中，由聚合物納米顆粒（NP)構(gòu)建的藥物遞送系統(tǒng)已經(jīng)成為納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中進(jìn)步的基石。已研宄各種類型的聚合物材料用于NP藥物遞送應(yīng)用。[0006]PLGA-PEG是用于制備生物可降解藥物遞送系統(tǒng)的最廣泛使用的聚合物。PLGA-PEG嵌段共聚物的自組裝一般產(chǎn)生尺寸大于150nm的NP(Karnik，2008)。雖然可以合成較小的顆粒，但是它們一般具有低的藥物封裝和快速藥物釋放（Karnik，2008)。本發(fā)明的發(fā)明人報(bào)道了發(fā)現(xiàn)PLGA-PEG中典型的最大載藥量為7.lwt/wt%(Verma，2012,通過引用以其整體并入本文）。其它PEG基聚合物顯示從4.3wt/wt%至11.2wt/wt%的載藥量（Shuai,2004;He,2010;Missirlis，2006)。[0007]已經(jīng)研宄了納米顆粒作為在小分子藥物以及蛋白質(zhì)和肽藥物與核酸的給藥中使用的持續(xù)釋放載體。藥物通常包封在可生物降解和生物相容的聚合物基體中。隨著聚合物降解和/或藥物擴(kuò)散出聚合物，藥物釋放到身體中。典型地，制備這些顆粒時(shí)使用的聚合物是聚酯如聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)、聚乙醇酸、聚-羥基丁酯、聚丙烯酸酯等。這些顆粒也可保護(hù)藥物不在身體中降解。此外，可使用各種給藥途徑給藥這些顆粒。例如在美國專利號2011/0300219中已經(jīng)公開了用于合成納米顆粒藥物載體的各種類型的材料。例如在美國專利號2010/0203142中已經(jīng)公開了用于靶向遞送的兩親性化合物輔助納米顆粒。[0008]期望靶向控制釋放聚合物系統(tǒng)（例如靶向特定組織或細(xì)胞類型或靶向特異性疾病組織而非正常組織）。其可增強(qiáng)在靶向位點(diǎn)的藥物效果并減少不靶向的身體組織中存在的藥物的量。因此，利用有效的藥物靶向，可以減少給藥以治療特定疾病或病癥的藥物的量，并且還可減少不期望的副作用。[0009]通過遞送治療劑通過粘膜組織可獲得各種益處。例如，粘膜遞送一般是非侵入性的，從而避免了靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下遞送方式的不舒適方面。施加治療劑至粘膜組織也可通過循環(huán)免疫細(xì)胞而減少首過代謝和間隙的影響。然而，考慮到自然體液趨于從給藥位點(diǎn)清除施加的治療劑，給藥治療劑至粘膜位點(diǎn)如眼睛、鼻子、嘴、胃、腸、直腸、陰道或肺等可能是有問題的。[0010]局部給藥是用于治療感染眼睛的疾病和病癥（例如角膜疾?。┑淖畛Ｒ姷倪f送方法。由于通過鼻淚管快速排入，被眼淚翻轉(zhuǎn)接近恒定的稀釋以及低的穿過角膜上皮的藥物滲透性，常用的局部制劑，如滴眼劑或藥膏，具有低的眼部生物利用度。結(jié)果，局部制劑通常每天給藥多次以便獲得治療效果，導(dǎo)致更多潛在的副作用和更低的患者服從性。[0011]最近，已經(jīng)提出使用NP作為藥物載體的制劑，以克服與局部給藥方法相關(guān)的限制。已經(jīng)顯示NP載體改善藥物在水中的穩(wěn)定性，并且也通過以控制方式釋放封裝的化合物而延長藥物活性（Ludwig,2005;Nagarwal2009;Liu,2012)。使用生物可降解聚合物（例如聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA))制成的NP已經(jīng)測試用于眼部局部藥物遞送應(yīng)用（Diebold,1990;Zimmer，1995)。由于其改善藥物載體系統(tǒng)在生理學(xué)環(huán)境中的穩(wěn)定性的能力，聚乙二醇基NP已經(jīng)吸引了大量的關(guān)注（Bazile，1995;Dhar，2008;Dong，2007;Esmaeili，2008)〇[0012]已經(jīng)探索了表面官能化NP藥物遞送系統(tǒng)的合成。為了獲得粘膜粘附，合成通常要求兩個(gè)階段的合成，其中第一階段涉及形成NP，而第二階段涉及配體在這些NP的表面上的的結(jié)合。最近，新的技術(shù)展示了使用一步合成法形成靶向NP，其中可一步完成形成NP和表面官能化（美國專利號8,323,698,通過引用并入本文）。該技術(shù)特別用于需要最小靶向配體的應(yīng)用，例如，用于全身彈丸注射，其中必須控制在表面上靶向配體的數(shù)個(gè)以使全身的免疫原性最小化。當(dāng)使用一步法形成納米顆粒時(shí)，可在納米顆粒的核內(nèi)檢測到靶向配體。因此，當(dāng)期望最大靶向時(shí)，該方法可能是不理想的。[0013]已經(jīng)用可以選擇性結(jié)合至眼部粘膜的分子配體官能化聚合物NP的表面，以增加角膜前藥物保留（duToit，2011;Khutoryanskiy，2011;Shaikh，2011)。迄今，最廣泛使用獲得粘膜粘附的方法利用在角膜粘蛋白的帶負(fù)電的唾液酸部分和陽離子聚合物（例如殼聚糖）之間的靜電相互作用（Sogias，2008)。然而，淚液中的各種反離子可阻礙靜電相互作用，導(dǎo)致這些NP被淚液翻轉(zhuǎn)清除。[0014]過去已經(jīng)提出了很多分子靶向基團(tuán)用于靶向人類粘膜內(nèi)襯（lining):于2011年12月8日提交的標(biāo)題為"pH-sensitivemucoadhesivefilm-forminggelsandwax-filmcompositessuitablefortopicalandmucosaldeliveryofmolecules"的美國專利7,803,392B2;于2005年9月8日提交的標(biāo)題為"Mucoadhesivedrugdeliverydevicesandmethodsofmakingandusingthereof"的美國專利2005/0196440;于2005年12月22日提交的標(biāo)題為"Mucoadhesiveandbioadhesivepolymers"的美國專利2005/0281775;于2008年12月11日提交的標(biāo)題為"Mucoadhesivevesiclesfordrugdelivery"的EP2167044A1;于2009年9月17日提交的標(biāo)題為"Mucoadhesivenanocompositedeliverysystem"的TO2005/117844;于2010年2月18日提交的標(biāo)題為"Bi-functionalc〇-polymeruseforophthalmicandothertopicalandlocalapplications"的WO2010/096558;于2012年7月30日提交的標(biāo)題為"Enteric-coatedcapsulecontainingcationicnanoparticlesfororalinsulindelivery"的美國專利2013/0034602;于2011年4月15日提交的標(biāo)題為"Nanoparticlescomprisinghalfestersofpoly(methylvinylether-co-maleicanhydride)andusesthereof"的EP專利2510930A1;于2007年10月26日提交的標(biāo)題為"Mucoadhesivenanoparticlesforcancertreatment"的美國專利8242165B2;于1992年5月29日提交的標(biāo)題為"Pharmaceuticalcontrolled-releasecompositionwithbioadhesiveproperties"的EP專利0516141B1;于1998年1月14日提交的標(biāo)題為"Chitosan-gelatinamicroparticles"的WO1998/030207A1;于2004年6月17日提交的標(biāo)題為"Hyaluronicacidnanoparticles"的EP專利1652517B1;于2012年8月20日提交的標(biāo)題為"Pharmaceuticlecompositionofnanoparticles"的美國專利8361439B1。然而，這些文件僅描述了與粘膜內(nèi)襯經(jīng)歷物理相互作用（例如在陽離子殼聚糖材料與帶負(fù)電的粘液層之間的靜電相互作用）的粘膜粘合劑材料。物理相互作用的主要缺點(diǎn)是，相比于共價(jià)相互作用，其是非特異性的并且弱得多。[0015]幾個(gè)研宄已經(jīng)報(bào)道了具有共價(jià)結(jié)合至粘膜組織的潛力的分子靶向基團(tuán)。已經(jīng)報(bào)道含有苯基取代基和兩個(gè)連接到硼的羥基的苯硼酸（PBA)在生理pH下與唾液酸的二醇基團(tuán)形成綴合物（Matsumoto,2010;Matsumoto,2010;Matsumoto,2009)?？晒矁r(jià)結(jié)合至粘膜的另一類分子是聚合物疏基聚合物（thiomer)(Ludwig,2005)。這些疏基聚合物能夠與粘膜的富含半胱氨酸的子結(jié)構(gòu)域形成共價(jià)二硫鍵（Khutoryanskiy,2010)。聚合物疏基聚合物的典型實(shí)例包括以下綴合物：聚丙烯酸/半胱氨酸（Gugg，2004)、殼聚糖/N-乙?；腚装彼幔⊿chmitz,2008)、藻酸鹽/半胱氨酸（Bernkop-Schnurch,2008)、殼聚糖/疏基乙酸（Sakloetsakun，2009)和殼聚糖/巰基乙基脒（Kafedjiiski，2006)。最近的研宄還建議具有丙烯酸酯末端基團(tuán)的聚合物還能夠通過邁克爾加成結(jié)合至粘膜的硫醇基部分(Davidovich-PinhasandBianco-Peled2010)。研宄表明，聚二丙稀酸乙二醇醋與新鮮提取的豬小腸粘蛋白的硫醇基在生理學(xué)條件下形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵，這使用NMR表征確認(rèn)。[0016]期望提供用于控制遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的靶向納米顆粒遞送系統(tǒng)。尤其期望提供改善的粘膜粘合劑遞送系統(tǒng)，其可保留在粘膜位點(diǎn)持續(xù)足夠的時(shí)間段，以提供有效載荷的持續(xù)釋放。尤其期望能夠調(diào)整該遞送系統(tǒng)，以控制靶向和粘附的程度，而基本上不損害遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0017]本公開一般地涉及粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)。[0018]在第一方面，本公開提供用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子包括：疏水部分；包括多個(gè)官能部分的親水部分；和粘膜靶向部分，其中，所述親水部分上的至少一部分所述官能部分綴合至所屬粘膜靶向部分。[0019]在進(jìn)一步的方面，本公開提供用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子包括：疏水部分，包括選自聚交酯、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（e-己內(nèi)酯）或其組合的生物相容性聚合物；親水部分，包括選自多糖、多核苷酸、多肽、或其組合的生物相容性聚合物，所述親水部分包括多個(gè)官能部分；和選自苯硼酸（PBA)衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物的粘膜靶向部分，其中，所述親水部分的至少一部分所述官能部分綴合至所述粘膜靶向部分。[0020]在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供了用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子的每個(gè)包括：選自聚交酯、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（e-己內(nèi)酯）、或其組合的疏水生物相容性聚合物，所述疏水聚合物形成所述納米顆粒的核；選自多糖、多核苷酸、多肽、或其組合的親水生物相容性聚合物，具有多個(gè)官能部分，所述親水部分形成所述納米顆粒的殼；至少一部分官能部分綴合至選自苯硼酸（PBA)衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物的粘膜靶向部分。[0021]在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供了用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子包括：包括聚交酯的疏水部分；具有多個(gè)官能部分的親水部分，所述親水部分包括葡聚糖；和為苯硼酸（PBA)衍生物的粘膜靶向部分，其中，所述親水部分的至少一部分所述官能部分綴合至所述粘膜靶向部分。[0022]在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供了用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子的每個(gè)包括綴合至具有多個(gè)官能部分的親水葡聚糖聚合物的疏水聚交酯聚合物，至少一部分所述官能部分綴合至苯硼酸(PBA)衍生物。[0023]在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供了葡聚糖-p-PLA嵌段共聚物，其中，所述葡聚糖上至少一部分官能團(tuán)綴合至能夠在粘膜位點(diǎn)處與目標(biāo)形成高親和力結(jié)合的祀向部分。[0024]在一些實(shí)施方式中，通過綴合所述聚交酯至葡聚糖以形成納米顆粒而形成納米顆粒，然后通過綴合至少一部分所述葡聚糖的官能部分至所述PBA衍生物以獲得所述PBA衍生物的期望表面密度，來表面官能化所述納米顆粒。[0025]在一些實(shí)施方式中，通過綴合所述聚交酯至葡聚糖以形成納米顆粒而形成納米顆粒，然后使所述葡聚糖的官能部分與PBA反應(yīng)，以使基本上所有PBA定位在殼內(nèi)/納米顆粒的表面上。[0026]在一些實(shí)施方式中，所述納米顆粒的核基本上不含靶向部分。[0027]在另一方面，提供了藥物組合物，包括如本文中限定的納米顆粒組合物和藥學(xué)上可接受的載體。[0028]在另一方面，提供了用于遞送有效載荷至粘膜表面的粘膜粘合劑遞送系統(tǒng)，所述遞送系統(tǒng)包括如本文中限定的納米顆粒組合物、藥學(xué)上可接受的載體和有效載荷。[0029]在另一方面，提供了治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括給藥有效量的如本文中限定的納米顆粒組合物或藥物組合物給受試者。[0030]在另一方面，提供了如本文中限定的納米顆粒組合物或藥物組合物用于治療能夠通過將治療劑給藥至粘膜位點(diǎn)而治療的疾病的用途。[0031]在另一方面，提供了如本文中所述的納米顆粒組合物在制造用于治療能夠通過將治療劑給藥至粘膜位點(diǎn)而治療的疾病的藥物中的用途。[0032]在另一方面，提供了如本文中所述的納米顆粒組合物或藥物組合物，用于治療能夠通過將治療劑給藥至粘膜位點(diǎn)而治療的疾病。[0033]在另一方面，提供了商業(yè)包裝，包括如本文中所述的納米顆粒組合物或藥物組合物和用于治療疾病的說明書。[0034]在另一方面，提供了制備用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物的方法，所述方法包括：[0035]a)制備包括親水部分和疏水部分的兩親性大分子，所述親水部分包括多個(gè)官能部分；b)在合適的條件下組裝多個(gè)所述大分子，以形成具有疏水核和親水殼的納米顆粒；和c)綴合所述疏水部分上至少一部分所述官能部分至粘膜靶向部分，從而提供表面官能化的納米顆粒。[0036]在結(jié)合附圖閱讀了以下的【具體實(shí)施方式】的描述后，本公開的其它方面和特征對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將是顯而易見的?！緦＠綀D】【附圖說明】[0037]參考附圖，現(xiàn)在將僅以實(shí)例的方式描述本公開的實(shí)施方式。[0038]圖1是在嵌段共聚物合成的各個(gè)步驟的NMR譜圖：a)I.葡聚糖6kDa(D20)、II.葡聚糖-NH-Et-NH-Boc(D20)、III.葡聚糖-NH-Et-NH2(D20)、IV.PLA20kDa(DMS0-d6)、V?葡聚糖-Et-PLA或PLA20-Dex6(DMS0-d6)的質(zhì)子NMR;b)嵌段共聚物I.PLA20kDa、II.葡聚糖6kDa、III.確認(rèn)葡聚糖和PLA的綴合的Dex-Et-PLA(PLA20-Dex6)的碳NMR。[0039]圖2顯示葡聚糖-b-PLANP的粒徑和形態(tài)：a)PLA和葡聚糖的麗對用麗為10kDa(紅色）、20kDa(綠色）和50kDa(藍(lán)色）的PLA和MW為1.5kDa、6kDa和10kDa的葡聚糖由九種不同聚合物形成的NP的大小的影響。黑色條表示每種嵌段共聚物的粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差；b)PLA20-Dex6NP(比例尺為100nm)的TEM圖像以展示納米顆粒的球形形狀。[0040]圖3是在NP中封裝的藥物的圖：a)使用納米沉淀的Dex-b-PLA和PLGA-PEGNP中的阿霉素封裝效率，和b)相應(yīng)載藥量wt%。實(shí)心灰色柱是PLA20-Dex6NP，實(shí)心白色柱是PLA20-Dexl0NP，具有對角線圖案的柱是PLGA-PEGNP(n=3;平均值土S.D)。[0041]圖4是在37°C下PBS中進(jìn)行的Dex-b-PLA和PLGA-PEGNP的體外阿霉素累積釋放曲線的圖。實(shí)心方形（)是PLA20-Dexl0,實(shí)心圓形（?）是PLA20-Dex6,實(shí)心三角形(▲)是PLGA-PEGNP(n=3;平均值土S.D)。[0042]圖5是血液中Dex-b-PLA和PLGA-PEGNP的濃度相對于理論給藥劑量的溶血活性的圖。綿羊紅細(xì)胞中VBS用作陰性對照，去離子水用作陽性對照。實(shí)心灰色柱是PLA20-Dex6NP，實(shí)心白色柱是PLA20-Dexl0NP，具有對角線圖案的柱是PLGA-PEGNP(n=3;平均值土S.D)。[0043]圖6是圖示以30mg/kg靜脈注射給藥大鼠的葡聚糖-b-PLA和PLGA-PEGNP藥代動力學(xué)曲線的圖。使用[3H]-PLA-放射性標(biāo)記的納米晶體監(jiān)測血液中NP濃度。實(shí)心方形()是PLA20-Dexl0,實(shí)心圓形（?）是PLA20-Dex6,實(shí)心三角形（▲)是PLGA-PEGNP(n=5,平均值土S.D)。[0044]圖7是圖示注射后24小時(shí)大鼠中各個(gè)器官中的葡聚糖-b-PLA和PLGA-PEGNP的生物分布的圖。實(shí)心灰色柱是PLA20-Dex6NP，實(shí)心白色柱是PLA20-Dexl0NP，具有對角線圖案的柱是PLGA-PEGNP(n=5，平均值土S.D)#:p〈0.01。[0045]圖8是使用微粒在眼粘膜上進(jìn)行粘膜粘附以規(guī)避清除機(jī)制如眼淚稀釋和眼淚翻轉(zhuǎn)的示意圖。粘膜粘合劑遍及納米顆粒載體的表面存在。[0046]圖9是PBA改性的葡聚糖-b-PLANP粘膜粘附到在眼粘膜上存在的唾液酸殘基上，以規(guī)避清除機(jī)制如眼淚稀釋和眼淚翻轉(zhuǎn)的示意圖。[0047]圖10是在納米顆粒的表面上具有變化的靶向部分的粘膜粘合劑納米顆粒的結(jié)構(gòu)的示意圖。多個(gè)靶向部分綴合至納米顆粒的表面的位點(diǎn)的存在為靶向提供高度的可調(diào)性。[0048]圖11是顯示使用兩步法用PBA表面改性的NP-個(gè)實(shí)施方式的示意圖：高碘酸鹽氧化葡聚糖，和用PBA的胺基綴合氧化的葡聚糖上的醛基。[0049]圖12a說明1HNMR證實(shí)在Dex-b-PLA聚合物鏈上的存在PBA。圖12b說明Dex-b-PLA_PBANP的球形形態(tài)。[0050]圖13說明1HNMR證實(shí)在Dex-b-PLA聚合物鏈上存在半胱胺，這將在NP的表面上暴露硫醇基。[0051]圖14說明使用PAS染色法測量的用PBA表面改性之后Dex-b-PLANP的增強(qiáng)的粘膜粘附性能。[0052]圖15和16說明Dex-b-PLA_PBANP負(fù)載至多13.7wt/wt%的藥物環(huán)孢霉素A的性能，以及其在體外實(shí)驗(yàn)中以持續(xù)的方式釋放它們直至5天的性能。[0053]圖17說明Dex-b-PLANP包封各種生物活性試劑的能力。將奧洛他定和阿霉素包封在Dex-b-PLANP中。將多佐胺、布林唑胺和游霉素包封在Dex-b-PLA_PBANP中。[0054]圖18說明在體外實(shí)驗(yàn)中Dex-b_PLA_PBANP以持續(xù)的方式釋放多佐胺（用在治療青光眼中）至多18小時(shí)的能力。NP能夠負(fù)載至多2.8wt/wt%多佐胺。[0055]圖19說明Dex-b_PLA_PBANP在體外實(shí)驗(yàn)中以持續(xù)的方式釋放布林唑胺（用在治療青光眼中）至多11天的能力。NP能夠負(fù)載至多6.54wt/wt%布林挫胺。[0056]圖20說明Dex-b_PLA_PBANP在體外實(shí)驗(yàn)中以持續(xù)的方式釋放游霉素（用在治療眼霉菌感染中）至多24小時(shí)的能力。NP能夠負(fù)載至多3.88wt/wt%游霉素。[0057]圖21是納米顆粒載體穿過淚液脂質(zhì)層分離的示意圖。[0058]圖22說明這些各種類型的納米顆粒載體能夠獲得穿過淚液脂質(zhì)層的高百分比部分。[0059]圖23說明示例性NP制劑的相容性，顯示對于兔子的眼表面上沒有短期毒性作用。通過每日裂隙燈檢查使用7個(gè)不同的類別對在給藥NP制劑一次后NP治療的眼睛和對照眼睛（對側(cè)的眼睛）進(jìn)行分級（不舒適，結(jié)膜發(fā)紅，結(jié)膜腫脹，眼瞼腫脹，流出物，角膜混濁，和滲流）。級別顯示，相較于對照眼睛，NP治療的眼睛中的每個(gè)分類的嚴(yán)重性沒有顯著增加。[0060]圖24顯示在給藥兔子示例性NP制劑后一周角膜、球結(jié)膜和瞼板部結(jié)膜的組織病理學(xué)分析。結(jié)果表明NP制劑后良好地保持了眼組織的結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)，沒有觀察到發(fā)炎跡象。[0061]圖25說明了示例性NP制劑的相容性，顯示在每周給藥直至12周之后對于兔子的眼表面上沒有長期毒性作用。通過裂隙燈檢查使用7個(gè)不同的類別（不舒適、結(jié)膜發(fā)紅、結(jié)膜腫脹、眼瞼腫脹、流出物、角膜混濁和滲流）類似地評估NP治療的眼睛和對照眼睛（對側(cè)的眼睛）之間的眼表面的慢響應(yīng)。級別顯示，貫穿研宄的持續(xù)期間，相較于對照眼睛，NP治療的眼睛中的每個(gè)分類的嚴(yán)重性沒有顯著差別。[0062]圖26比較了在每周給藥兔子含有封裝環(huán)孢霉素A的NP的制劑之后NP藥物治療的眼睛和對照眼睛（對側(cè)的眼睛）之間的眼表面的慢響應(yīng)。通過每日裂隙燈檢查直至4周獲得7個(gè)不同類別的級別（不舒適、結(jié)膜發(fā)紅、結(jié)膜腫脹、眼瞼腫脹、流出物、角膜混濁和滲流）。級別顯示，貫穿研宄的持續(xù)期間，相較于對照眼睛，NP治療的眼睛中的每個(gè)分類的嚴(yán)重性沒有顯著差別?！揪唧w實(shí)施方式】[0063]-般而言，本公開涉及粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)。所述納米顆粒由包括親水部分和疏水部分的兩親性大分子（例如嵌段共聚物）形成。疏水部分包括多個(gè)能夠綴合至靶向部分（例如粘膜靶向部分）的官能團(tuán)。在水性環(huán)境中，親水部分形成納米顆粒的殼，提供可以通過以靶向部分的期望表面密度涂布納米顆粒而官能化的表面?？烧{(diào)節(jié)納米顆粒的大小和靶向部分的表面密度，而基本上不損害顆粒的穩(wěn)定性。納米顆粒用于遞送各種有效載荷至受試者中的粘膜位點(diǎn)并且能夠提供有效載荷的持續(xù)釋放。納米顆粒顯示良好的負(fù)載能力和負(fù)載效率。[0064]本公開還涉及用于制備粘膜粘合劑納米顆粒的組分，以及涉及其的組合物、方法、工藝、商業(yè)包裝、試劑盒和用途。[0065]大分子[0066]本公開的納米顆粒一般通過聯(lián)合或組裝兩親性大分子而形成。大分子由至少疏水部分和至少一個(gè)親水部分組成。大分子可包括綴合至親水聚合物的疏水聚合物。這種大分子能夠自組裝以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法（包括納米沉淀法）形成納米顆粒。[0067]如本文使用的"聚合物"是指包括通過共價(jià)鍵連接的一個(gè)或多個(gè)重復(fù)單元（例如單體）的分子結(jié)構(gòu)。重復(fù)單元可以是相同的，或在一些情況中，可以在聚合物中存在多于一種類型的重復(fù)單元。聚合物可以從天然來源獲得，或者其可化學(xué)合成。在一些情況中，聚合物是生物聚合物，如多糖、多肽或多核苷酸。生物聚合物可包括天然存在的單體或其衍生物或類似物，例如，衍生物或類似物包括改性的糖、核苷酸或氨基酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知數(shù)種這樣的改性。在一些情況中，聚合物是合成聚合物，如聚交酯（PLA)、聚乙交酯（PGA)或聚(丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)或聚（e-己內(nèi)酯）（PCL)。[0068]如果在聚合物中存在多于一種類型的重復(fù)單元，那么該聚合物稱為"共聚物"?？梢砸匀魏涡问讲贾眯纬晒簿畚锏闹貜?fù)單元。例如，重復(fù)單元可以以無規(guī)方式、以交替方式或以"嵌段"布置。如本文使用的，"嵌段共聚物"包括兩者或多種不同的嵌段或區(qū)域，例如至少第一嵌段包括第一聚合物，并且第二嵌段包括第二聚合物。應(yīng)當(dāng)理解，在本上下文中，術(shù)語"第一"和"第二"不描述特定順序或元素的數(shù)量，而僅是描述性的。嵌段共聚物可具有兩個(gè)（"二嵌段共聚物"）、三個(gè)（"三嵌段共聚物"）或更多個(gè)不同的嵌段。[0069]嵌段共聚物可化學(xué)合成或可以是聚合物綴合物。如本文使用的，"聚合物綴合物"描述通常通過共價(jià)連接兩個(gè)或多個(gè)聚合物在一起而已經(jīng)彼此連接的兩個(gè)或多個(gè)聚合物。因此，聚合物綴合物可包括第一聚合物和第二聚合物，其已經(jīng)綴合在一起以形成嵌段共聚物，其中第一聚合物是嵌段共聚物的第一嵌段，并且第二聚合物是嵌段共聚物的第二嵌段。當(dāng)然，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，在一些情況下，嵌段共聚物可包含多個(gè)嵌段的聚合物。例如，嵌段共聚物可包括第一嵌段一其包括第一聚合物，第二嵌段一其包括第二聚合物，以及第三嵌段一其包括第三聚合物或第一聚合物等。此外，應(yīng)當(dāng)注意，在一些情況中，嵌段共聚物也可以由其它嵌段共聚物形成。例如，第一嵌段共聚物可綴合至另一聚合物以形成含有多個(gè)類型的嵌段的新的嵌段共聚物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中已知的任何方式綴合聚合物，并且聚合物可任選地通過合適的連接部分而連接。[0070]兩親性嵌段共聚物通常具有疏水部分和親水部分，或至少相對親水的部分和相對疏水的部分一當(dāng)兩部分相對于彼此考慮時(shí)。親水聚合物是通常吸引水的種類，而疏水聚合物是通常排斥水的種類。例如，通過制備聚合物樣品并測量其與水的接觸角（通常，親水聚合物具有小于60°的接觸角，而疏水聚合物具有大于約60°的接觸角），可以鑒別親水或疏水聚合物。在一些情況下，可相對于彼此測量兩種或多種聚合物的親水性，即，第一聚合物可以比第二聚合物更親水。[0071]在一些實(shí)施方式中，大分子是包括疏水部分和親水部分的共聚物。在一些實(shí)施方式中，大分子是包括第一親水聚合物和第二疏水聚合物的二嵌段共聚物。這種結(jié)構(gòu)通常用于形成用于將關(guān)注的疏水試劑封裝在如在生理?xiàng)l件下的水性環(huán)境中的納米顆粒，因?yàn)槭杷糠謱⒀谏w納米顆粒的核區(qū)域中的疏水劑，而親水部分將通過朝向水性環(huán)境定位而形成納米顆粒的殼。[0072]在一個(gè)實(shí)施方式中，大分子是葡聚糖-b-PLA(Dex-b-PLA)二嵌段共聚物，其可任選地在葡聚糖部分上被一個(gè)或多個(gè)靶向部分（例如粘膜靶向部分）官能化。[0073]在一些實(shí)施方式中，大分子是包括第一親水聚合物、第二疏水聚合物和第三親水聚合物的三嵌段共聚物。這種結(jié)構(gòu)通常用于形成將關(guān)注的親水劑包封在如在生理?xiàng)l件下的水性環(huán)境中的納米顆粒。[0074]因?yàn)榇蠓肿訉⒈┞队谏眢w組織，優(yōu)選大分子包括生物相容性聚合物，例如，當(dāng)給藥活的受試者時(shí)，聚合物不誘導(dǎo)顯著的不利響應(yīng)，例如，可以給藥其而不引起明顯的炎癥、刺激和/或免疫系統(tǒng)的急性排斥反應(yīng)。[0075]在一些實(shí)施方式中，生物相容性聚合物是生物可降解的，例如，如當(dāng)暴露于身體組織時(shí)，聚合物能夠在生理環(huán)境中化學(xué)地和/或生物學(xué)地降解。例如，聚合物可以是當(dāng)暴露于水時(shí)（例如，例如受試者內(nèi)）自發(fā)地水解的種類，當(dāng)暴露于熱時(shí)（例如，在約37°C的溫度下）聚合物可降解。聚合物的降解可以以各種速率發(fā)生，這取決于使用的聚合物或共聚物。例如，聚合物的半衰期（50%的聚合物降解成單體和/或其他非聚合物部分的時(shí)間）根據(jù)聚合物可為小時(shí)、天、周、月或年的順序。聚合物可生物地降解，例如，通過酶活性或細(xì)胞機(jī)器(machinery)，在一些情況下，例如，通過暴露于溶菌酶（例如具有相對低的pH)。在一些情況中，聚合物可裂解成細(xì)胞可再次使用或處理而對細(xì)胞沒有明顯毒性作用的單體和/或其它非聚合物部分（例如，聚交酯可水解以形成乳酸，聚乙交酯可水解以形成乙醇酸，等等）。[0076]生物可降解聚合物非限制性實(shí)例包括但不限于：多糖、多核苷酸、多肽、聚（交酯）(或聚（乳酸））、聚（乙交酯）（或聚（乙醇酸））、聚（原酸酯）、聚（己內(nèi)酯）、聚賴氨酸、聚（乙烯亞胺）、聚丙烯酸、聚氨醋、聚酐、聚醋、聚（三亞甲基碳酸醋）、聚（乙烯亞胺）、聚丙烯酸、聚氨酯、聚氨基酯）等，以及這些和/或其它聚合物的共聚物或衍生物，例如，聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)。[0077]在某些實(shí)施方式中，共聚物可包含聚（酯-醚），例如，具有由酯鍵（例如R-C(O)-0-R'鍵）和醚鍵（例如R-0-R'鍵）連接的重復(fù)單元的聚合物。在一些實(shí)施方式中，納米顆?？蛇M(jìn)一步包括能夠減少免疫原性的聚合物，例如，聚（亞烷基二醇），如聚乙二醇（"PEG")。然而，應(yīng)限制PEG在納米顆粒中的量，以實(shí)質(zhì)上不損害納米顆粒的可調(diào)性，與每條聚合物鏈僅具有反應(yīng)官能團(tuán)的PEG相比，這通過選擇每單體單元具有多個(gè)官能團(tuán)的主鏈的聚合物（例如多糖）來增強(qiáng)。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒組合物不含PEG。[0078]大分子的疏水部分通常包括疏水聚合物，例如，疏水聚合物選自聚酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚酰亞胺、聚苯并咪唑、聚氨酯、聚脲、聚硫化物、聚醚、聚砜、酚醛和氨基塑料、甲殼質(zhì)和脂多糖、膽固醇、蛋白多糖及其組合。在水性環(huán)境中，例如在生理?xiàng)l件下，疏水部分將基本上形成納米顆粒的核。[0079]在一些實(shí)施方式中，大分子的疏水部分包括生物相容性聚合物，例如，選自聚交酯(PLA)、聚乙交酯（PGA)、聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)、聚（e-己內(nèi)酯）（PCL)及其組合。這些聚合物也是生物可降解的。在PLGA聚合物中，丙交酯與乙交酯的比可變化。在一些實(shí)施方式中，大分子的疏水部分包括聚交酯（PLA)。在一些實(shí)施方式中，大分子的疏水部分包括聚乙交酯（PGA)。在一些實(shí)施方式中，大分子的疏水部分包括聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)。在一些實(shí)施方式中，大分子的疏水部分包括聚（e-己內(nèi)酯）（PCL)。[0080]在一些實(shí)施方式中，疏水部分是包括2個(gè)或更多個(gè)重復(fù)單元的聚合物。親水部分可包括，例如，2至200,000個(gè)重復(fù)單元，這取決于期望的疏水部分的大小。[0081]在一些實(shí)施方式中，所述疏水部分的分子量在約100g/mol至約2,000,000g/mol的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，所述疏水部分的分子量在約500g/mol至約200,000g/mol的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，所述疏水部分的分子量在約1，〇〇〇g/mol至約100,000g/mol的范圍內(nèi)。單位"g/mol"在該情況中是指在與靶向部分綴合之前每摩爾大分子的疏水部分的重量。[0082]在一些實(shí)施方式中，所述疏水部分的分子量為約0.lkDa至約2000kDa。在一些實(shí)施方式中，所述疏水部分的分子量為約〇.5kDa至約200kDa。在一些實(shí)施方式中，所述疏水部分的分子量為約lkDa至100kDa。這些值表示在與靶向部分綴合之前的范圍。[0083]大分子的親水部分通常包括具有多個(gè)能夠連接至靶向部分的反應(yīng)性官能團(tuán)的聚合物。例如，聚合物可包括由多個(gè)單體單元組成的主鏈，每個(gè)單體單元具有多個(gè)可用于綴合至靶向部分的官能團(tuán)。例如，每個(gè)單體單元可具有2、3、4或5個(gè)官能團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，每個(gè)單體單元具有4個(gè)官能團(tuán)。例如，這些中，官能團(tuán)可獨(dú)立地選自0H基、硫醇基、酮基、胺基和羧酸基等。例如，葡聚糖聚合物中的糖部分可具有4個(gè)可用于綴合至靶向部分的0H基（見方案1)。[0084]可控制官能部分綴合至靶向部分的比例，以實(shí)現(xiàn)靶向。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的表面上至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或100%的官能部分綴合至靶向部分。[0085]與例如傳統(tǒng)的在每個(gè)PEG鏈末端僅具有一個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)的PEG基納米顆粒相比，選擇每單體單元具有多個(gè)官能部分的親水聚合物允許增強(qiáng)納米顆粒的可調(diào)性。此外，在一些實(shí)施方式中，本公開的親水聚合物比PEG聚合物更親水，使大分子的親水部分在納米顆粒形成期間更少可能地朝向納米顆粒的核定向。因?yàn)榘邢虿糠值湫偷貙⒕Y合至親水部分，所以這產(chǎn)生為了靶向其中基本上所有的靶向部分都在納米顆粒的表面上的納米顆粒。在這樣的實(shí)施方式中，納米顆粒的核基本上沒有靶向部分（即納米顆粒的核中基本上沒有靶向部分）。[0086]在一些實(shí)施方式中，具有多個(gè)官能團(tuán)的大分子的親水部分包括選自多糖、多核苷酸、多肽或其組合的聚合物。多糖、多核苷酸或多肽可基于天然存在的單體或其衍生物或類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這些衍生物和類似物，并且可以容易獲得或合成。在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選多糖（例如如葡聚糖），因?yàn)槊總€(gè)單體單元有多個(gè)官能團(tuán)。[0087]在一些實(shí)施方式中，大分子的親水部分包括"多糖"，例如單糖單元通過配糖鍵連接在一起的聚合物?？筛鶕?jù)本公開使用任何合適的多糖。在一些實(shí)施方式中，多糖由4-至8-碳環(huán)單體（例如5-碳環(huán)單體）組成。單體環(huán)可以是雜環(huán)，例如，在單體環(huán)中包括一個(gè)或多個(gè)N、0或S原子。多糖可以是"同多糖"，其中多糖中所有的單糖為相同類型，或是"雜多糖"，其中存在多于一種類型的單糖。在一些實(shí)施方式中，多糖是"同多糖"。在一些實(shí)施方式中，多糖是"雜多糖"。在一些實(shí)施方式中，多糖是線性多糖。在一些實(shí)施方式中，多糖是支鏈多糖。在一些實(shí)施方式中，多糖具有可為綴合目的而改性的還原末端。在一些實(shí)施方式中，多糖是具有還原末端的同多糖。[0088]在一些實(shí)施方式中，多糖由葡萄糖、果糖、乳糖或其組合組成。[0089]在一些實(shí)施方式中，多糖選自葡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、果膠、支鏈淀粉、直鏈淀粉、環(huán)糊精、羧甲基纖維素或具有硫醇基官能團(tuán)綴合至聚合物主鏈的多糖。[0090]在一些實(shí)施方式中，多糖是葡聚糖、藻酸鹽、透明質(zhì)酸、殼聚糖、環(huán)糊精或羧甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，多糖是葡聚糖。[0091]在一些實(shí)施方式中，親水部分包括多核苷酸，例如核苷酸的聚合物。如本文使用的，"核苷酸"是指包括糖部分、磷酸基和堿（通常含氮）的分子。典型地，核苷酸包括一種或多種堿連接至糖-磷酸基主鏈（堿僅連接至糖部分而沒有磷酸基，為"核苷")。核苷酸內(nèi)的糖可以是，例如，核糖（"核糖核酸"或"RNA"），或脫氧核糖（"脫氧核糖核酸"或"DNA"）。在一些情況中，聚合物可同時(shí)包括核糖和脫氧核糖。堿的實(shí)例包括但不限于天然存在的堿(例如，腺苷或"A"、胸苷或"T"、鳥苷或"G"、胞苷或"C"、或尿苷或"U"）。核苷酸可以是天然存在的核苷酸或其衍生物或類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知幾種衍生物和類似物。[0092]在一些實(shí)施方式中，親水部分包括多肽，例如氨基酸的聚合物。氨基酸可以是天然存在的氨基酸或其衍生物或類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知幾種衍生物和類似物。在一些實(shí)施方式中，核苷酸中至少一部分（例如大于50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、100%)的核苷酸具有能夠綴合至靶向部分的反應(yīng)性官能團(tuán)的側(cè)鏈。[0093]在一些實(shí)施方式中，親水部分是包括2個(gè)或更多個(gè)重復(fù)單元的聚合物。親水部分可包括，例如，2至100,000個(gè)重復(fù)單元，這取決于期望的納米顆粒大小。[0094]在一些實(shí)施方式中，所述親水部分的分子量范圍為約100g/mol至約1，000,000g/mol。在一些實(shí)施方式中，所述親水部分的分子量范圍為約500g/mol至100,000g/mol。在一些實(shí)施方式中，所述親水部分的分子量范圍為約1，〇〇〇g/mol至約50,000g/mol。單位"g/mol"在這種情況中是指每摩爾大分子的親水部分在與靶向部分綴合之前的重量。[0095]在一些實(shí)施方式中，所述親水部分的分子量范圍為約0.lkDa至約1，OOOkDa。在一些實(shí)施方式中，所述親水部分的分子量范圍為約〇.5kDa至100kDa。在一些實(shí)施方式中，所述親水部分的分子量范圍為約lkDa至50kDa。這些值表示在與靶向部分綴合之前的范圍。[0096]大分子中疏水聚合物與親水聚合物的相對量可以是提供所得納米顆粒的期望特性的任何合適的比。在一些實(shí)施方式中，所述疏水部分的分子量大于親水部分的分子量。在一些實(shí)施方式中，所述親水部分的分子量大于所述疏水部分的分子量。[0097]在一些實(shí)施方式中，疏水部分的分子量與親水部分的比（疏水部分：親水部分）為約0.1:1至100:1。在一些實(shí)施方式中，分子量比為約0.5:1至約50:1。在一些實(shí)施方式中，分子量比為約1:1至約10:1。在一些實(shí)施方式中，分子量比為約1:1至約5:1、約1:1至約4:1、約1:1至約3:1、或約1:1至約2:1。在一些實(shí)施方式中，分子量比為約5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。這些值表示在與靶向部分綴合之前的比。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠基于所選擇的特定聚合物和待封裝的關(guān)注的試劑確定合適的比。[0098]革巴向[0099]本文描述的大分子綴合至靶向部分，以使當(dāng)形成納米顆粒時(shí)靶向部分位于納米顆粒的表面上，從而表面官能化納米顆粒。靶向部分和粘膜位點(diǎn)處的目標(biāo)之間的相互作用引導(dǎo)納米顆粒至特定位點(diǎn)和/或與沒有革E向部分的納米顆粒相比增加納米顆粒在特定位點(diǎn)處的停留時(shí)間?？梢赃x擇任何合適的靶向部分。靶向部分的實(shí)例包括但不限于：小分子、多核苷酸、多肽、多糖、脂肪酸、脂類和抗體。[0100]靶向部分可以是粘膜靶向部分。如本文使用的，"粘膜靶向部分"是能夠結(jié)合至在粘膜位點(diǎn)處表達(dá)的目標(biāo)的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，納米顆?？砂ǘ嘤谝环N類型的粘膜靶向部分。例如，可用兩個(gè)或多個(gè)不同的靶向部分官能化個(gè)體大分子，或可由兩種或多種大分子形成納米顆粒，每個(gè)大分子用不同的靶向部分進(jìn)行官能化。[0101]如本文使用的術(shù)語"結(jié)合"，是指相應(yīng)對的分子或其部分之間呈現(xiàn)相互親和力或結(jié)合能力的相互作用，通常是由于特異性或非特異性結(jié)合或相互作用，包括但不限于生物化學(xué)、生理學(xué)、靜電和/或化學(xué)相互作用。在一些情況中，靶向部分能夠選擇性結(jié)合至在粘膜位點(diǎn)處表達(dá)的目標(biāo)，例如，在粘膜位點(diǎn)處表達(dá)的分子、受體或殘基。如本文使用的"選擇性結(jié)合"是指可以是小分子或大分子的靶向部分能夠優(yōu)先結(jié)合至或識別特定目標(biāo)或目標(biāo)的子集至基本上高于其它的程度。例如，目標(biāo)可以是優(yōu)先表達(dá)在粘膜位點(diǎn)的生物物質(zhì)，如在上皮細(xì)胞的表面上表達(dá)的粘蛋白或受體或糖蛋白或多糖或殘基。在一些情況中，結(jié)合是高親和力結(jié)合，如共價(jià)結(jié)合、范德華力或氫鍵結(jié)合。優(yōu)選地，結(jié)合是共價(jià)結(jié)合。例如，在一些情況中，目標(biāo)可具有與靶向部分反應(yīng)的官能團(tuán)，并且在特定構(gòu)型中，允許共價(jià)結(jié)合靶向部分。[0102]在一些實(shí)施方式中，靶向部分能夠結(jié)合至碳水化合物殘基，其含有順式二醇基，例如，半乳糖、N-乙?；肴樘前?、N-乙酰基-葡糖胺、海藻糖和唾液酸。例如，這種碳水化合物殘基可存在于粘蛋白上。在一些實(shí)施方式中，碳水化合物殘基是唾液酸殘基。在一些實(shí)施方式中，靶向部分是能夠結(jié)合唾液酸殘基上的順式二醇基的硼酸衍生物。在一些實(shí)施方式中，靶向部分是苯硼酸（PBA)衍生物。[0103]在一些實(shí)施方式中，靶向部分是能夠結(jié)合至半胱氨酸部分的硫醇基的硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物。例如，半胱氨酸部分可存在于粘蛋白上。在一些實(shí)施方式中，靶向部分是硫醇衍生物，如半胱胺。在一些實(shí)施方式中，靶向分子是能夠與粘膜上的半胱氨酸部分形成二硫鍵的半胱胺衍生物。在一些實(shí)施方式中，靶向部分是能夠結(jié)合至粘膜上的糖蛋白的羥基的丙烯酸酯衍生物。丙烯酸酯衍生物包括但不限于甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯和二丙烯酸酯。在一些實(shí)施方式中，靶向部分是選自甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯和二丙烯酸酯的丙烯酸酯衍生物。[0104]在一些實(shí)施方式中，靶向部分是苯硼酸（PBA)衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物。[0105]在一些實(shí)施方式中，靶向部分是包括PLA的大分子的疏水部分；包括葡聚糖的親水部分；和包括PBA的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，靶向部分是為PLA的疏水部分；親水部分是葡聚糖，并且靶向部分是PBA。[0106]在一些實(shí)施方式中，靶向部分是生物學(xué)部分。生物學(xué)部分的非限制性實(shí)例包括肽、蛋白質(zhì)、酶、核酸、脂肪酸、激素、抗體、碳水化合物、肽聚糖、糖肽，等等。在一些情況中，生物學(xué)部分可以相對大，例如，對于肽、核酸，等等。例如，生物學(xué)部分可具有至少約l，〇〇〇Da、至少約2,500Da、至少約3000Da、至少約4000Da或至少約5,OOODa等的分子量。在一些情況中，相對大的靶向部分可用于細(xì)胞之間的區(qū)分。例如，在一些情況中，較小的靶向部分（例如小于約l〇〇〇Da)對于某些靶向應(yīng)用（例如粘膜靶向應(yīng)用）可能不具有充足的特異性。相反，較大分子量靶向部分可提供高得多的靶向親和力和/或特異性。例如，靶向部分可提供更小的解離常數(shù)，例如，更緊密的結(jié)合。然而，在其他實(shí)施方式中，靶向部分可相對小，例如，具有小于約1，OOODa或小于約500Da的分子量。[0107]納米顆粒[0108]本公開的另一方面涉及通常由大分子（例如以上所述的大分子）的聯(lián)合形成的納米顆粒。納米顆粒顯示有效的靶向和粘附，以及在粘膜位點(diǎn)處持續(xù)釋放有效載荷。[0109]在合適的條件下，大分子能夠組裝以形成核殼型納米顆粒，其中納米顆粒的核與殼相比相對疏水。備選地，在不同條件下，納米顆粒的核與殼相比可相對親水。殼提供納米顆粒的表面，其可包括期望的表面密度的靶向部分，以用靶向部分涂布納米顆粒。[0110]納米顆?？删哂写篌w球形形狀（即顆粒大體呈現(xiàn)為球形）。由于其大體球形形狀并且在納米顆粒內(nèi)形成腔體，這樣的納米顆粒也可稱為"納米球"或"納米囊泡"。將理解，例如在膨脹或收縮時(shí)，顆?？梢圆捎梅乔蛐谓Y(jié)構(gòu)。[0111]形成的納米顆粒具有小于約l〇〇〇nm(l微米）的平均粒徑。在一些實(shí)施方式中，平均粒徑小于約500nm、小于約300nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約50nm、小于約30nm、小于約10nm、小于約3nm，或在一些情況中小于約lnm。在一些情況中，優(yōu)選顆粒小于150mn，例如，相較于更大的顆粒，這樣的顆粒能夠更好地穿過淚層。[0112]在一些實(shí)施方式中，平均粒徑在約0?lnm和約lOOOnrn、約lnm和約500nm、約lnm和約300nm、約lnm和約200nm、約lnm和約150nm、約lnm和約100nm、約lnm和約50nm、約10nm和約150nm、約10nm和約100nm、約10nm和約75nm、約10nm和約60nm、和約10nm和約50nm、或約20和約40nm之間。[0113]如本文使用的，"粒徑"是指形成的納米顆粒的總體的平均特征尺寸，其中，顆粒的特征尺寸是與顆粒具有相同體積的完美球的直徑。例如，納米顆粒的總體可包括至少20個(gè)顆粒、至少50個(gè)顆粒、至少100個(gè)顆粒、至少300個(gè)顆粒、至少1，000個(gè)顆粒、至少3,000個(gè)顆粒、至少5,000個(gè)顆粒、至少10,000個(gè)顆粒或至少50,000個(gè)顆粒。本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方式均涉及這樣的顆粒的總體。[0114]在一些實(shí)施方式中，顆?？煞謩e為大體相同的形狀和/或大小，在該情況中總體是"單分散"。例如，顆?？删哂辛椒植迹共怀^約5%或約10%的顆粒具有比顆粒的平均粒徑大約10%的粒徑，并且在一些情況中，使得不超過約8%、約5%、約3%、約1%、約0.3%、約0.1%、約0.03%、或約0.01%具有比顆粒的平均粒徑大約10%的粒徑。在一些情況中，不超過約5%的顆粒具有比顆粒的平均粒徑大約5%、約3%、約1%、約0.3%、約0.1%、約0.03%或約0.01%的粒徑。[0115]在一些實(shí)施方式中，顆粒具有形成納米顆粒的表面的內(nèi)核和外殼，其中殼的成分不同于核，即，至少一種聚合物或部分可存在于殼內(nèi)，但不存在核內(nèi)（或反之亦然），和/或至少一種聚合物或部分以不同的濃度存在于核內(nèi)和/或殼內(nèi)。[0116]在一些情況中，顆粒的核比顆粒的殼更疏水。在一些情況中，藥物或其它有效載荷可疏水，并且因此容易與相對疏水的顆粒內(nèi)部連結(jié)。藥物或其它有效載荷因此可包含在顆粒的內(nèi)部中，這可因此屏蔽圍繞顆粒的外部環(huán)境（或反之亦然）。存在于顆粒的表面上的靶向部分可允許顆粒定位在特定靶向位點(diǎn)，例如，粘膜位點(diǎn)。在一些情況中，藥物或其它有效載荷然后可從顆粒釋放，并允許與特定靶向位點(diǎn)相互作用。[0117]本公開的再一方面涉及具有多于一種聚合物或大分子存在的納米顆粒。例如，在一些實(shí)施方式中，顆?？砂嘤谝环N的不同大分子，并且可獨(dú)立地控制兩種（或更多種）大分子的比，這允許控制顆粒的性能。例如，第一大分子可以是包括靶向部分的生物相容性聚合物綴合物，如嵌段共聚物，并且第二大分子可包括生物相容性聚合物但沒有靶向部分，或者第二大分子可包含與第一大分子不同的生物相容性聚合物。因此，控制聚合物顆粒中這些大分子的量可用于控制顆粒的各種物理、生物、或化學(xué)性能，例如，顆粒的大小（例如通過改變一種或兩種聚合物的分子量）、表面電荷（例如通過控制聚合物的比，如果聚合物具有不同的電荷或端基）、表面親水性（例如，如果聚合物具有不同的分子量和/或親水性）、靶向部分的表面密度（例如通過控制兩種或多種聚合物的比）等。[0118]可調(diào)節(jié)的納米顆粒[0119]本文所述的納米顆粒是高度可調(diào)節(jié)的。[0120]例如，通過調(diào)節(jié)分子量和/或疏水部分和/或親水部分的組成，可調(diào)節(jié)納米顆粒的大小。選擇的特定靶向部分，以及納米顆粒的表面上靶向部分的表面密度，也將影響粒徑。[0121]應(yīng)注意，增加親水和/或疏水聚合物組分的大小不總是導(dǎo)致較大的粒徑。例如，在一些情況中，較長的聚合物鏈可以更具柔性并且能夠折疊以產(chǎn)生更密實(shí)的顆粒，而較短的聚合物鏈可局限于更線性的結(jié)構(gòu)。相對于線性聚合物，選擇支鏈聚合物也可影響粒徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇合適的聚合物用于特定的應(yīng)用。[0122]大分子的親水部分在水性環(huán)境中將形成納米顆粒的殼。選擇親水部分以使其具有多個(gè)綴合至靶向部分的官能部分。官能部分綴合至靶向部分的比例至少部分地可由添加至綴合反應(yīng)的靶向部分的量控制。一般而言，親水部分上存在的官能部分越多，納米顆粒的可調(diào)性程度越高。一般而言，相較于每PEG鏈僅具有一個(gè)官能部分的PEG基納米顆粒或其它類似聚合物，本文公開的納米顆粒因此更加可調(diào)節(jié)。[0123]通過調(diào)節(jié)靶向部分的表面密度，可控制靶向的程度。由于在親水部分上存在多個(gè)官能部分，所以可用本文公開的納米顆粒獲得靶向部分高的表面密度。有利地，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠控制靶向的程度，而基本上不損害納米顆粒遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方式中，可以確定最佳密度，其中，獲得最大革G向的，而基本上不損害納米顆粒的穩(wěn)定性。[0124]在一些實(shí)施方式中，大部分（例如至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或100%)的粘膜靶向部分位于納米顆粒的表面上。應(yīng)理解，在一些情況中，當(dāng)納米顆粒形成時(shí)，一部分粘膜靶向部分可位于納米顆粒的核內(nèi)，這取決于納米顆粒的組分和使用的方法。例如，使用一步法時(shí)，可能一些革E1向部分可朝向顆粒的核定位。[0125]選擇具有沿聚合物主鏈的多個(gè)官能部分的親水聚合物使分子的親水部分比其它聚合物（例如PEG)更親水，因此親水部分更可能朝向水性環(huán)境定位。因?yàn)榘邢虿糠滞ǔＴ谛纬杉{米顆粒之后綴合至親水部分，所以基本上所有靶向部分都位于與核相對的納米顆粒的表面上。[0126]在一些實(shí)施方式中，基本上所有（例如至少95%、96%、97%、98%、99%或100%)的粘膜靶向部分都位于納米顆粒的表面上。定位基本上所有靶向部分至納米顆粒的表面增強(qiáng)了靶向效率。選擇具有沿聚合物的多個(gè)官能部分的親水聚合物使分子的親水部分比其它聚合物（例如僅具有一個(gè)官能部分的PEG)更親水，因此親水部分更可能朝向水性環(huán)境定位。因?yàn)榘邢虿糠志Y合至親水部分，通常在形成納米顆粒之后，基本上所有靶向部分都位于與核相對的納米顆粒的表面上。[0127]通過控制納米顆粒上的靶向部分的表面密度，可調(diào)節(jié)納米顆粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠精確地調(diào)節(jié)納米顆粒用于特定應(yīng)用，而基本上不損害納米顆粒的穩(wěn)定性。[0128]在一些實(shí)施方式中，革E1向部分的表面密度為約1個(gè)/nm2至15個(gè)/nm2、約1個(gè)/nm2至10個(gè)/nm2、約1個(gè)/nm2至5個(gè)/nm2、約1個(gè)/nm2至約15個(gè)/nm2、約3個(gè)/nm2至約12個(gè)/nm2、或約5個(gè)/nm2至約10個(gè)/nm2。[0129]在一些實(shí)施方式中，靶向部分的表面密度為每nm2約1、2、3、4、5、6、7、8、8、9、11、12、13、14或15個(gè)。[0130]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的大小為大約10nm，納米顆粒的表面上革E1向部分的密度（即表面密度）的范圍為每納米顆粒約50個(gè)至約3,500個(gè)、約500個(gè)至約3500個(gè)或約1000個(gè)至約3500個(gè)。[0131]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的大小為大約30nm，納米顆粒的表面上靶向部分的密度（即表面密度）的范圍為每納米顆粒約50個(gè)至約30000個(gè)、約1000個(gè)至約30000個(gè)或約10000個(gè)至約30000個(gè)。[0132]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的大小為大約50nm，納米顆粒的表面上革E1向部分的密度（即表面密度）的范圍為每納米顆粒約50個(gè)至約90000個(gè)、約3000個(gè)至約90000個(gè)或約30000個(gè)至約90000個(gè)。[0133]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的大小為大約100nm，納米顆粒的表面上革E1向部分的密度（即表面密度）的范圍為每納米顆粒約50個(gè)至約350000個(gè)、約10000個(gè)至約350000個(gè)或約100000個(gè)至約350000個(gè)。[0134]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的大小為大約150nm，納米顆粒的表面上革E1向部分的密度（即表面密度）的范圍為每納米顆粒約50個(gè)至約800000個(gè)、約30000個(gè)至約800000個(gè)或約300000個(gè)至約800000個(gè)。[0135]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的大小為大約200nm，納米顆粒的表面上革E1向部分的密度（即表面密度）的范圍為每納米顆粒約50個(gè)至約1，500,000個(gè)、約60000個(gè)至約1，500,000個(gè)或約600000個(gè)至約1，500,000個(gè)。[0136]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的大小為大約250nm，納米顆粒的表面上革E1向部分的密度（即表面密度）的范圍為每納米顆粒約50個(gè)至約2,500,000個(gè)、約100,000個(gè)至約2,500,000個(gè)或約1，000,000個(gè)至約2,500,000個(gè)。[0137]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的大小為大約300nm，納米顆粒的表面上靶向部分的密度（即表面密度）的范圍為每納米顆粒約50個(gè)至約3,500,000個(gè)、約150,000個(gè)至約3,500,000個(gè)或約1，500,000個(gè)至約3,500,000個(gè)。[0138]在一些實(shí)施方式中，可通過在官能化步驟（一步或多步）期間的反應(yīng)中添加的靶向部分的量調(diào)節(jié)靶向部分的表面密度。[0139]在一些實(shí)施方式中，可通過反應(yīng)中添加的苯硼酸的量調(diào)節(jié)納米顆粒表面上苯硼酸衍生物的密度，以控制納米顆粒的粘膜粘附性能的程度。[0140]在一些實(shí)施方式中，可通過反應(yīng)中添加的半胱胺衍生物的量調(diào)節(jié)納米顆粒表面上半胱胺衍生物的密度，以控制納米顆粒的粘膜粘附性能的程度。[0141]在一些實(shí)施方式中，可通過反應(yīng)中添加的丙烯酸酯衍生物的量調(diào)節(jié)納米顆粒表面上丙烯酸酯衍生物的密度，以控制納米顆粒的粘膜粘附性能的程度。[0142]本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定表面官能團(tuán)的最佳密度，以實(shí)現(xiàn)粘膜粘附的程度和納米顆粒的膠體穩(wěn)定性之間的平衡。[0143]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒分散在水性介質(zhì)中。例如，水性介質(zhì)可以是生理相容性水性介質(zhì)。[0144]控制釋放[0145]如本文使用的控制釋放系統(tǒng)是指能夠遞送有效載荷（例如治療劑、診斷劑、預(yù)后劑、預(yù)防劑）至身體組織（例如粘膜）的納米顆粒遞送系統(tǒng)，其中以預(yù)先設(shè)計(jì)或控制的方式釋放有效載荷。例如，可以以恒定的方式在預(yù)定的時(shí)間段內(nèi)釋放活性劑，可以以循環(huán)的方式在預(yù)定的時(shí)間段內(nèi)釋放活性劑，或者環(huán)境條件或外部事件可觸發(fā)活性劑的釋放?？刂漆尫啪酆衔锵到y(tǒng)可包括生物相容性聚合物，并且在一些情況中，聚合物是生物可降解的。在一些情況中，本文公開的納米顆粒是控制釋放遞送系統(tǒng)的一部分。本文公開的納米顆粒顯示有效載荷的持續(xù)釋放。[0146]粘膜靶向部分輔助保持納米顆粒在粘膜位點(diǎn)，S卩，與沒有靶向部分的相同的納米顆粒較長的時(shí)間，以實(shí)現(xiàn)粘膜位點(diǎn)處有效載荷的控制遞送。所述控制遞送可包括持續(xù)遞送。[0147]在一些實(shí)施方式中，有效載荷從納米顆粒釋放至少24、36、48、60、72、84、或96小時(shí)的持續(xù)時(shí)段。在一些實(shí)施方式中，有效載荷從納米顆粒釋放的至少1、2、3、4、5、6、7或8天的持續(xù)時(shí)段。在一些實(shí)施方式中，有效載荷從納米顆粒釋放至少1周的持續(xù)時(shí)段。在一些實(shí)施方式中，有效載荷從納米顆粒釋放至少1月的持續(xù)時(shí)段。[0148]在一些實(shí)施方式中，至少50%的有效載荷在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)釋放。在其它實(shí)施方式中，至少10%的有效載荷在第一個(gè)6小時(shí)內(nèi)釋放。[0149]有效載荷[0150]各種有效載荷可負(fù)載到本文描述的納米顆粒中。如本文使用的，"有效載荷"可以是遞送到粘膜位點(diǎn)的任何關(guān)注的試劑，例如，治療劑（例如藥物）、診斷劑、預(yù)防劑、顯像劑或其組合。在一些實(shí)施方式中，有效載荷是關(guān)注的單個(gè)試劑。在其它實(shí)施方式中，有效載荷包括多于一種關(guān)注的試劑，例如，關(guān)注的兩種或更多種試劑的組合。在一些實(shí)施方式中，有效載荷包括2、3或4種關(guān)注的試劑。例如，有效載荷可包括選自治療劑、診斷劑、預(yù)防劑、顯像劑及其組合的兩種或更多種關(guān)注的試劑。[0151]當(dāng)與有效載荷結(jié)合時(shí)，本文描述的納米顆粒用作粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)，用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，有效載荷主要地封裝在納米顆粒的核內(nèi)。"主要地"意思是多于60%、70%、80%、90%、95%或99%的有效載荷封裝在納米顆粒的核內(nèi)。應(yīng)理解，根據(jù)納米顆粒的組成和有效載荷，一部分有效載荷也可分布在納米顆粒殼內(nèi)和/或納米顆粒的表面上。[0152]在一些實(shí)施方式中，有效載荷包括疏水試劑。例如，有效載荷可為疏水治療劑、疏水診斷劑、疏水預(yù)防劑或疏水顯像劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效載荷是疏水治療劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效載荷是疏水診斷劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效載荷是疏水預(yù)防劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效載荷是疏水顯像劑。納米顆粒中疏水化合物的封裝是由于疏水試劑和形成納米顆粒的核的共聚物的疏水部分之間的相互作用。[0153]在一些實(shí)施方式中，有效載荷包括親水試劑。例如，有效載荷可以是親水治療劑、親水診斷劑、親水預(yù)防劑或親水顯像劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效載荷是親水治療劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效載荷是親水診斷劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效載荷是親水預(yù)防劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，有效載荷是親水顯像劑。將理解，納米顆粒的組成可改變以包封親水有效載荷，例如，可使用包括第一親水嵌段、第二疏水嵌段和第三親水嵌段的三嵌段共聚物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這樣的改變。[0154]發(fā)現(xiàn)本文描述的納米顆粒具有良好的負(fù)載能力和效率。在實(shí)施例中展示了使用示例性Dex-b-PLA(任選地用PBA表面官能化）納米顆粒的各種藥物的負(fù)載能力。在一些實(shí)施方式中，本文公開的納米顆粒比報(bào)道的傳統(tǒng)PEG基聚合物具有更高的負(fù)載能力。自然地，負(fù)載能力將受納米顆粒的組成和有效載荷的選擇的影響。[0155]在一些實(shí)施方式中，負(fù)載能力在約1至約40%wt/wt、約1至約30%wt/wt、約1至約20%、1至約10%、約1%至約8%、約1%至約6%、約1%至約5%、約1%至約3%、或約1%至約2%范圍內(nèi)。在此，負(fù)載能力（％)計(jì)算為包封的藥物的分子量除以乘以100的納米顆粒的總重量。納米顆粒的總重量是指包括靶向部分和包封的藥物的納米顆粒的重量。[0156]在一些實(shí)施方式中，負(fù)載能力至多約40%、至多約30%wt/wt.、至多約20%、至多約10%、至多約8%、至多約6%、至多約5%、至多約3%、至多約2%、或至多約1%。[0157]在一些實(shí)施方式中，有效載荷具有約0.OOlkDa至lOOkDa、約0.OlkDa至50kDa、約0.lkDa至10kDa的分子量。[0158]在一些實(shí)施方式中，有效載荷具有約0.Olnm至約300nm、約0.Olnm至約100nm、約0.Olnm至約50nm的直徑。[0159]潛在合適的治療劑的非限制性實(shí)例包括抗菌劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、I0P降低劑、抗刺激劑、凝固改性劑、利尿劑、擬交感神經(jīng)劑、減食欲劑、抗酸劑和其它腸胃病藥劑；殺寄生蟲藥劑、抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗膽堿能藥、興奮劑、抗激素、中樞興奮劑和呼吸興奮劑、藥物拮抗劑、調(diào)血脂藥、排尿酸藥、強(qiáng)心苷類、電解質(zhì)類、麥角及其衍生物、祛痰劑、安眠藥和鎮(zhèn)靜藥（sedative)、抗糖尿病劑、多巴胺劑、止吐藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)劑、抗痙攣劑、抗組織胺藥、0_受體阻斷劑、瀉劑、抗心律不齊藥、造影劑、放射性藥劑、抗過敏藥、鎮(zhèn)靜劑(tranquilizer)、血管擴(kuò)張劑、抗病毒劑、和抗腫瘤劑或細(xì)胞抑制劑或具有抗癌性能的其它試劑，或其組合。其它合適的治療劑可選自避孕藥和維生素以及微量營養(yǎng)素和大量營養(yǎng)素。另外的其它實(shí)例包括抗感染藥如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)痛劑組合物；減食欲劑；驅(qū)蟲藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；平喘藥；抗痙攣劑；抗抑郁藥；抗利尿藥；止瀉劑；抗組織胺藥；抗炎藥；抗偏頭痛藥制劑；止惡心藥；抗腫瘤劑；抗帕金森病藥；止癢劑；抗精神病藥；退燒藥、抗痙攣藥；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)劑；黃嘌呤衍生物；包括鈣通道阻滯劑和e-受體阻斷劑的心血管制劑，例如心得樂和抗心律不齊藥；抗高血壓藥；利尿劑；包括總冠狀動脈、夕卜圍和大腦的血管擴(kuò)張劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；咳嗽和感冒制劑，包括解充血劑；激素，例如雌二醇和其它類固醇，包括皮質(zhì)類固醇；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；副交感神經(jīng)藥；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜藥；和鎮(zhèn)靜劑；和天然來源的或基因工程蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白、或脂蛋白。[0160]藥物的進(jìn)一步非限制性實(shí)例包括噻嗎洛爾、倍他索洛爾、美替洛爾、多佐胺、布林唑胺、甲氮酰胺、乙酰唑胺、阿法根、適利達(dá)、比馬前列素、曲伏前列素、奧洛他定、酮替芬、阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、阿霉素、絲裂霉素、順鉬、柔紅霉素、博萊霉素、放線菌素D、新制癌菌素、卡波鉬、賽特鉬（stratoplatin)、阿糖胞苷。其它實(shí)例包括開搏通、福辛普利、普拉固、厄貝沙坦、波立維、頭孢齊爾、頭孢羚氨芐/羥氨芐頭孢菌素、氨曲南、惠妥滋、澤瑞特、馬斯平、依托泊甙、鉑爾定、順氯氨鉑、紫杉醇、UFT、布斯帕、奈法唑酮、酒石酸布托啡諾制劑NS、雌二醇、格華止（百時(shí)美施貴寶公司）；希克勞、羅拉碳頭孢、地紅霉素、百憂解、達(dá)爾豐、帕爾馬克司、再普樂、優(yōu)泌樂、愛希、健擇、雷洛昔芬（EliLily);依那普利/苯酯丙脯酸、洛伐他汀、辛伐他丁、賴諾普利/佐得普利、波依定、科素亞/海捷亞、法莫替丁、奧美拉挫、普立馬辛、諾氟沙星、重組乙型肝炎疫苗（RecombivaxHB)、水痘病毒疫苗（Varivax)、青眼露/XE、舒凈露、保列治、福善美、信尼麥、茚地那韋、非那雄胺、萬絡(luò)、順爾寧、利扎曲坦、依維菌素（Merck&Co.);大扶康、優(yōu)立新、舒普深、希舒美、特洛芬、硝苯地平XL、卡度雷、絡(luò)活喜、多非利特、吡羅昔康、舍曲林、卓樂定、利糖妥片XL、仙特明、依立曲坦、萬艾可、屈洛昔芬、安理申、立普妥（輝瑞）；頭孢泊肟酯、甲磺酸地拉韋啶、西多福韋、健豪寧、格列本脲/Glyn./Glyb.、達(dá)肝素、全甲基氫化潑尼松龍、贊安諾/阿普唑侖、尼麥角林、海樂神/三唑侖、替拉扎特、卡麥角林、瑞波西汀、普拉克索、表阿霉素、亞德里亞霉素、開普拓、美諾立爾、甲羥孕酮、凱威捷、托特羅定、雌激素陰道環(huán)、喜朗、適利達(dá)、落健（Pharmacia&Upjohn);吉非貝齊、額克汝匹（Accrupil)、苯妥英納、康耐、加巴噴丁、勞斯純（Loestrin)、地爾硫卓、雌二醇貼劑、艾思?xì)W斯泰普（Estrostep)、曲格列酮、立普妥、頭孢地尼、炔雌醇、蘇拉明或克林沙星（WarnerLambert)。[0161]可包括在本發(fā)明的顆粒中的治療劑的進(jìn)一步非限制性實(shí)例包括對乙酰氨基酚酯、酸醋丁洛爾、乙酰氧肟酸、醋奮乃靜、阿昔洛韋、腎上腺類皮質(zhì)激素、別嘌呤醇，阿普唑侖、氫氧化鋁、金剛烷胺、安貝氯銨、阿米洛利、對氨基苯甲酸鉀、異戊巴比妥、阿莫西林、安非他明、氨芐青霉素、雄激素、麻醉劑、抗凝劑、抗痙攣劑二酮型、抗甲狀腺藥、食欲抑制劑、阿司匹林、阿替洛爾、阿托品、阿扎他定、巴氨西林、巴氯芬、倍氯米松、顛前、芐氟噻嘆、過氧化苯甲酰、芐噻嗪、苯托品、倍他米松、烏拉膽堿、比哌立登、比沙可啶、溴隱亭、溴苯海拉明、溴苯那敏、布克立嗪藥、布美他尼、白消安、仲丁巴比妥、布他哌嗪、咖啡因、碳酸鈣、開搏通、卡馬西平、羧芐青霉素、卡比多巴及左旋多巴、卡比沙明抑制劑、碳酸酐酶、卡立普多、丙酰奮乃靜、cascara、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢拉定、氯苯達(dá)諾、水合氯醛、苯丁酸氮芥、氯霉素、利眠寧、氯喹、氯噻嗪、氯烯雌醚、撲爾敏、6X氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻噸、氯噻酮、氯唑沙宗、消膽胺、甲氰咪呱、西諾沙星、氯馬斯汀、環(huán)奎二苯酯、克林霉素、氯貝丁酯、克羅米酚、可樂定、氯拉卓酸、氯唑西林、秋水仙堿、考來替泊、綴合的雌激素、避孕藥、可的松、色甘酸、環(huán)青霉素、環(huán)扁桃酯、賽克利嗪、環(huán)苯扎林、環(huán)磷酰胺、環(huán)噻嗪、賽克立明、賽庚啶、達(dá)那唑、丹蒽醌、丹曲林、氨苯砜、右旋安非他命、地塞米松、右氯苯那敏藥、右美沙芬、地西泮、雙氯青霉素、雙環(huán)胺、己烯雌酚、二氟尼柳、洋地黃、地爾硫卓、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、地芬尼多、地芬諾醋和atrophive、二苯拉林（diphenylopyraline)、雙喃達(dá)莫（dipyradamole)、丙P比胺、二硫龍、雙丙戊酸（divalporex)、多庫醋媽、多庫醋鉀、多庫醋鈉、抗敏安、屈大麻酚麻黃素、腎上腺素、二氫麥角毒甲磺酸鹽、麥角新堿、麥角胺、紅霉素、酯化雌激素、雌二醇、雌激素、雌酮、雌酮硫酸酯哌嗪（estropipute)、利尿酸、氯乙基戊烯炔醇、乙炔基雌二醇、愛普杷嗪、乙琥胺、乙妥英、非諾洛芬、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、黃酮哌醋、氟卡胺、氟奮乃靜、氟潑尼龍、氟西泮、葉酸、呋塞米、吉非貝齊、格列吡嗪、格列本脲、格隆銨、金化合物、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、胍那芐、胍那決爾、胍乙啶、哈拉西泮、氟哌啶醇、海他西林、環(huán)己烯巴比妥、肼苯噠嗪、氫氯噻嗪、氫化可的松（皮質(zhì)醇）、氫氟甲噻、羥氯喹、羥嘆、莨菪堿、布洛芬、卩引達(dá)帕胺、剛噪美辛、胰島素、iofoquinol、鐵多糖、異他林、異煙肼、異丙胺異丙腎上腺素、異維甲酸、異克舒令、高嶺土和果膠、酮康唑、乳果糖、左旋多巴、潔霉素、碘塞羅寧、復(fù)方甲狀腺素、鋰、洛哌丁胺、勞拉西泮、氫氧化鎂、硫酸鎂、三硅酸鎂、馬普替林、美克洛嗪、甲氯滅酸的結(jié)合堿、甲孕酮、甲滅酸、美法侖、美芬妥因、甲苯比妥、眠爾通、巰嘌呤、美索達(dá)嗪、間羥異丙腎上腺、美他沙酮、甲基苯丙胺、安眠酮、美沙比妥、烏洛托品、甲氧西林、美索巴莫、甲氨蝶呤、甲琥胺、methyclothinzide、甲基纖維素、甲基多巴、甲基麥角新堿、哌醋甲酯、甲潑尼龍、麥角新堿、胃復(fù)安、美托拉宗、美托洛爾、甲硝唑、米諾地爾、米托坦、單胺氧化酶抑制劑、納多洛爾、奈夫西林、萘啶酸、萘普生、麻醉鎮(zhèn)痛劑、新霉素、新斯的明、煙酸、尼古丁、硝苯地平、硝酸鹽、呋喃妥因、諾米芬新、炔諾酮、炔諾酮醋酸鹽、甲基炔諾酮、布酚寧、制霉菌素、奧芬那君、苯唑西林、奧沙西泮、氧烯洛爾、羥甲唑啉、羥布宗、胰脂肪酶、泛酸、罌粟堿、對氨基水楊酸、帕拉米松、止痛劑（paregoric)、匹莫林、青霉胺、青霉素、青霉素五、戊巴比妥、奮乃靜、非那西丁、非那吡啶、非尼拉敏、苯巴比妥、酚酞、苯丙香豆素、苯琥胺、保泰松、苯腎上腺素、苯丙醇胺、苯托沙敏、苯妥英（phenyloin)、毛果蕓香堿、吲哚洛爾、哌乙嗪、吡羅昔康、泊洛沙姆、聚卡波非鈣、泊利噻嗪、鉀補(bǔ)充劑、普拉西泮、哌唑嘆、潑尼松龍、潑尼松、撲米酮、丙磺舒、普羅布考、普魯卡因胺、甲基芐肼、丙氯拉嘆、普環(huán)啶、普馬嘆、異丙嘆、普魯本辛、普萘洛爾、偽麻黃堿、補(bǔ)骨脂素、syllium、P比啶斯的明、P比唆醇（pyrodoxine)、P比拉明、撲蟯靈、炔雌醚、喹乙宗、uinidine、奎寧、雷尼替丁、蘿芙木生物堿、核黃素、利福平、利托君、alicylates、東莨菪堿、司可巴比妥、番瀉葉、sannosidesA&B、二甲基硅油、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氟化鈉、安體舒通、硫糖鋁、磺胺西汀、磺胺甲卩惡挫、柳氮磺胺P比啶、苯磺挫酮、磺胺異卩惡挫、舒林酸、他布比妥、輕基安定、特布他林、特非那定、terphinhydrate、四環(huán)素、噻菌靈、硫胺素、硫利達(dá)嘆、替沃噻噸、甲狀腺球蛋白、甲狀腺、甲狀腺素、替卡西林、噻嗎洛爾、tocamide、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托美汀曲唑酮、維甲酸、去炎松、氨苯蝶啶、三挫侖、三氯甲噻嘆、三環(huán)抗抑郁藥、tridhexethyl、三氟啦嘆、三氟丙嘆、苯海索、異丁嘆、三甲氧苯扎明、甲氧節(jié)啶、tripclennamine、曲普利啶、丙戊酸、維拉帕米、維生素A、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、黃嘌呤，等等。[0162]作為另一實(shí)例，如果靶向部分靶向癌細(xì)胞，那么有效載荷可以是抗癌藥如20-印i-1,25二羥維生素D3,4-甘薯苦醇、5-乙炔基尿嘧啶、9-二氫紫杉醇、阿比特龍、阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、酰基富烯（acylfulvene)、腺環(huán)戊醇(adecypenol)、阿多來新、阿地白介素、全-tk詰抗劑、六甲蜜胺、氨莫司汀、二霉素、阿美蒽醌醋酸鹽、2.4-二氯苯氧基乙酸（amidox)、氨磷汀、氨魯米特、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安卩f陡、阿那格雷、阿那曲挫、穿心連內(nèi)醋、血官生成抑制劑、詰抗劑D、詰抗劑G、安雷利克斯、安曲霉素、抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1、抗雌激素、抗腫瘤酮、反義寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸鹽、凋亡基因調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、脫嘌呤核酸、ARA-DP-DL-PTBA、精氨酸脫氨酶、天冬酰胺酶、曲林菌素、苯胺丫啶（asulacrine)、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatinl、axinastatin2、axinastatin3、阿扎胞苷、阿扎司瓊、阿扎毒素、重氮酪氨酸、氮替派、含氮霉素、巴卡亭III衍生物、balanol、巴馬司他、benzochlorins、苯佐替派、benzoylstaurosporine、0-內(nèi)酰胺衍生物、0-alethine、betaclamycinB、樺木酸、BFGF抑制劑、比卡魯胺、雙蒽生、雙蒽生鹽酸鹽、bisaziridinylspermine、雙奈法德、雙奈法德二甲磺酸酯、bistrateneA、比折來新、博萊霉素、博萊霉素硫酸鹽、BRC/ABL拮抗劑、breflate、布喹那鈉、溴匹立明、布多替鈦、白消安、丁硫氨酸亞砜胺、放線菌素C、卡泊三醇、鈣感光蛋白C、卡魯睪酮、喜樹堿衍生物、金絲雀痘IL-2、卡培他濱、卡醋胺、卡貝替姆、卡波鉑、甲酰胺-氨基-三唑、羧胺三唑、carestM3、卡莫司汀、卡恩700、軟骨衍生的抑制劑、卡柔比星鹽酸鹽、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑、澳粟精胺、殺菌肽B、西地芬戈、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、二氫卟酚、氯喹喔啉磺酰胺、西卡前列素、西羅霉素、順鉑、順式-卟啉、克拉屈濱、氯米芬類似物、克霉挫、collismycinA、collismycinB、考布他汀A4、考布他汀類似物、conagenin、crambescidin816、克立那托、克立那托甲磺酸鹽、cryptophycin8、cryptophycinA衍生物、curacinA、cyclopentanthraquinones、環(huán)磷酉先胺、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八燒基磷酸鹽、細(xì)胞溶解因子、cytostatin、達(dá)卡巴嘆、達(dá)昔單抗、更生霉素、柔紅霉素鹽酸鹽、地西他濱、脫氫膜海鞘素B、地洛瑞林、右異環(huán)磷酰胺、右奧馬鉑、右雷佐生、右維拉帕米、地扎呱寧、地扎呱寧甲磺酸鹽、地吖醌、膜海鞘素B、didox、二乙基去甲精胺、二氫-5-氮雜胞苷、dioxamycin、二苯螺莫司汀、多西他賽、二十二醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素鹽酸鹽、屈洛昔芬、屈洛昔芬檸檬酸鹽、屈他雄酮丙酸鹽、屈大麻酚、偶氮霉素、倍癌霉素SA、依布硒、依考莫司汀、依達(dá)曲沙、依地福新、依決洛單抗、依氟鳥氨酸、依氟鳥氨酸鹽酸鹽、欖香烯、依沙蘆星、乙嘧替氟、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、表柔比星、表柔比星鹽酸鹽、愛普列特、厄布洛唑、紅細(xì)胞基因治療載體系統(tǒng)、依索比星鹽酸鹽、雌莫司汀、雌莫司汀類似物、雌莫司汀磷酸鈉、雌激素興奮劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑、依托泊苷、依托泊苷磷酸鹽、氯苯乙嘧胺、依西美坦、法倔唑、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、非那雄胺、夫拉平度、氟卓斯汀、氟尿苷、fluasterone、氟達(dá)拉濱、磷酸氟達(dá)拉濱、fluorodaunorunicin鹽酸鹽、氟尿喃啶、fluorocitabine、?？崦揽?、福美坦、磷喹酮、福司曲星、福司曲星鈉、福莫司汀、莫特沙芬釓、硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、明膠酶抑制劑、吉西他濱、吉西他濱鹽酸鹽、谷胱甘肽抑制劑、hepsu1fam、heregu1in、六亞甲基二乙酰胺、羥基脲、金絲桃素、伊班膦酸、伊達(dá)比星、伊達(dá)比星鹽酸鹽、艾多昔芬、伊決孟酮、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、伊洛馬司他、咪唑并吖啶酮、咪喹莫特、免疫興奮肽、胰島素樣生長因子-1受體抑制劑、干擾素激動劑、干擾素a-2A、干擾素a-2B、干擾素a-N1、干擾素a_N3、干擾素0-IA、干擾素Y-IB、干擾素、白細(xì)胞介素、碘芐胍、碘阿霉素、異丙鉑、伊立替康、伊立替康鹽酸鹽、伊羅普拉、依索拉定、isobengazole、isohomohalicondrinB、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalideF、片螺-N三乙酸鹽、蘭瑞肽、蘭瑞肽醋酸、leinamycin、來格司亭、香菇多糖硫酸酯、1印tolstatin、來曲唑、白血病抑制因子、白細(xì)胞a干擾素、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林/雌激素/孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、利阿唑鹽酸鹽、線性多胺類似物、親脂二糖肽、親脂鉬化合物、lissoclinamide7、洛鉬、艇蝴磷脂、洛美曲索、洛美曲索鈉、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、洛索蒽醌、洛索蒽醌鹽酸鹽、洛伐他汀、洛索立賓、勒托替康、莫特沙芬镥、lysofylline、裂解肽、美坦辛、mannostatinA、馬立馬司他、馬索丙考、maspin、基質(zhì)溶解酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美倫孕酮、美法侖、美諾立爾、merbarone、疏嗓呤、美替瑞林、蛋氨酸酶、氨甲噪呤、氨甲喋呤鈉、胃復(fù)安、氯苯氨啶、美烏替派、微藻蛋白激酶C抑制劑、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、錯配雙鏈RNA、米丁度胺、米托卡星、絲裂紅素、絲裂吉菌素、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂馬菌素、絲裂霉素、絲裂霉素類似物、米托萘胺、絲裂帕菌素、米托坦、邁托毒素、成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素、米托蒽醌、米托蒽醌鹽酸鹽、莫法羅汀、莫拉司亭、單克隆抗體、人絨毛膜促性腺激素、單磷酸脂類A/分支桿菌細(xì)胞壁SK、莫哌達(dá)醇、多個(gè)耐藥基因的抑制劑、多個(gè)腫瘤抑制劑1基治療劑、芥末抗癌劑、mycaperoxideB、分枝桿菌細(xì)胞壁提取物、霉酷酸、myriaporone、N-乙?；啬橇帧⒛欠ㄈ鹆?、nagrestip、納洛酮/噴他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈達(dá)鉬、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性肽鏈內(nèi)切酶、尼魯米特、nisamycin、一氧化氮調(diào)節(jié)劑、硝基氧抗氧化劑、nitrullyn、諾考達(dá)挫、諾加霉素、N-取代的苯甲酰胺、06-節(jié)基鳥嗓呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧那司酮、昂丹司瓊、oracin、口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑、奧馬鉬、奧沙特隆、奧沙利鉬、oxaunomycin、亞磺酰卩比啶、紫杉醇、紫杉醇類似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕櫚酰利索新（palmitoylrhizoxin)、帕米膦酸、人參炔三醇、帕諾米芬、parabactin、帕折普汀、培門冬酶、培得星、佩里霉素、戊氮芥、多硫酸戊聚糖鈉、噴司他丁、pentrozole、培洛霉素硫酸鹽、潘氟隆、過磷酰胺、紫蘇醇、phenazinomycin、苯乙酸鹽、磷酸酶抑制劑、溶鏈菌、毛果蕓香堿鹽酸、哌泊溴燒、哌泊舒凡、卩比柔比星、卩比曲克辛、卩比羅蒽醌鹽酸鹽、placetinA、placetinB、纖溶酶原激活物抑制劑、鉑絡(luò)合物、鉑化合物、鉑-三胺綴合物、普卡霉素、普洛美坦、撲吩姆鈉、紫菜霉素、松龍苯芥、丙卡巴肼鹽酸鹽、丙基雙吖啶酮、前列腺素J2、前列腺癌抗雄激素、蛋白酶體抑制劑、基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白激酶C酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、嘌呤霉素、嘌呤霉素鹽酸鹽、紅紫素、吡唑呋喃菌素、吡唑啉吖啶、吡哆?；t蛋白聚氧乙烯綴合物、RAF拮抗劑、雷替曲塞、雷莫司瓊、RAS法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、RAS抑制劑、RAS-GAP抑制劑、去甲基化瑞替普汀、錸RE186依替膦酸鈉、根霉素、利波腺苷；核糖酶、RII維甲酰酚胺、RNAi、洛太米特、羅希吐堿、羅莫肽、羅喹美克、rubiginoneBl、ruboxyl、沙芬戈、沙芬戈鹽酸鹽、saintopin、sarcnu、sarcophytolA、沙莫司亭、SDI1模擬物、司莫司汀、衰老衍生抑制劑1、感知寡核苷酸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、辛曲秦、單鏈抗原結(jié)合蛋白、sizofuran、索布佐生、硼卡鈉、苯乙酸鈉、solverol、生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白、索納明、磷乙酰天冬氨酸鈉、膦門冬酸、稀疏霉素、穗霉素D、螺旋鍺鹽酸鹽、螺莫司汀、螺鉑、脾臟五肽、spongistatinl、角鯊胺、干細(xì)胞抑制劑、干細(xì)胞分裂抑制劑、stipiamide、鏈黑菌素、鏈脲佐菌素、基質(zhì)降解酶抑制劑、sulfinosine、磺氯苯脲、強(qiáng)效的血管活性腸肽拮抗劑、suradista、蘇拉明、苦馬豆素、合成糖胺聚糖、他利霉索、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛碘莫司汀、他扎羅汀、替可加蘭鈉、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制劑、替洛蒽醌鹽酸鹽、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酯、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、沙利度胺、硫咪嗓呤、噻可拉林、硫鳥嘌呤、塞替派、促血小板生成素、血小板生成素模擬物、胸腺法新、胸腺生成素受體拮抗劑、胸腺曲南、促甲狀腺激素、噻唑呋林、本紅紫素乙基錫、替拉扎明、二氯二茂鈦、拓?fù)涮婵蝶}酸鹽、topsentin、托瑞米芬、托瑞米芬梓檬酸鹽、全能干細(xì)胞因子、翻譯抑制劑、曲托龍乙酸酯、維生素A酸、三乙?；蜍?、曲西立濱、曲西立濱磷酸鹽、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸酯、曲普瑞林、托烷司瓊、妥布氯唑鹽酸鹽、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑、UBC抑制劑、烏苯美司、尿喃啶氮芥、尿烷亞胺、泌尿生殖竇衍生的生長抑制因子、尿激酶受體詰抗劑、伐普肽、variolinB、維拉雷瑣、藜蘆明、verdins、維替泊芬、長春堿硫酸鹽、長春新堿硫酸鹽、長春地辛、長春地辛硫酸鹽、長春匹定硫酸鹽、長春甘酯硫酸鹽、長春羅辛硫酸鹽、長春瑞濱、長春瑞濱酒石酸鹽、長春羅定硫酸鹽、vinxaltine、長春利定硫酸鹽、vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、折尼拉汀、亞芐維C、凈司他丁、凈司他丁斯酯、或佐柔比星鹽酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是阿霉素。[0163]在一些實(shí)施方式中，治療劑是用于治療或預(yù)防影響眼睛的疾病或病癥的試劑（例如眼科用藥）。眼科用藥的非限制性實(shí)例包括潤滑劑、緩和劑、抗生素、抗病毒藥（例如阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋）、抗過敏藥（例如抗組織胺藥，如奧洛他定）、I〇P降低劑、抗刺激劑、乙酰唑胺、阿法根、安他唑啉、阿司匹林、阿托品、氮卓斯汀、桿菌肽、倍他索洛爾、比馬前列素、包括玉蜀黍黃素葉黃素的植物性藥、番茄紅素、溴莫尼定、布林唑胺、碳酰膽堿、卡替洛爾、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、柯繞邁棱（cromalyn)、環(huán)孢霉素（包括環(huán)孢霉素前體藥物和環(huán)孢霉素衍生物）、其它免疫調(diào)節(jié)劑、達(dá)哌挫、地塞米松、雙氯芬酸、地匹福林、多佐胺、腎上腺素、紅霉素、氟米龍、氟比洛芬、慶大霉素、青光眼藥劑（例如前列腺素、碳酸酐酶抑制藥、腎上腺素或a-拮抗劑、受體阻斷劑）、短桿菌肽、后馬托品、氫化可的松、東莨菪堿，酮咯酸、布洛芬、酮替芬、拉坦前列腺素、左布諾洛爾、左卡尼汀、左氧氟沙星、氯替潑諾、甲羥松、醋甲唑胺、美替洛爾、萘甲唑啉、游霉素、奈多羅米、新霉素、甲氮酰胺、神經(jīng)保護(hù)劑、非甾類抗炎藥物、尼波菲尼克（nepafanec)、氟哌酸、氧氟沙星、奧洛他定、輕甲挫啉、P比喃司特、苯吡胺、苯腎上腺素、毛果蕓香堿、聚維酮、氫化潑尼松、丙美卡因、東莨菪堿、丁卡因、類固醇、磺胺醋酰、四氫唑啉、高滲的眼淚、噻嗎洛爾、妥布霉素、曲伏前列素、三氟尿苷、甲氧芐氨嘧啶、托吡卡胺、烏諾前列酮、適利達(dá)和鋅。前體藥物和相關(guān)的化合物、以及新的活性藥物成分可與本文描述的遞送系統(tǒng)一起使用。[0164]在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是選自以下的眼藥制劑：環(huán)孢菌素A、噻嗎洛爾、倍他索洛爾、美替洛爾、多佐胺、布林唑胺、游霉素、甲氮酰胺、乙酰唑胺、阿法根、適利達(dá)、比馬前列素、曲伏前列素、奧洛他定、酮替芬、阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是環(huán)孢霉素A、游霉素、奧洛他定、布林唑胺或多佐胺。[0165]在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是用于治療青光眼的眼科用藥，如用于減少青光眼的跡象和/或癥狀的試劑，例如，用于降低與高眼壓有關(guān)的眼內(nèi)壓力的試劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑是青光眼藥，如前列腺素、碳酸酐酶抑制藥、腎上腺素或a激動劑或受體阻斷劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑是多佐胺、布林唑胺、溴莫尼定、噻嗎洛爾或拉坦前列素。[0166]在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是用于治療過敏性結(jié)膜炎的眼科用藥，如用于減少過敏性結(jié)膜炎的跡象和/或癥狀的試劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是奧洛他定。[0167]在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是用于治療干燥性角結(jié)膜炎（KCS)或"干眼癥"的眼科用藥，如用于減少KCS的跡象和/或癥狀的試劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是環(huán)孢霉素A。[0168]在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是環(huán)孢霉素A。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是多佐胺。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是游霉素。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是奧洛他定。[0169]在一些實(shí)施方式中，治療劑是抗生素，例如，氟喹諾酮、萬古霉素、頭孢菌素、慶大霉素、紅霉素、阿奇霉素、磺胺藥、桿菌肽、加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星或氧氟沙星。[0170]在一些實(shí)施方式中，治療劑是抗病毒藥，例如，阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋。[0171]在一些實(shí)施方式中，治療劑是抗過敏藥，例如，抗組織胺藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，治療劑是奧洛他定。[0172]在一些實(shí)施方式中，納米顆粒組合物包括給藥到眼的前表面的治療劑。[0173]在一些實(shí)施方式中，將眼藥制劑配制成用于給藥至眼表面的劑形，如滴劑、藥膏或凝膠。在一些實(shí)施方式中，將眼藥制劑配制成用于經(jīng)接觸鏡給藥至眼睛的劑形。[0174]診斷劑[0175]在另一實(shí)施方式中，有效載荷是診斷劑。例如，有效載荷可以是熒光分子；氣體；金屬；在正電子發(fā)射層描記術(shù)（PET)、計(jì)算機(jī)輔助斷層攝影術(shù)（CAT)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯像、x射線、熒光學(xué)和磁共振成像（MRI)中使用的可商購的顯像劑；或造影劑。MRI中用作造影劑的合適材料的非限制性實(shí)例包括釓螯合物以及鐵、鎂、錳、銅和鉻。用于CAT和x射線成像的材料的實(shí)例包括但不限于碘基材料。[0176]放射性核素[0177]作為另一實(shí)例，有效載荷可包括放射性核素，例如，用作治療劑、診斷劑或預(yù)后劑。在使用的放射性核素中，y發(fā)射體、正電子發(fā)射體和X-射線發(fā)射體適于診斷和/或治療，而0發(fā)射體和a發(fā)射體也可用于治療。用于與本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方式使用的合適的放射性核素包括但不限于，巧、125!、，、131!、，、135!、4%、7^、7%、，、，、97!^、，^1!!^、119Sb,128Ba,197Hg,211At,212Bi,212Pb,109Pd,111In,67Ga,68Ga,67Cu,75Br,77Br,"mTc,14C,13N,150,32P,33P或18F。放射性核素可包含在納米顆粒中（例如，作為單獨(dú)的種類），和/或成為形成納米顆粒的大分子或聚合物的一部分。[0178]藥物組合物[0179]本公開的另一方面涉及包括如本文中限定的納米顆粒組合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物?？梢运帉W(xué)領(lǐng)域中熟知的方法制備藥物組合物，并且可以通過各種給藥途徑給藥，這取決于是否期望局部或全身作用和待治療的區(qū)域。[0180]在一些實(shí)施方式中，將藥物組合物給藥至受試者中期望的粘膜位點(diǎn)。藥物組合物可以通過任何合適的給藥途徑給藥至期望的粘膜位點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，給藥途徑是非腸胃外的，如局部的。如本文使用的，局部的給藥可包括，例如，經(jīng)口、眼、耳、鼻、食道、胃、小腸、大腸、直腸、陰道、尿道、陰莖、子宮等給藥至粘膜。應(yīng)理解，給藥治療劑至粘膜位點(diǎn)可提供局部和/或全身效果，例如，根據(jù)經(jīng)粘膜將試劑吸收到循環(huán)中的能力。[0181]用于局部給藥的藥物組合物和制劑通常包括藥膏、洗劑、乳脂、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體和粉末等。對于局部給藥至內(nèi)臟的粘膜，可使用口服劑形，如液體、乳液、片劑、囊片或膠囊。可以使用傳統(tǒng)的藥物載體、賦形劑和稀釋劑。[0182]在一些實(shí)施方式中，以適于局部或經(jīng)皮給藥的劑形給藥組合物。適于局部或經(jīng)皮給藥本文公開的藥物組合物的劑形的非限制性實(shí)例包括藥膏、糊劑、乳脂、洗劑、凝膠、粉末、溶液、懸浮液、乳液、噴霧、吸入劑或貼劑（patche)。通常，組合物在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體混合，并且可需要任何需要的防腐劑或緩沖劑。[0183]在一些實(shí)施方式中，組合物為適于口服給藥的劑形。例如，這樣的劑形可用于給藥至口、食道、胃或腸粘膜位點(diǎn)。根據(jù)目標(biāo)粘膜位點(diǎn)，組合物可或不可吞咽。例如，劑形可以為漱口劑。在一些實(shí)施方式中，口服劑形為液體劑形，如懸浮液、溶液或乳液。在一些實(shí)施方式中，劑形為固體劑形，如粉末、片劑、膠囊或囊片。[0184]在一些實(shí)施方式中，組合物為適于直腸或陰道給藥的劑形。在一些實(shí)施方式中，用于直腸或陰道給藥的組合物為栓劑的形式。在一些實(shí)施方式中，用于直腸或陰道給藥的組合物為液體的形式，如灌注劑或灌腸劑。在一些實(shí)施方式中，用于直腸或陰道給藥的組合物為乳脂、藥膏或凝膠的形式，其任選地采用涂藥器涂覆。[0185]在一些實(shí)施方式中，組合物為適于鼻或肺給藥的劑形。在一些實(shí)施方式中，鼻或肺給藥的劑形為噴霧或吸入劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑形為噴霧。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑形為吸入劑，其可通過吸入器給藥。[0186]在一些實(shí)施方式中，組合物為適于眼或耳給藥的劑形，即給藥至眼睛或耳朵。在一些實(shí)施方式中，眼或耳給藥的劑形為滴劑。在一些實(shí)施方式中，組合物為適于眼給藥的劑形，如滴劑、凝膠或藥膏。例如，可將這種滴劑、凝膠或藥膏施加至眼睛的前表面。[0187]腸胃外的給藥途徑包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或注射或輸注；或顱內(nèi)，例如，鞘內(nèi)或心室內(nèi)給藥。腸胃外的給藥可為單個(gè)彈丸劑量的形式，或可以是例如通過連續(xù)灌注泵。[0188]在一些實(shí)施方式中，期望腸胃外的途徑，因?yàn)槠浔苊饬私佑|可見于消化道中的消化酶。根據(jù)這些實(shí)施方式，納米顆粒組合物可通過注射（例如，靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)注射）、直腸、陰道、局部（如通過粉末、乳脂、藥膏或滴劑）或通過吸入（如通過噴霧）給藥。[0189]可注射制劑，例如，可根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射制劑還可以是在非毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，作為1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介和溶劑中，可使用水、林格氏溶液（Ringer'ssolution)、U.S.P?和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或雙酸甘油二酯。此外，脂肪酸（例如油酸）用于可注射的制備中。在一個(gè)實(shí)施方式中，將本發(fā)明的綴合物懸浮在包括1%(w/v)羧甲基纖維素鈉和0.1%(V/v)TWEEN?80的載體流體中。例如，通過過濾通過細(xì)菌滯留過濾器，或通過并入在使用前可溶于或分散于無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中的無菌固體組合物形式的無菌試劑，可無菌化可注射制劑。[0190]除了本公開的納米顆粒遞送系統(tǒng)之外，藥膏、糊劑、乳脂和凝膠可包含賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、有機(jī)硅、斑脫土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。[0191]除了本發(fā)明的有創(chuàng)造性的綴合物之外，粉末和噴霧可包含賦形劑如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或其混合物。噴霧可另外包含慣用的發(fā)射藥如氯氟代烴。[0192]用于口服給藥的藥物組合物可以是液體或固體。適于口服給藥本發(fā)明的組合物的液體劑形包括藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了包封的或未包封的綴合物，液體劑形可包含本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑如，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（特別地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑，該口服組合物還可以包括佐劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。如本文使用，術(shù)語"佐劑"是指是任何免疫應(yīng)答的非特異性調(diào)節(jié)劑的化合物。在某些實(shí)施方式中，佐劑刺激免疫應(yīng)答?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用任何佐劑。本領(lǐng)域中是已知大量佐劑化合物（AllisonDev.Biol.Stand.92:3-11，1998;Unkeless等人，Annu.Rev.Immunol.6:251-281，1998;和Phillipsetal.Vaccine10:151-158,1992)〇[0193]用于口服給藥的固體劑形包括膠囊、片劑、囊片、丸劑、粉末和顆粒劑。以這種固體劑形，包封的或未包封的綴合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或（a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘結(jié)劑如，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠，聚乙烯基吡咯烷酮、鹿糖和阿拉伯膠，（c)保濕劑，例如甘油，（d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，（e)溶液阻燃劑如石賭，（f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，（g)潤濕劑，例如，十六醇和單硬脂酸甘油酯，（h)吸附劑，例如高嶺土和斑脫土粘土，和（i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，和它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑形還可以包括緩沖劑。[0194]在使用這種賦形劑（例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等）軟的和硬的填充明膠的膠囊中，類似類型的固體組合物也可以用作填料。也可以用藥物配制領(lǐng)域中熟知的涂層和殼（例如腸衣和其它涂層）來制備片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑形。[0195]劑量[0196]應(yīng)理解，根據(jù)待治療的患者，醫(yī)師可以確定確切劑量的納米顆粒或其組分，例如治療劑。一般而言，調(diào)節(jié)劑量和給藥以提供有效量的本發(fā)明的綴合物給正在治療的患者。如本文使用，"有效量"是指得到期望的生物響應(yīng)所需的量。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的，有效量可以根據(jù)這些因素而改變，如期望的生物學(xué)終點(diǎn)、待遞送的藥物、目標(biāo)組織、給藥途徑等。可以考慮的其它因素包括疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度；正在接受治療的患者的年齡、體重和性別；飲食，給藥的時(shí)間和頻率；藥物組合物；反應(yīng)敏感性；對治療的耐受性/響應(yīng)。[0197]可將本文描述的組合物配制成單位劑形，以便于給藥以及劑量的均勻性。如本文使用的表述"單位劑形"是指適用于待治療的患者的物理上獨(dú)立的單位。然而，將理解，本發(fā)明的組合物的總的每日劑量可由醫(yī)師決定。對于任何組合物，治療上有效的劑量可最初在細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)或在動物模型（通常是小鼠、兔子、狗或豬）中進(jìn)行評估。動物模型也用于獲得期望的濃度范圍和給藥途徑。這樣的信息可然后用于確定在人類中有用的劑量和給藥途徑?？梢酝ㄟ^細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)程序來確定治療效率和綴合物的毒性，例如ED50(劑量在50%的人群中治療有效）和LD50(劑量在50%的人群中致死）。毒性效果與治療效果的劑量比是治療指數(shù)，并且其可以表達(dá)為比LD50/ED50。呈現(xiàn)大的治療指數(shù)的藥物組合物在一些實(shí)施方式中可以是有用的。從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動物研宄中獲得的數(shù)據(jù)可用于配制用于人類使用的劑量范圍。[0198]試劑盒和商業(yè)包裝[0199]本公開還提供試劑盒或商業(yè)包裝中的任何上述組合物，任選地具有使用說明書或通過如前所述的任何合適的技術(shù)給藥任何本文描述的組合物的說明。"說明書"可以限定推廣的組分，并且典型地在本發(fā)明的組合物的包裝上包括書面說明或與其相關(guān)。說明書還可包括以任何方式提供的任何口頭的或電子的說明書。"試劑盒"通常限定包括本發(fā)明的任何一種組合物或組合物的組合以及說明書的包裝，但也可以包括本發(fā)明的組合物和以臨床專業(yè)人員將清楚地認(rèn)識到說明書與具體組合物相關(guān)的方式與組合物結(jié)合提供的任何形式的說明書。[0200]本文描述的試劑盒也可以包含一種或多種容器，其可包含如前所述的本發(fā)明的組合物和其它成分。在一些情況下，試劑盒也可以包括用于混合、稀釋和/或給藥本發(fā)明的組合物的說明書。試劑盒還可以包括具有一種或多種溶劑、表面活性劑、防腐劑和/或稀釋劑(例如生理鹽水（0.9%NaCl)或5%葡聚糖）的其它容器，以及用于混合、稀釋或給藥樣品中的組分的容器或給藥需要這種治療的受試者的容器。[0201]可以任何合適的形式（例如作為液體溶液或作為干燥的粉末）提供為試劑盒的組分。當(dāng)提供的組合物為干燥的粉末時(shí)，可以通過添加合適的稀釋劑（其也可以被提供）而重新構(gòu)建組合物。在其中使用液體形式的組合物的實(shí)施方式中，可以濃縮液體形式或待用。稀釋劑將取決于組合物的組分和使用方式或給藥方式。用于藥物組合物的合適的稀釋劑是熟知的，例如如前所述，并且可在文獻(xiàn)中查到。稀釋劑將取決于綴合物和使用方式或給藥方式。[0202]在另一方面，本公開還包括促進(jìn)（promotion)本文描述的納米顆粒遞送系統(tǒng)的給藥。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的一種或多種組合物通過給藥本發(fā)明的組合物的何一種而促進(jìn)了對多種如本文描述的那些疾病的預(yù)防或治療。如本文使用，"促進(jìn)"包括經(jīng)商的所有方法，包括教育方法，醫(yī)院和其他臨床教學(xué)活動，醫(yī)藥行業(yè)活動一一包括醫(yī)藥銷售，和任何廣告或其他促銷活動一一包括與本發(fā)明的組合物有關(guān)的任何形式的書面、口頭和電子通信。[0203]治療和使用方法[0204]本文公開的納米顆粒組合物可用于治療或預(yù)防任何能夠通過控制遞送治療劑至粘膜位點(diǎn)被治療的疾病或病癥。如本文使用的"治療"包括預(yù)防、減輕或緩解疾病或病癥的一種或多種跡象和/或癥狀。納米顆粒組合物提供治療劑的控制釋放和表面官能化，用于靶向和保留納米顆粒在粘膜位點(diǎn)，以便可獲得在粘膜位點(diǎn)處的持續(xù)釋放。[0205]在一些實(shí)施方式中，提供了通過給藥有效量的如本文中限定的組合物或其組分治療受試者中的疾病或病癥的方法。在其它實(shí)施方式中，提供了如本文中限定的組合物或其組分用于治療和/或預(yù)防疾病或病癥中的用途。在其它實(shí)施方式中，提供了如本文中限定的組合物或其組分用于制造治療和/或預(yù)防疾病或病癥的藥物中的用途。在其它實(shí)施方式中，提供了本文公開的組合物或其組分用于制造治療和/或預(yù)防疾病或病癥的藥物。在其它實(shí)施方式中，提供了如本文中限定的組合物或其組分用于治療疾病或病癥。[0206]在一些實(shí)施方式中，待治療的疾病或病癥是能夠通過遞送治療劑至粘膜位點(diǎn)如口、眼、耳、鼻、食道、胃、小腸、大腸、直腸、陰道、尿道、陰莖或子宮的粘膜位點(diǎn)而治療的疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，待治療的疾病或病癥是侵襲口、眼、耳、鼻、食道、胃、小腸、大腸、直腸、陰道、尿道、陰莖或子宮的疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，待治療的疾病或病癥是侵襲口、眼、耳、鼻的疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，待治療的疾病或病癥是侵襲直腸、陰道、尿道、陰莖或子宮的疾病或病癥。在一些實(shí)施方式中，待治療的疾病或病癥是侵襲食道、胃、小腸或大腸的疾病或病癥。[0207]在一些實(shí)施方式中，待治療的疾病或病癥是侵襲眼睛的疾病或病癥。非限制性實(shí)例包括：磨損、棘阿米巴角膜炎、光化性角化病、急性過敏性瞼結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、腺病毒性角結(jié)膜炎、虹膜缺損、特應(yīng)性角結(jié)膜炎、細(xì)菌性結(jié)膜炎、細(xì)菌性角膜炎、帶狀角膜病變、基底細(xì)胞癌、貝爾氏麻痹（Bell'spalsy)、瞼緣炎、大泡性角膜病、淚小管炎、肉瘤樣囊腫、白內(nèi)障、霰粒腫、衣原體結(jié)膜炎、氣候性滴狀角膜病、粘連、結(jié)膜上皮內(nèi)瘤樣病變、結(jié)膜淋巴瘤、結(jié)膜乳頭狀瘤、結(jié)膜色素性病變、結(jié)膜瘢痕、結(jié)膜炎、結(jié)膜松弛癥和球結(jié)膜水腫、角膜膠原交聯(lián)、角膜水腫、角膜移植-板層角膜移植、角膜移植排斥、角膜浸潤、鱷魚皮樣囊腫、結(jié)晶性角膜病變、眼瞼囊腫、淚囊炎、陷凹、樹枝狀潰瘍、皮膚松弛和眼瞼皮膚松弛癥、后彈力膜破裂、盤狀角膜炎、盤狀角膜炎、干燥性角結(jié)膜炎、晶狀體異位、瞼外翻、眼內(nèi)炎、瞼內(nèi)翻、瞼贅皮和內(nèi)眥贅皮、眼球上的迷芽瘤、溢淚、鞏膜炎、上皮和纖維長入、上皮基底膜營養(yǎng)不良、暴露性角膜炎、眼瞼外傷、絲狀角膜病變、濾過泡、閃光灼傷、眼瞼松弛綜合征、濾泡性結(jié)膜炎、?？怂故蟽?nèi)皮營養(yǎng)不良（Fuchs'endothelialdystrophy)、福克斯氏異色性虹膜睫狀體炎（Fuchs'heterochromiciridocyclitis)、真菌性角膜炎、巨乳頭性結(jié)膜炎、急性閉角型青光眼、淋菌性結(jié)膜炎、顆粒狀角膜營養(yǎng)不良、血管瘤、單純皰瘆性角膜炎、單純皰瘆性瞼角膜結(jié)膜炎、眼部帶狀皰瘆、麥粒腫-內(nèi)部和外部、前房出血-鈍性外傷、前房積膿、感染結(jié)晶性角膜病變、間質(zhì)性角膜炎、虹膜角膜發(fā)育不全、虹膜角膜內(nèi)皮病變、虹膜囊腫、虹膜炎、鐵紋、圓錐角膜、圓錐角膜形成墩、球形角膜、格基質(zhì)營養(yǎng)不良、白瞳癥、虱子（lice)、角膜緣干細(xì)胞缺乏、脂質(zhì)性角膜病變、黃斑基質(zhì)營養(yǎng)不良、邊緣性角膜炎、米斯曼氏營養(yǎng)不良（meesmann'sdystrophy)、黑色素瘤-眼結(jié)膜及眼瞼、黑色素瘤和虹膜疲、膜和假膜性結(jié)膜炎、傳染性軟疣、角膜侵蝕性潰瘍、先天性鼻淚管阻塞、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變、痣-眼瞼、眼部疤痕性類天皰瘡、新生兒眼炎、血管翳和假翼狀累肉、透明邊緣變性、角膜穿孔、周邊潰瘍性角膜炎、持續(xù)性角膜上皮缺損、小水皰病、瞼裂黃斑、后囊混濁、后發(fā)多形性營養(yǎng)不良、眶前蜂窩織炎、晶狀體囊的假鱗片樣脫皮、翼狀胬肉、上瞼下垂和假性上瞼下垂、淚小點(diǎn)狹窄、化膿性肉芽腫、復(fù)發(fā)性角膜糜爛綜合征、賴斯一巴克勒氏營養(yǎng)不良（Reis-Buckler'sdystrophy)、潴留囊腫和淋巴管擴(kuò)張癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、酒渣鼻性角膜炎、薩爾茲曼結(jié)節(jié)狀變性（Salzmannnodulardegeneration)、鞏膜炎、皮脂腺細(xì)胞癌、脂溢性角化病、鱗狀細(xì)胞癌-眼瞼、史蒂文斯一約翰遜氏綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome)、結(jié)膜下出血、淺層點(diǎn)狀角膜病變、上緣角膜結(jié)膜炎、粘連、泰倫氏角膜邊緣變性（Terrien'smarginaldegeneration)、希杰森氏淺層點(diǎn)狀角膜病變（Thygeson'ssuperficialpunctatekeratopathy)、毒性角膜病變、沙眼、倒睫、假性倒睫、雙行睫、亂睫、拔毛癥、葡萄膜炎、春季角結(jié)膜炎、維生素A缺乏、渦角膜病變、瞼黃瘤。[0208]在一些實(shí)施方式中，疾病或病癥是眼部的疾病或病癥，是青光眼、干燥性角結(jié)膜炎或過敏性結(jié)膜炎、霉菌感染、病毒感染或細(xì)菌感染。在一些實(shí)施方式中，眼部的疾病或病癥是青光眼、干燥性角結(jié)膜炎或過敏性結(jié)膜炎。在一些實(shí)施方式中，眼部的疾病或病癥是霉菌感染、病毒感染或細(xì)菌感染。[0209]在一些實(shí)施方式中，給藥環(huán)孢霉素A用于治療干燥性角結(jié)膜炎。在一些實(shí)施方式中，給藥奧洛他定用于治療過敏性結(jié)膜炎。在一些實(shí)施方式中，給藥布林唑胺、溴莫尼定或多佐胺用于治療青光眼。[0210]在一些實(shí)施方式中，在眼睛表面上局部給藥組合物用于治療與眼睛的前段相關(guān)的疾病。[0211]在一些實(shí)施方式中，在眼睛表面上局部給藥組合物，用于治療與眼睛的后段相關(guān)的疾病。在一些實(shí)施方式中，鼻內(nèi)給予組合物用于靶向鼻粘膜。在一些實(shí)施方式中，經(jīng)口給藥組合物用于靶向口腔粘膜。在一些實(shí)施方式中，靜脈內(nèi)給藥組合物用于靶向胃腸粘蛋白，用于治療與腸相關(guān)的疾病。在一些實(shí)施方式中，陰道給藥組合物以靶向陰道粘膜。在一些實(shí)施方式中，直腸給藥組合物用于靶向直腸粘膜。[0212]在一些實(shí)施方式中，待治療的疾病或病癥選自以下的一種或多種：獲得性血管性水腫、腸病性肢端皮炎、急性漿液性結(jié)膜炎、結(jié)腸腺瘤性息肉病、腺病毒感染、腺病毒相關(guān)的感冒、過敏性哮喘、過敏性接觸性唇炎、過敏性鼻炎、過敏癥、牙齦淀粉樣變性病和結(jié)膜精神發(fā)育遲滯、鎮(zhèn)痛哮喘綜合征、安德森三征、出血性大皰性心絞痛、角結(jié)膜炎、哮喘、喘息性支氣管炎、萎縮性舌炎、萎縮性鼻炎、衰減家族性息肉病、白塞氏病（Behcet'sdisease)、良性游走性舌炎、良性黏膜類天皰瘡、黑毛舌、布羅迪堆積（Brodiepile)、支氣管炎、大皰性類天皰瘡、念珠菌病、口腔潰瘍、碳嬰綜合征（carbonbabysyndrome)、心臟肥大(cariomegaly)、粘膜炎、卡他性或粘液膿性結(jié)膜炎、中央乳頭萎縮、宮頸息肉、唇炎、剝脫性唇炎、腺性唇炎、肉芽腫性唇炎、膽囊炎、瘢痕性結(jié)膜炎、由于隨機(jī)睫毛取向造成的睫狀體不協(xié)調(diào)、纖毛運(yùn)動障礙、結(jié)腸炎、結(jié)直腸腺瘤性息肉病、結(jié)直腸息肉、結(jié)膜炎木質(zhì)化、結(jié)膜炎伴假膜、冠狀病毒相關(guān)的感冒、科斯特洛綜合征、柯薩奇病毒相關(guān)的感冒、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)、息肉-色素沉著-脫發(fā)-爪甲營養(yǎng)不良綜合征（cronkhite-Canadasyndrome)、囊性纖維化、膀胱炎、皮膚□炎、剝脫性齦炎、右位心、支氣管擴(kuò)張鼻竇炎、藥物性唇潰瘍、十二指腸潰瘍、先天性角化不良、津澤一科爾一英格曼的先天性角化不良(dyskeratosiscongenitaofZinsser-Cole-Engman)、?？刹《鞠嚓P(guān)的感冒、外胚層發(fā)育不良、小腸結(jié)腸炎、嗜酸性膀胱炎、流行性卡波西氏肉瘤（epidemickaposi'ssarcoma)、牙齦瘤、縫齦瘤、發(fā)瘆性血管瘤、發(fā)瘆性舌乳頭炎、粘膜紅斑病、食道潰瘍、食管炎、外源性哮喘、家族性腺瘤性息肉病、家族性腸息肉病、家族鼻纖毛（familialnasalacilia)、家族性息肉病、芬威克潰瘍、裂紋舌、流行性感冒、濾泡性結(jié)膜炎、毛囊錯構(gòu)瘤、食物過敏有關(guān)的哮喘、福代斯氏?。‵ordyce'sdisease)、加德納綜合征（Gardnersyndrome)、胃食道反流有關(guān)的慢性咳嗽、胃糜爛、胃反流、胃潰瘍、胃炎、胃炎、胃食道反流性疾病、巨乳頭狀結(jié)膜炎、淋病、分泌生長激素的垂體腺瘤、毛狀粘膜白斑、嗜血桿菌B型流感、出血性結(jié)膜炎、出血性直腸結(jié)腸炎、皰瘆、人乳頭瘤病毒、纖毛不能移動綜合征、包涵體性結(jié)膜炎、A型流感、B型流感、間質(zhì)性膀胱炎、□腔內(nèi)牙齒竇、內(nèi)源性哮喘、侵襲性念珠菌病、刺激性結(jié)膜炎、先天性厚甲癥、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤、角膜結(jié)膜炎、咽角化病、咽喉反流、麻風(fēng)病、腦白質(zhì)病、粘膜白斑、粘膜白斑伴胼胝和食道癌、脂肪肉芽腫病、邏輯綜合征、下食管潰瘍、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、淋巴瘤、粘膜相關(guān)性淋巴組織、重型口腔潰瘍、惡性消化性潰瘍、梅羅氏綜合征（Melkersson-Rosenthalsyndrome)、膜性結(jié)膜炎、口腔潰瘍、粘蛋白癌、粘液囊腫、粘液表皮樣、粘液表皮樣癌、遺傳性粘膜上皮發(fā)育不良、頭皮白痂病類型（Witkoptype)、粘膜利什曼病、粘膜扁平苔癬、粘膜鱗狀細(xì)胞癌、粘膜炎、口腔粘膜的粘液囊腫、特征性紅斑、鼻息肉、壞死性結(jié)腸炎、壞死性牙周疾病、煙堿口腔炎、新生兒眼炎、口腔克羅恩氏病（oralCrohn'sdisease)、口腔菜花樣乳頭狀瘤病、口腔皮脂腺異位顆粒、鶴口瘡、口腔潰瘍、正粘病毒相關(guān)的感冒、奧-朗-韋三氏綜合征（Osler-Rendu-Webersyndrome)、全結(jié)腸炎、乳頭狀結(jié)膜炎、副流感、副粘病毒有關(guān)的感冒、粒細(xì)胞缺乏性哮喘、天皰瘡、落葉型天皰瘡、尋常性天皰瘡（pemphigusvolgaris)、良性消化性潰瘍（Penignpepticulcer)、尋常型天皰瘡（penphigusvulgaris)、消化性潰瘍、復(fù)發(fā)性壞死性粘膜腺、周期性發(fā)熱、咽結(jié)膜發(fā)熱、瞼裂斑、衆(zhòng)細(xì)胞唇炎、普萊斯牟坎托馬（plasmoacanthoma)/衆(zhòng)細(xì)胞牙銀炎、原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙、直腸炎偽膜性腸炎、偽真菌營養(yǎng)體粘液瘤（pseudomycomaperitonei)、黏膜牛皮癬、精神疾病相關(guān)的腹腔疾病、翼狀胬肉、結(jié)膜翼狀胬肉、化膿性結(jié)膜炎、復(fù)發(fā)性瘢痕性口瘡、反流性喉炎、頑固性腹腔疾病、鼻炎、鼻孢子蟲病、里特綜合征、羅斯坦哮喘、水楊酸鹽敏感性哮喘、先天性角化不良白內(nèi)障綜合征、鼻竇炎、舍格倫綜合征、春季粘膜炎、口炎性腹瀉、史蒂文斯一約翰遜氏綜合征、吻合口潰瘍、口腔炎、上緣角膜結(jié)膜炎、薩頓病、豬流感、系統(tǒng)性念珠菌病、高原氏?。═akahara'sdisease)、淋病、真菌性口炎、小號手疣、粘膜的結(jié)核性疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)膜炎、潰瘍性直腸乙狀結(jié)腸炎、厄本-施洛瑟-斯龐綜合征綜合征（urbanSchosserSpohnsynfrome)、陰道念珠菌病、血管運(yùn)動性鼻炎、前庭乳頭瘤病、文森特氏心絞痛（Vincent'sangina)、外陰陰道牙齦綜合征、白色海綿狀痣、黃色肉芽腫性膽囊炎、口干癥。[0213]受試者[0214]受試者可以是人類或非人類的動物。在一些實(shí)施方式中，受試者是哺乳動物。哺乳動物的非限制性實(shí)例包括人、狗、貓、馬、驢、兔子、牛、豬、綿羊、山羊、大鼠、小鼠、豚鼠、倉鼠和靈長類動物。在一些實(shí)施方式中，受試者是人。[0215]制備方法[0216]在另一方面，本公開提供了用于制備用于形成粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)的大分子的方法。大分子典型地是兩親性共聚物，特別是嵌段共聚物，將其綴合至多個(gè)粘膜靶向部分。大分子能夠在合適的條件下進(jìn)行組裝以形成納米顆粒，即，核殼型納米顆粒。在水性環(huán)境中，納米顆粒具有疏水核和親水殼，殼提供納米顆粒的表面，納米顆粒的表面涂布有期望的量（即表面密度）的粘膜靶向部分，用于控制靶向和粘附納米顆粒。[0217]本文公開的大分子可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的方法制造，例如，使用合適的綴合技術(shù)。起始材料（包括疏水聚合物和親水聚合物）可購自各個(gè)商業(yè)供應(yīng)商。當(dāng)期望時(shí)，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備起始材料。例如，當(dāng)期望聚合物包括改性的主鏈殘基時(shí)。以下描述用于制備用于形成粘膜粘合劑遞送系統(tǒng)的大分子的示例性方法。[0218]在一些實(shí)施方式中，提供了制備納米顆粒組合物的方法。[0219]在一些實(shí)施方式中，在一系列的步驟中進(jìn)行所述方法，如，制備兩親性大分子、形成納米顆粒以及綴合至靶向部分（即用期望表面密度的靶向部分涂布納米顆粒的表面）。備選地，包括多個(gè)官能團(tuán)的親水部分可首先連接至期望量的靶向部分，然后綴合官能化的親水部分至疏水聚合物一其可為疏水納米顆粒的形式（即用官能化的親水聚合物涂布疏水納米顆粒的表面）。當(dāng)將疏水聚合物改性用于綴合時(shí)，聚合物的一端通常將變得更加親水（例如存在羧基）。這樣的聚合物可組裝，以形成在水性介質(zhì)中的疏水納米顆粒。以控制順序制備納米顆粒產(chǎn)生表面官能化的納米顆粒，其中基本上所有（例如超過90%、95%、96%、97%、98%、99%)的革E1向部分位于由大分子的親水部分形成的納米顆粒的表面上。[0220]在一個(gè)實(shí)施方式中，制備用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物的方法包括制備包括親水部分和疏水部分的兩親性大分子，親水部分包括多個(gè)官能部分；b)在合適的條件下組裝多個(gè)所述大分子，以形成具有疏水核和親水殼的納米顆粒；和c)綴合至少一部分在疏水部分上的所述官能部分至粘膜靶向部分，從而提供表面官能化的納米顆粒。[0221]在一些實(shí)施方式中，a)包括綴合親水聚合物至疏水聚合物，以形成二嵌段共聚物。[0222]在一些實(shí)施方式中，親水聚合物是葡聚糖，并且疏水聚合物是PLA。[0223]在一些實(shí)施方式中，靶向部分是苯硼酸衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物。在一些實(shí)施方式中，靶向部分是苯硼酸（PBA)衍生物。[0224]在一些實(shí)施方式中，步驟b)在步驟c)之前進(jìn)行。然而，在其它實(shí)施方式中，步驟c)在步驟b)之前進(jìn)行。[0225]在一些實(shí)施方式中，通過引入反應(yīng)中的粘膜靶向部分的量控制納米顆粒上粘膜靶向部分的表面密度。[0226]在一些實(shí)施方式中，方法包括在多聚體和合適連接鍵（linker)的之間的還原胺化（animation)。在一些實(shí)施方式中，在N-保護(hù)基-亞乙基二胺的胺端和每單體單元具有多個(gè)官能團(tuán)的多聚體（例如多糖、多核苷酸或多肽）的還原端之間發(fā)生反應(yīng)。可以使用任何合適的N-保護(hù)基。在一些實(shí)施方式中，N-保護(hù)基是叔丁氧基羰基（B0C)。[0227]如以下進(jìn)一步描述，每單體單元具有多個(gè)官能團(tuán)的親水聚合物的選擇能夠調(diào)節(jié)所得納米顆粒，以控制粒徑、靶向和/或粘附在粘膜位點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，親水聚合物是多糖。在一些實(shí)施方式中，親水聚合物是葡聚糖。因此，在一些實(shí)施方式中，反應(yīng)發(fā)生在N-叔丁氧羰基乙二胺和葡聚糖聚合物的還原端的醛基之間。反應(yīng)可在存在還原劑（例如NaCNBH3)的情況下在合適的溶劑（如硼酸鹽緩沖溶液）中進(jìn)行，。攪拌混合物足夠的時(shí)間段以完成反應(yīng)，例如，約24至120小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方式中，攪拌混合物約24、48、72、96或120小時(shí)。在一些實(shí)施方式中，在室溫下進(jìn)行該步驟。在一些實(shí)施方式中，在黑暗中進(jìn)行該步驟。[0228]然后可以沖洗混合物，以除去任何未反應(yīng)的分子或催化劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，在沖洗步驟中使用甲醇。任選擇地在繼續(xù)加工之前干燥末端改性的葡聚糖。[0229]然后除去保護(hù)基，隨后在合適的溶劑中綴合胺封端的多聚體至疏水聚合物，以提供兩親性大分子。在一個(gè)實(shí)施方式中，鹽酸和三乙基胺用于除去保護(hù)基。例如，可使用甲醇沖洗大分子，以除去未反應(yīng)的聚合物。[0230]在合適的溶劑中進(jìn)行綴合胺封端的多聚體至疏水聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶劑是DMS0、丙酮或乙腈?？梢允褂么呋瘎┮源龠M(jìn)反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，催化劑是EDC和硫代-NHS。[0231]然后可沖洗混合物，以除去任何未反應(yīng)的分子或催化劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，在沖洗步驟中使用甲醇。可使用另外的沖洗步驟，以除去未反應(yīng)的聚合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，未反應(yīng)的聚合物是葡聚糖。最后的混合物溶解在合適的溶劑中，離心并收集所得上清液。在一個(gè)實(shí)施方式中，合適的溶劑是丙酮或乙腈。干燥最后的產(chǎn)物。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用真空干燥器來干燥產(chǎn)物。[0232]在另一方面，本公開提供制備用于形成粘膜粘合劑納米顆粒遞送系統(tǒng)的納米顆粒的方法?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)形成本文描述聚合物或大分子為納米顆粒。來自大分子的顆粒形成的幾何形狀可取決于因素（例如形成大分子的聚合物的大小和組成）。此外，還如以下討論的，在一些情況中，顆?？砂ǜ信d趣的試劑，如治療劑、診斷劑或顯像劑。例如，在一些實(shí)施方式中，納米顆粒可包含治療劑，如藥物。在形成顆粒的過程中可將感興趣的試劑包含到顆粒中，例如，通過在包含用于形成顆粒的聚合物的溶液中包含試劑，和/或試劑可在其形成后包含到顆粒中。[0233]此外，方法可利用不同于上述聚合物或大分子的另外的聚合物或大分子。如前所述，第一大分子和第二（或更多）大分子可以以不同的比例結(jié)合在一起，以產(chǎn)生包括第一大分子和第二（或更多）大分子的顆粒，注意，在一些實(shí)施方式中，期望具有帶有多個(gè)官能團(tuán)的親水部分存在于納米顆粒的殼中，用于調(diào)節(jié)納米顆粒經(jīng)官能團(tuán)的連接革G向粘膜祀向部分，如能夠形成高親和力結(jié)合至粘膜位點(diǎn)處的目標(biāo)的祀向部分。[0234]在一些實(shí)施方式中，靶向部分在形成納米顆粒之后綴合至大分子。[0235]本公開還提供了在使用本文描述的兩親性大分子形成的納米顆粒的表面上綴合的靶向部分的方法。在一些實(shí)施方式中，綴合在親水部分（例如親水聚合物的主鏈）官能團(tuán)和靶向部分的官能團(tuán)之間。在一些實(shí)施方式中，催化劑，例如EDC，用于綴合反應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，在綴合反應(yīng)之前將聚合物主鏈的官能團(tuán)改性為其它類型的官能團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方式中，似104用于將羥基氧化為醛基。例如，可使用甲醇沖洗混合物，以除去未綴合的靶向部分。在一些實(shí)施方式中，使用滲析除去未反應(yīng)的分子。[0236]在一些情況中，方法可包括綴合多于一種類型的靶向部分。可通過調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物中材料的量來控制所得納米顆粒上的靶向部分的表面密度。[0237]在一些實(shí)施方式中，綴合和納米顆粒形成可作為一步反應(yīng)發(fā)生，例如，根據(jù)美國專利號8,323,698中描述的一步反應(yīng)。然而，與如上所述的多個(gè)控制順序相比，這樣一步反應(yīng)將導(dǎo)致納米顆粒具有可檢測量的位于納米顆粒的核內(nèi)的靶向部分，從而降低顆粒的靶向效率。[0238]本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可至多使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定具體反應(yīng)條件。[0239]方法的實(shí)施方式[0240]制備葡聚糖-b-PLA(DeX-b_PLA)嵌段共聚物的示例性方法在以下實(shí)施例1中描述(Verma，2012)。簡言之，合成Dex-b-PLA的示例性方法可分為三個(gè)階段：葡聚糖和N-叔丁氧羰基乙二胺之間的還原胺化，去保護(hù)Boc基團(tuán)，和綴合胺改性的葡聚糖端基與羧基封端的PLA。還原胺化可通過將Dex溶解于硼酸鹽緩沖液中并將其與N-叔丁氧羰基乙二胺和NaCNBH3在黑暗條件下混合約72小時(shí)來進(jìn)行。反應(yīng)后，用甲醇沖洗混合物并在真空干燥器中干燥。然后將樣品溶解于DI-H20中并用鹽酸和三乙基胺處理用于去保護(hù)Boc基團(tuán)。用EDC和硫代-NHS作為催化劑在DMS0中進(jìn)行綴合胺封端的葡聚糖和PLA約4小時(shí)。用甲醇沖洗最終產(chǎn)物數(shù)次。沖洗樣品進(jìn)一步溶解于丙酮中并離心。小心地提取上清液，以與游離的未反應(yīng)的葡聚糖（已經(jīng)沉淀）分離。最終，含有Dex-b-PLA的上清液在真空干燥器中干燥。[0241]因此，在一些實(shí)施方式中，提供了制備Dex-b-PLA大分子的方法，方法包括：1)葡聚糖和N-叔丁氧羰基乙二胺之間的還原胺化，2)Boc基團(tuán)的去保護(hù)，和3)綴合末端改性葡聚糖與PLA(方案1)。合成的第一個(gè)步驟涉及葡聚糖的還原端上的醛基和N-叔丁氧羰基乙二胺交聯(lián)劑的氨基之間的還原胺化。將還原劑NaCNBH3添加至硼酸鹽緩沖溶液中，在黑暗條件下室溫下攪拌混合物72小時(shí)。然后在甲醇中沖洗混合物，以除去任何未反應(yīng)的分子或催化劑。在真空下干燥端基改性的葡聚糖過夜。將干燥的葡聚糖再次溶解在去離子水中（DI-H20)。Boc基團(tuán)的去保護(hù)首先通過添加HC1持續(xù)1小時(shí)以分開Boc基團(tuán)和保護(hù)的胺部分之間的酰胺鍵而進(jìn)行。然后，添加TEA以提高溶液的pH直至9,以去質(zhì)子化去保護(hù)的NH3+端基。然后使用甲醇沖洗混合物兩次，并在真空下干燥。在D20中制備干燥產(chǎn)物的NMR樣品。將胺封端的葡聚糖和羧基封端的PLA20(Mw?20kDa,6g,0.3mmol)溶于DMS0中。通過添加催化劑EDC(120mg，0.773mmol)和硫代-NHS(300mg，1.38mmol)并讓反應(yīng)在室溫下進(jìn)行4個(gè)小時(shí)來促進(jìn)兩種聚合物之間的綴合。使所得的Dex-b-PLA沉淀并使用過量的甲醇純化兩次。為了除去游離的葡聚糖，將混合物溶于丙酮（30mL)中以形成渾濁的懸浮液。以4000rpm將其離心10分鐘并小心地提取上清液。用空氣吹掃上清液以除去溶劑，然后在真空中干燥過夜以獲得最終的共聚物。[0242]為了官能化聚合物，可將Dex-b-PLA溶解于DMS0(30mg/ml)中，并在溫和攪拌下緩慢添加至水中。通過添加60mg的NaI04并攪拌一小時(shí)來進(jìn)行高碘酸鹽氧化葡聚糖表面。然后，添加甘油以終止未反應(yīng)的NaI04。將各種量的PBA(即40mg的Dex-b-PLA_40PBA)以及NaCNBH3添加至混合物24小時(shí)。所有反應(yīng)均在黑暗中進(jìn)行。然后通過改變沖洗介質(zhì)4次而在水中滲析混合物24小時(shí)，以除去任何未反應(yīng)的溶質(zhì)。[0243]可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的包括以下詳細(xì)討論的那些技術(shù)將本文描述的聚合物或大分子形成為納米顆粒。來自聚合物或大分子的顆粒形成的幾何形狀可取決于因素(例如形成顆粒的聚合物）。此外，還如以下討論的，在一些情況下，顆?？砂ǜ信d趣的親水試劑或疏水試劑，這取決于顆粒的結(jié)構(gòu)。例如，納米顆?？砂幬锘蚱渌委焺?。在形成顆粒的過程中可將親水或疏水試劑包含到顆粒中，例如，通過在包含用于形成顆粒的聚合物的溶液中包含試劑，和/或試劑可在其形成后包含到顆粒中。[0244]使用納米沉淀法制備Dex-b-PLANP:在恒定的攪拌下以逐滴的方式將lmL在DMS0中的Dex-b-PLA(10mg/mL)添加至10mL的DI-H20中，以形成NP。攪拌其30分鐘，然后通過取3mL樣品到聚苯乙烯試管中制備動態(tài)光散射（DLS)樣品。使用90P1US粒徑分析儀(Brookhaven,A=659nm，90°)分析NP的大小。從結(jié)果中使用體積平均多模尺寸分布(MSD)平均直徑。[0245]此外，方法可利用可不同于上述聚合物或大分子的另外的聚合物或大分子。如前所述，第一大分子和第二大分子可以以不同的比例結(jié)合在一起，以產(chǎn)生包括第一大分子和第二大分子的顆粒。[0246]在一些情況下，方法可包括用多于一種類型的靶向部分綴合。可通過調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物中材料的量來控制所產(chǎn)生的納米顆粒上靶向部分的表面密度。[0247]備選地，反應(yīng)可作為一步反應(yīng)發(fā)生，S卩，不使用中間介質(zhì)（例如N-羥基琥珀酰亞胺或馬來酰亞胺）進(jìn)行綴合，如US8,323,698中描述的。然而，這種方法導(dǎo)致納米顆粒具有一部分靶向部分位于顆粒的核內(nèi)。因此，典型地，多步法將用于獲得更高的靶向效率。[0248]本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可至多使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定具體反應(yīng)條件?！揪唧w實(shí)施方式】[0249][0250]在一些實(shí)施方式中，提供了用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，大分子包括：疏水部分，包括選自聚交酯、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（e-己內(nèi)酯）或其組合的生物相容性聚合物；親水部分，包括選自多糖、多核苷酸、多肽或其組合的生物相容性聚合物，親水部分包括多個(gè)官能部分；和選自苯硼酸（PBA)衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物的粘膜靶向部分，其中所述親水部分的至少一部分官能部分綴合至粘膜靶向部分。[0251]在一些實(shí)施方式中，提供了用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，大分子的每個(gè)包括：選自聚交酯、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（e-己內(nèi)酯）或其組合的疏水生物相容性聚合物，疏水聚合物形成納米顆粒的核；選自多糖、多核苷酸、多肽或其組合的親水生物相容性聚合物，具有多個(gè)官能部分，親水部分形成納米顆粒的殼；至少一部分官能部分綴合至選自苯硼酸（PBA)衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物的粘膜靶向部分。[0252]在一些實(shí)施方式中，提供了用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，大分子包括：包括聚交酯的疏水部分；具有多個(gè)官能部分的親水部分，所述親水部分包括葡聚糖；和為苯硼酸（PBA)衍生物的粘膜靶向部分，其中所述親水部分的至少一部分官能部分綴合至粘膜靶向部分。[0253]在一些實(shí)施方式中，提供了用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，大分子的每個(gè)包括綴合至具有多個(gè)官能部分的親水葡聚糖聚合物的疏水聚交酯聚合物，至少一部分所述官能部分綴合至苯硼酸（PBA)衍生物。[0254]在一些實(shí)施方式中，大分子是葡聚糖-p-PLA。在一些實(shí)施方式中，官能化大分子是葡聚糖-p-PLA_PBA。[0255]在一些實(shí)施方式中，通過綴合聚交酯至葡聚糖以形成大分子，然后形成納米顆粒，然后通過綴合至少一部分葡聚糖的官能部分至PBA衍生物以獲得期望的PBA衍生物的表面密度來表面官能化納米顆粒，來形成納米顆粒。[0256]如在此定義和使用的所有定義都應(yīng)當(dāng)理解為在詞典定義、通過引用結(jié)合于此的文件中的定義和/或被定義術(shù)語的普通含義之上加以控制。[0257]如本文在說明書和權(quán)利要求書中使用的不定冠詞"一個(gè)"和"一種"應(yīng)理解為意指"至少一個(gè)（種）"，除非清楚地相反表示。[0258]在上面的權(quán)利要求書和說明書中，所有連接詞如"包括"、"包含"、"帶有"、"具有"、"含有"、"涉及"、"保持"、"由……形成"、"由……構(gòu)成"等理解為開放式的，即，意味著包括但不限于。[0259]僅連接詞"由……組成"和"基本上由……組成"應(yīng)分別為封閉式的或半封閉式的連接詞。[0260]以下實(shí)施例意圖說明本公開的某些示例性實(shí)施方式。然而，本公開的范圍不限于以下實(shí)施例。[0261]實(shí)施例[0262]實(shí)施例1.Dex-b-PLA的合成和表征[0263]1.1材料[0264]酸封端的聚（D,L-交酯）（PLA，Mw?10、20和50kDa)和PLGA-PEG(PLGAMw?40kDa，PEGMw?6kDa)購自LakeshoreBiomaterials(美國亞拉巴馬州Birmingham)。通過將PLA溶于二甲亞砜（DMSO)中并在甲醇中沉淀以去除殘余的單體來純化PLA。葡聚糖（Dex，Mr?1.5、6和10kDa)、鹽酸（HC1)、三乙胺（TEA)、N-(3-二甲基氨基丙基）-N-乙基碳二亞胺（EDC)和氰基硼氫化鈉（NaCNBH3)購自SigmaAldrich(Oakville，0N，加拿大），并且使用時(shí)不需要進(jìn)一步純化。N-羥基硫代琥珀酰亞胺（硫代-NHS)和N-叔丁氧羰基乙二胺購自CNHTechnologies(美國馬薩諸塞州）。通過在阿霉素-HC1水溶液中添加TEA(2M當(dāng)量）去質(zhì)子化阿霉素-HC1(MW=580Da,IntatradeGmBH,BUterfield，德國），并且使用二氯甲烷〇)CM)(Chittasupho,2009)提取疏水形式的阿霉素。通過混合硼酸和氫氧化鈉制備濃度為〇.05M、pH為8.2的硼酸鹽緩沖液。綿羊全血（在Alsever中）購自Cedarlane(Burlington,ON,加拿大）。佛羅拉緩沖溶液（VBS，5X)購自LonzaWalkersvilleInc(美國馬里蘭州，Walkersville)。氣[3H]-PLA_放射性標(biāo)記的納米晶體購自PerkinElmer(美國馬薩諸塞州波士頓）。[0265]1.2合成Dex-b-PLA[0266]線性嵌段共聚物的合成分成三個(gè)階段：1)葡聚糖和N-叔丁氧羰基乙二胺之間的還原胺化，2)Boc基團(tuán)的去保護(hù)，和3)綴合端基改性的葡聚糖與PLA(方案1)。合成的第一個(gè)步驟涉及葡聚糖的還原端上的醛基和N-叔丁氧羰基乙二胺交聯(lián)劑的氨基之間的還原胺化。在典型的反應(yīng)中，將Dex6(Mj--6kDa，6g,lmmol)溶解于15ml的硼酸鹽緩沖溶液(0?05M，pH8.2)與4g(2.5mmol)的N-叔丁氧羰基乙二胺中。將還原劑NaCNBH3(lg,15mmol)添加至硼酸鹽緩沖溶液，在黑暗條件下室溫下攪拌混合物72小時(shí)。然后在甲醇中沖洗混合物，以除去任何未反應(yīng)的分子或催化劑。端基改性的葡聚糖在真空下干燥過夜。通過在D20中溶解葡聚糖（30mg/mL)而制備HNMR樣品。干燥的葡聚糖再次溶解在去離子水中(DI-H20)中。Boc基團(tuán)的去保護(hù)首先通過添加HC1(?4M)持續(xù)1小時(shí)以分開Boc基團(tuán)和保護(hù)的胺部分之間的酰胺鍵進(jìn)行。然后，添加TEA以提高溶液的pH直至9,以去質(zhì)子化去保護(hù)的NH3+端基團(tuán)。然后使用甲醇沖洗混合物兩次，并在真空下干燥。在D20(30mg/mL)中制備干燥產(chǎn)品的NMR樣品。胺基封端的葡聚糖和羧基封端的PLA20(Mw?20kDa，6g，0.3mmol)溶解在DMSO中。通過添加催化劑EDC(120mg,0.773mmol)和硫代-NHS(300mg,1.38mmol)并讓反應(yīng)在室溫下進(jìn)行4個(gè)小時(shí)來促進(jìn)兩種聚合物之間的綴合。使所得Dex-b-PLA沉淀并使用過量的甲醇純化兩次。為了除去游離的葡聚糖，將混合物溶于丙酮（30mL)中以形成渾濁的懸浮液。以4000rpm將其離心10分鐘并小心地提取上清液。用空氣吹掃上清液以除去溶劑，然后在真空中干燥過夜，以獲得最終的共聚物。制備在DMS0-d6中濃度為30mg/mL的NMR樣品用于質(zhì)子NMR，以及在DMS0-d6中濃度為150mg/mL的NMR樣品用于碳NMR。[0267]【權(quán)利要求】1.用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子包括：疏水部分；包括多個(gè)官能部分的親水部分；和粘膜靶向部分，其中，所述親水部分上至少一部分所述官能部分綴合到所述粘膜靶向部分。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述親水部分是每個(gè)單體單元包括2、3或4個(gè)官能部分的生物相容性聚合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述親水部分包括選自多糖、多核苷酸、多肽或其組合的生物相容性聚合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述親水部分包括多糖。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述多糖選自葡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、果膠、支鏈淀粉、直鏈淀粉、環(huán)糊精、羧甲基纖維素或具有綴合至所述聚合物主鏈的硫醇基官能團(tuán)的多糖。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述多糖是葡聚糖、藻酸鹽、透明質(zhì)酸、殼聚糖、環(huán)糊精或羧甲基纖維素。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述多糖是葡聚糖。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述疏水部分包括選自聚酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚酰亞胺、聚苯并咪唑、聚氨酯、聚脲、聚硫化物、聚醚、聚砜、酚醛和氨基塑料、甲殼質(zhì)、脂多糖、膽固醇、蛋白多糖或其組合的生物相容性聚合物。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述疏水部分包括選自聚交酯、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（e-己內(nèi)酯）或其組合的生物相容性聚合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述疏水部分包括聚交酯聚合物。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述靶向部分能夠高親和力地結(jié)合至粘膜位點(diǎn)處存在的目標(biāo)。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述高親和力地結(jié)合是共價(jià)結(jié)合。13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述目標(biāo)是粘蛋白或受體或糖蛋白或多糖或在上皮細(xì)胞表面上表達(dá)的殘基。14.根據(jù)權(quán)利要求11?13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述靶向部分是能夠結(jié)合至碳水化合物殘基的硼酸衍生物。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述碳水化合物殘基是粘蛋白上的唾液酸殘基。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的組合物，其中，所述靶向部分是苯硼酸（PBA)衍生物。17.根據(jù)權(quán)利要求11?13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述靶向部分是能夠結(jié)合至半胱氨酸部分的硫醇基的硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物，所述半胱氨酸部分例如為在粘蛋白上的半胱氨酸部分。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述靶向部分是硫醇衍生物，如半胱胺。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述靶向部分是丙烯酸酯衍生物，如甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯或二丙烯酸酯。20.根據(jù)權(quán)利要求11?13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述靶向部分是苯硼酸(PBA)衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述疏水部分包括PLA;所述親水部分包括葡聚糖；并且所述靶向部分包括PBA。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中，所述疏水部分是PLA;所述親水部分是葡聚糖，并且所述靶向部分是PBA。23.-種葡聚糖-p-PLA嵌段共聚物，其中，葡聚糖上的至少一部分官能團(tuán)綴合至能夠與粘膜位點(diǎn)處的目標(biāo)形成高親和力綴合的靶向部分。24.-種用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子包括：疏水部分，包括選自聚交酯、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（e-己內(nèi)酯）或其組合的生物相容性聚合物；親水部分，包括選自多糖、多核苷酸、多肽或其組合的生物相容性聚合物，所述親水部分包括多個(gè)官能部分；和粘膜靶向部分，選自苯硼酸（PBA)衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物，其中，所述親水部分的至少一部分官能部分綴合至所述粘膜靶向部分。25.-種用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子的每個(gè)包括：疏水生物相容性聚合物，選自聚交酯、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（e-己內(nèi)酯）或其組合，所述疏水聚合物形成所述納米顆粒的核；親水生物相容性聚合物，選自多糖、多核苷酸、多肽或其組合，具有多個(gè)官能部分，所述親水部分形成所述納米顆粒的殼；至少一部分所述官能部分綴合至選自苯硼酸（PBA)衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物的粘膜靶向部分。26.-種用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子包括：疏水部分，包括聚交酯；具有多個(gè)官能部分的親水部分，所述親水部分包括葡聚糖；和為苯硼酸（PBA)衍生物的粘膜靶向部分，其中，所述親水部分的至少一部分官能部分綴合至所述粘膜靶向部分。27.-種用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物，所述納米顆粒包括多個(gè)兩親性大分子，所述大分子的每個(gè)包括綴合至具有多個(gè)官能部分的親水葡聚糖聚合物的疏水聚交酯聚合物，至少一部分所述官能部分綴合至苯硼酸（PBA)衍生物。28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的組合物，其中，所述納米顆粒通過如下形成：綴合所述聚交酯至所述葡聚糖以形成納米顆粒，然后通過綴合所述葡聚糖的至少一部分官能部分至所述PBA衍生物來表面官能化所述納米顆粒，以獲得期望的PBA衍生物的表面密度。29.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的組合物，其中，通過綴合所述聚交酯至所述葡聚糖以形成納米顆粒，然后所述葡聚糖的官能部分與PBA反應(yīng)以使基本上所有的PBA位于所述納米顆粒的殼內(nèi)/位于所述納米顆粒的表面上。30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述親水部分的分子量范圍為約lOOg/mol至約1，000,OOOg/mol，約500g/mol至100,OOOg/mol，或約1，OOOg/mol至約50,000g/mol〇31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述親水部分的分子量范圍為約0.lkDa至約1000kDa，約0.5kDa至約100kDa，或約lkDa至約50kDa。32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述疏水部分的分子量范圍為100g/mol至約2,000,000g/mol，約500g/mol至約200,000g/mol，或約1，000g/mol至約100,000g/mol〇33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述疏水部分的分子量范圍為約0.lkDa至約2000kDa，約0.5kDa至約200kDa，或約lkDa至約100kDa。34.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述疏水部分與所述親水部分的分子量的比值為約〇.1至100,約〇.5至約50,或約1至約10。35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述納米顆粒的平均粒徑為小于約500nm，小于約300nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約100nm，小于約50nm，小于約30nm，小于約10nm，小于約3nm，或小于約lnm。36.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述納米顆粒的平均粒徑在約0?lnm和約lOOOnrn、約lnm和約500nm、約lnm和約300nm、約lnm和約200nm、約lnm和約150nm、約lnm和約100nm、約lnm和約50nm、約10nm和約150nm、約10nm和約100nm、約10nm和約75nm、約10nm和約60nm、和約10nm和約50nm、或約20和約40nm之間。37.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，基本上所有所述粘膜靶向部分都在所述納米顆粒的表面上。38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述納米顆粒具有可調(diào)節(jié)的所述粘膜靶向部分的表面密度，以獲得可調(diào)節(jié)的所述納米顆粒對所述粘膜位點(diǎn)的靶向。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒的表面上的靶向部分的表面密度范圍為約1個(gè)/nm2至15個(gè)/nm2、約1個(gè)/nm2至10個(gè)/nm2、約1個(gè)/nm2至5個(gè)/nm2、約1個(gè)/nm2至約15個(gè)/nm2、約3個(gè)/nm2至約12個(gè)/nm2、或約5個(gè)/nm2至約10個(gè)/nm2〇40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒的表面上的靶向部分的表面密度為約1、2、3、4、5、6、7、8、8、9、11、12、13、14或15個(gè)/nm2。41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒的大小為約10nm，并且所述納米顆粒的表面上的靶向部分的密度范圍為每個(gè)納米顆粒約50個(gè)至約3,500個(gè)、約500個(gè)至約3500個(gè)、或約1000個(gè)至約3500個(gè)。42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒大小為約30nm，并且所述納米顆粒的表面上的靶向部分的密度范圍為每個(gè)納米顆粒約50個(gè)至約30000個(gè)、約1000個(gè)至約30000個(gè)、或約10000個(gè)至約30000個(gè)。43.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒大小為約50nm，并且所述納米顆粒的表面上的靶向部分的密度范圍為每個(gè)納米顆粒約50個(gè)至約90000個(gè)、約3000個(gè)至約90000個(gè)、或約30000個(gè)至約90000個(gè)。44.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒大小為約100nm，并且所述納米顆粒的表面上的靶向部分的密度范圍為每個(gè)納米顆粒約50個(gè)至約350000個(gè)、約10000個(gè)至約350000個(gè)、或約100000個(gè)至約350000個(gè)。45.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒大小為約150nm，并且所述納米顆粒的表面上的靶向部分的密度（即表面密度）范圍為每個(gè)納米顆粒約50個(gè)至約800000個(gè)、約30000個(gè)至約800000個(gè)、或約300000個(gè)至約800000個(gè)。46.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒大小為約200nm，并且所述納米顆粒的表面上的靶向部分的密度為每個(gè)納米顆粒約50個(gè)至約1，500,000個(gè)、約60000個(gè)至約1，500,000個(gè)、或約600000個(gè)至約1，500,000個(gè)。47.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒大小為約250nm，并且所述納米顆粒的表面上的靶向部分的密度范圍為每個(gè)納米顆粒約50個(gè)至約2,500,000個(gè)、約100,000個(gè)至約2,500,000個(gè)、或約1，000,000個(gè)至約2,500,000個(gè)。48.根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中，所述納米顆粒大小為約300nm，并且所述納米顆粒的表面上的靶向部分的密度（即表面密度）范圍為每個(gè)納米顆粒約50個(gè)至約3,500,000個(gè)、約150,000個(gè)至約3,500,000個(gè)、或約1，500,000個(gè)至約3,500,000個(gè)。49.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述納米顆粒通過將其中基本上所有的所述靶向部分定位在所述納米顆粒的表面上的方法來形成。50.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，還包括有效載荷。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中，所述有效載荷是治療劑、診斷劑、預(yù)防劑或顯像劑。52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中，所述有效載荷是疏水治療劑、診斷劑、預(yù)防劑或顯像劑。53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中，所述有效載荷是治療劑。54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中，所述有效載荷選自抗菌劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、IOP降低劑、抗刺激劑、凝固改性劑、利尿劑、擬交感神經(jīng)劑、減食欲劑、抗酸劑和其它腸胃病藥劑；殺寄生蟲藥劑、抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗膽堿能藥、興奮劑、抗激素、中樞興奮劑和呼吸興奮劑、藥物拮抗劑、調(diào)血脂藥、排尿酸藥、強(qiáng)心苷類、電解質(zhì)類、麥角及其衍生物、祛痰劑、安眠藥和鎮(zhèn)靜藥、抗糖尿病劑、多巴胺劑、止吐藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)劑、抗痙攣劑、抗組織胺藥、e-受體阻斷劑、瀉劑、抗心律不齊藥、造影劑、放射性藥劑、抗過敏藥、鎮(zhèn)靜劑、血管擴(kuò)張劑、抗病毒劑、和抗腫瘤劑或細(xì)胞抑制劑或具有抗癌性能的其它試劑，或其組合；其它合適的治療劑可選自避孕藥和維生素以及微量營養(yǎng)素和大量營養(yǎng)素，另外的其它實(shí)例包括抗感染藥如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)痛劑組合物；減食欲劑；驅(qū)蟲藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；平喘藥；抗痙攣劑；抗抑郁藥；抗利尿藥；止瀉劑；抗組織胺藥；抗炎藥；抗偏頭痛藥制劑；止惡心藥；抗腫瘤劑；抗帕金森病藥；止癢劑；抗精神病藥；退燒藥、抗痙攣藥；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)劑；黃嘌呤衍生物；包括鈣通道阻滯劑和e-受體阻斷劑的心血管制劑，例如心得樂和抗心律不齊藥；抗高血壓藥；利尿劑；包括總冠狀動脈、外圍和大腦的血管擴(kuò)張劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；咳嗽和感冒制劑，包括解充血劑；激素，例如雌二醇和其它類固醇，包括皮質(zhì)類固醇；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；副交感神經(jīng)藥；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜藥；和鎮(zhèn)靜劑；和天然來源的或基因工程蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白、或脂蛋白。55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中所述有效載荷選自噻嗎洛爾、倍他索洛爾、美替洛爾、多佐胺、布林唑胺、甲氮酰胺、乙酰唑胺、阿法根、適利達(dá)、比馬前列素、曲伏前列素、奧洛他定、酮替芬、阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、阿霉素、絲裂霉素、順鉬、柔紅霉素、博萊霉素、放線菌素D、新制癌菌素、卡波鉑、賽特鉑、阿糖胞苷、開搏通、福辛普利、普拉固、厄貝沙坦、波立維、頭孢齊爾、頭孢羚氨芐/羥氨芐頭孢菌素、氨曲南、惠妥滋、澤瑞特、馬斯平、依托泊甙、鉑爾定、順氯氨鉑、紫杉醇、UFT、布斯帕、奈法唑酮、酒石酸布托啡諾制劑NS、雌二醇、格華止（百時(shí)美施貴寶公司）；?？藙凇⒘_拉碳頭孢、地紅霉素、百憂解、達(dá)爾豐、帕爾馬克司、再普樂、優(yōu)泌樂、愛希、健擇、雷洛昔芬、依那普利/苯酯丙脯酸、洛伐他汀、辛伐他丁、賴諾普利/佐得普利、波依定、科素亞/海捷亞、法莫替丁、奧美拉唑、普立馬辛、諾氟沙星、重組乙型肝炎疫苗、水痘病毒疫苗、青眼露/XE、舒凈露、保列治、福善美、信尼麥、茚地那韋、非那雄胺、萬絡(luò)、順爾寧、利扎曲坦、依維菌素；大扶康、優(yōu)立新、舒普深、希舒美、特洛芬、硝苯地平XL、卡度雷、絡(luò)活喜、多非利特、吡羅昔康、舍曲林、卓樂定、利糖妥片XL、仙特明、依立曲坦、萬艾可、屈洛昔芬、安理申、立普妥（輝瑞）；頭孢泊肟酯、甲磺酸地拉韋啶、西多福韋、健豪寧、格列本脲/Glyn./Glyb.、達(dá)肝素、全甲基氫化潑尼松龍、贊安諾/阿普唑侖、尼麥角林、海樂神/三唑侖、替拉扎特、卡麥角林、瑞波西汀、普拉克索、表阿霉素、亞德里亞霉素、開普拓、美諾立爾、甲羥孕酮、凱威捷、托特羅定、雌激素陰道環(huán)、喜朗、適利達(dá)、落??；吉非貝齊、額克汝匹、苯妥英納、康耐、加巴噴丁、勞斯純、地爾硫卓、雌二醇貼劑、艾思?xì)W斯泰普、曲格列酮、立普妥、頭孢地尼、炔雌醇、蘇拉明或克林沙星。56.根據(jù)權(quán)利要求50所述的組合物，其中所述有效載荷是眼科用藥。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的組合物，其中所述眼科用藥選自潤滑劑、緩和劑、抗生素、抗病毒藥（例如阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋）、抗過敏藥、乙酰唑胺、阿法根、安他唑啉、阿司匹林、阿托品、氮卓斯汀、桿菌肽、倍他索洛爾、比馬前列素、包括玉蜀黍黃素葉黃素的植物性藥、番茄紅素、溴莫尼定、布林唑胺、碳酰膽堿、卡替洛爾、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、柯繞邁棱、環(huán)孢霉素、環(huán)孢霉素前體藥物和環(huán)孢霉素衍生物、其它免疫調(diào)節(jié)劑、達(dá)哌唑、地塞米松、雙氯芬酸、地匹福林、多佐胺、腎上腺素、紅霉素、氟米龍、氟比洛芬、慶大霉素、青光眼藥劑（例如前列腺素、碳酸酐酶抑制藥、腎上腺素或a-拮抗劑、0-受體阻斷劑）、短桿菌肽、后馬托品、氫化可的松、東莨菪堿、酮咯酸、布洛芬、酮替芬、拉坦前列腺素、左布諾洛爾、左卡尼汀、左氧氟沙星、氯替潑諾、甲羥松、醋甲唑胺、美替洛爾、萘甲唑啉、游霉素、奈多羅米、新霉素、甲氮酰胺、神經(jīng)保護(hù)劑、非留類抗炎藥物、尼波菲尼克、氟哌酸、氧氟沙星、奧洛他定、羥甲唑啉、吡嘧司特、苯吡胺、苯腎上腺素、毛果蕓香堿、聚維酮、氫化潑尼松、丙美卡因、東莨菪堿、丁卡因、類固醇、磺胺醋酰、四氫唑啉、高滲的眼淚、噻嗎洛爾、妥布霉素、曲伏前列素、三氟尿苷、甲氧芐氨嘧啶、托吡卡胺、烏諾前列酮、適利達(dá)和鋅，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前體藥物。58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的組合物，其中所述眼科用藥是噻嗎洛爾、倍他索洛爾、美替洛爾、多佐胺、環(huán)孢霉素、布林唑胺、甲氮酰胺、乙酰唑胺、阿法根、適利達(dá)、比馬前列素、曲伏前列素、奧洛他定、酮替芬、阿昔洛韋、更昔洛韋或伐昔洛韋。59.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述有效載荷主要包封在所述納米顆粒的核內(nèi)。60.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述納米顆粒的負(fù)載能力在約1至約30%wt/wt、約1至約20%、1至約10%、約1%至約8%、約1%至約6%、約1%至約5%、約1%至約3%、或約1%至約2%范圍內(nèi)。61.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述納米顆粒的負(fù)載能力至多約40%、至多約30%wt/wt、至多約20%、至多約10%、至多約8%、至多約6%、至多約5%、至多約3%、至多約2%、或至多約1%。62.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述納米顆粒分散在水介質(zhì)中。63.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述有效載荷能夠從所述納米顆粒釋放持續(xù)至少24、36、48、60、72、84或96小時(shí)的時(shí)段。64.根據(jù)權(quán)利要求1?62中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述有效載荷能夠從所述納米顆粒釋放至少1、2、3、4、5、6、7或8天的持續(xù)時(shí)段。65.根據(jù)權(quán)利要求1?62中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述有效載荷能夠從所述納米顆粒釋放至少1個(gè)星期的持續(xù)時(shí)段。66.-種藥物組合物，包括如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的納米顆粒組合物和藥學(xué)上可接受的載體。67.用于遞送有效載荷至粘膜表面的粘膜粘合劑遞送系統(tǒng)，所述遞送系統(tǒng)包括前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的納米顆粒組合物；藥學(xué)上可接受的載體；和有效載荷。68.-種治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括對受試者給予有效量的如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所限定的納米顆粒組合物或藥物組合物。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，所述疾病或病癥是侵襲眼睛的疾病或病癥。70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中，所述侵襲眼睛的疾病或病癥是選自以下的任何一種或多種：磨損、棘阿米巴角膜炎、光化性角化病、急性過敏性瞼結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、腺病毒性角結(jié)膜炎、虹膜缺損、特應(yīng)性角結(jié)膜炎、細(xì)菌性結(jié)膜炎、細(xì)菌性角膜炎、帶狀角膜病變、基底細(xì)胞癌、貝爾氏麻痹、瞼緣炎、大泡性角膜病、淚小管炎、肉瘤樣囊腫、白內(nèi)障、霰粒腫、衣原體結(jié)膜炎、氣候性滴狀角膜病、粘連、結(jié)膜上皮內(nèi)瘤樣病變、結(jié)膜淋巴瘤、結(jié)膜乳頭狀瘤、結(jié)膜色素性病變、結(jié)膜瘢痕、結(jié)膜炎、結(jié)膜松弛癥和球結(jié)膜水腫、角膜膠原交聯(lián)、角膜水腫、角膜移植-板層角膜移植、角膜移植排斥、角膜浸潤、鱷魚皮樣囊腫、結(jié)晶性角膜病變、眼瞼囊腫、淚囊炎、陷凹、樹枝狀潰瘍、皮膚松弛和眼瞼皮膚松弛癥、后彈力膜破裂、盤狀角膜炎、盤狀角膜炎、干燥性角結(jié)膜炎、晶狀體異位、瞼外翻、眼內(nèi)炎、瞼內(nèi)翻、瞼贅皮和內(nèi)眥贅皮、眼球上的迷芽瘤、溢淚、鞏膜炎、上皮和纖維長入、上皮基底膜營養(yǎng)不良、暴露性角膜炎、眼瞼外傷、絲狀角膜病變、濾過泡、閃光灼傷、眼瞼松弛綜合征、濾泡性結(jié)膜炎、?？怂故蟽?nèi)皮營養(yǎng)不良、福克斯氏異色性虹膜睫狀體炎、真菌性角膜炎、巨乳頭性結(jié)膜炎、急性閉角型青光眼、淋菌性結(jié)膜炎、顆粒狀角膜營養(yǎng)不良、血管瘤、單純皰瘆性角膜炎、單純皰瘆性瞼角膜結(jié)膜炎、眼部帶狀皰瘆、麥粒腫-內(nèi)部和外部、前房出血-鈍性外傷、前房積膿、感染結(jié)晶性角膜病變、間質(zhì)性角膜炎、虹膜角膜發(fā)育不全、虹膜角膜內(nèi)皮病變、虹膜囊腫、虹膜炎、鐵紋、圓錐角膜、圓錐角膜形成墩、球形角膜、格基質(zhì)營養(yǎng)不良、白瞳癥、虱子、角膜緣干細(xì)胞缺乏、脂質(zhì)性角膜病變、黃斑基質(zhì)營養(yǎng)不良、邊緣性角膜炎、米斯曼氏營養(yǎng)不良、黑色素瘤-眼結(jié)膜及眼瞼、黑色素瘤和虹膜痣、膜和假膜性結(jié)膜炎、傳染性軟疣、角膜侵蝕性潰瘍、先天性鼻淚管阻塞、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變、痣-眼瞼、眼部疤痕性類天皰瘡、新生兒眼炎、血管翳和假翼狀累肉、透明邊緣變性、角膜穿孔、周邊潰瘍性角膜炎、持續(xù)性角膜上皮缺損、小水皰病、瞼裂黃斑、后囊混濁、后發(fā)多形性營養(yǎng)不良、眶前蜂窩織炎、晶狀體囊的假鱗片樣脫皮、翼狀胬肉、上瞼下垂和假性上瞼下垂、淚小點(diǎn)狹窄、化膿性肉芽腫、復(fù)發(fā)性角膜糜爛綜合征、賴斯一巴克勒氏營養(yǎng)不良、潴留囊腫和淋巴管擴(kuò)張癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、酒渣鼻性角膜炎、薩爾茲曼氏結(jié)節(jié)狀變性、鞏膜炎、皮脂腺細(xì)胞癌、脂溢性角化病、鱗狀細(xì)胞癌-眼瞼、史蒂文斯一約翰遜氏綜合征、結(jié)膜下出血、淺層點(diǎn)狀角膜病變、上緣角膜結(jié)膜炎、粘連、泰倫氏角膜邊緣變性、希杰森氏淺層點(diǎn)狀角膜病變、毒性角膜病變、沙眼、倒睫、假性倒睫、雙行睫、亂睫、拔毛癥、葡萄膜炎、春季角結(jié)膜炎、維生素A缺乏、渦角膜病變、瞼黃瘤。71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中，所述侵襲眼睛的疾病或病癥是KCS、青光眼或過敏性結(jié)膜炎。72.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，所述疾病或病癥選自以下的任何一種或多種：獲得性血管性水腫、腸病性肢端皮炎、急性漿液性結(jié)膜炎、結(jié)腸腺瘤性息肉病、腺病毒感染、腺病毒相關(guān)的感冒、過敏性哮喘、過敏性接觸性唇炎、過敏性鼻炎、過敏癥、牙齦淀粉樣變性病和結(jié)膜精神發(fā)育遲滯、鎮(zhèn)痛哮喘綜合征、安德森三征、出血性大皰性心絞痛、角結(jié)膜炎、哮喘、喘息性支氣管炎、萎縮性舌炎、萎縮性鼻炎、衰減家族性息肉病、白塞氏病、良性游走性舌炎、良性黏膜類天皰瘡、黑毛舌、布羅迪堆積、支氣管炎、大皰性類天皰瘡、念珠菌病、口腔潰瘍、碳嬰綜合征、心臟肥大、粘膜炎、卡他性或粘液膿性結(jié)膜炎、中央乳頭萎縮、宮頸息肉、唇炎、剝脫性唇炎、腺性唇炎、肉芽腫性唇炎、膽囊炎、瘢痕性結(jié)膜炎、由于隨機(jī)睫毛取向造成的睫狀體不協(xié)調(diào)、纖毛運(yùn)動障礙、結(jié)腸炎、結(jié)直腸腺瘤性息肉病、結(jié)直腸息肉、結(jié)膜炎木質(zhì)化、結(jié)膜炎伴假膜、冠狀病毒相關(guān)的感冒、科斯特洛綜合征、柯薩奇病毒相關(guān)的感冒、克羅恩氏病、息肉-色素沉著-脫發(fā)-爪甲營養(yǎng)不良綜合征綜合征、囊性纖維化、膀胱炎、皮膚口炎、剝脫性齦炎、右位心支氣管擴(kuò)張鼻竇炎、藥物性唇潰瘍、十二指腸潰瘍、先天性角化不良、津澤一科爾一英格曼的先天性角化不良、埃可病毒相關(guān)的感冒、外胚層發(fā)育不良、小腸結(jié)腸炎、嗜酸性膀胱炎、流行性卡波西氏肉瘤、牙齦瘤、縫齦瘤、發(fā)瘆性血管瘤、發(fā)瘆性舌乳頭炎、粘膜紅斑病、食道潰瘍、食管炎、外源性哮喘、家族性腺瘤性息肉病、家族性腸息肉病、家族鼻纖毛、家族性息肉病、芬威克潰瘍、裂紋舌、流行性感冒、濾泡性結(jié)膜炎、毛囊錯構(gòu)瘤、食物過敏有關(guān)的哮喘、福代斯氏病、加德納綜合征、胃食道反流有關(guān)的慢性咳嗽、胃糜爛、胃反流、胃潰瘍、胃炎、胃炎、胃食道反流性疾病、巨乳頭狀結(jié)膜炎、淋病、分泌生長激素的垂體腺瘤、毛狀粘膜白斑、嗜血桿菌B型流感、出血性結(jié)膜炎、出血性直腸結(jié)腸炎、皰瘆、人乳頭瘤病毒、纖毛不能移動綜合征、包涵體性結(jié)膜炎、A型流感、B型流感、間質(zhì)性膀胱炎、口腔內(nèi)牙齒竇、內(nèi)源性哮喘、侵襲性念珠菌病、刺激性結(jié)膜炎、先天性厚甲癥、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤、角膜結(jié)膜炎、咽角化病、咽喉反流、麻風(fēng)病、腦白質(zhì)病、粘膜白斑、粘膜白斑伴胼胝和食道癌、脂肪肉芽腫病、邏輯綜合征、下食管潰瘍、淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、淋巴瘤、粘膜相關(guān)性淋巴組織、重型□腔潰瘍、惡性消化性潰瘍、梅羅氏綜合征、膜性結(jié)膜炎、□腔潰瘍、粘蛋白癌、粘液囊腫、粘液表皮樣、粘液表皮樣癌、遺傳性粘膜上皮發(fā)育不良、頭皮白痂病類型、粘膜利什曼病、粘膜扁平苔癬、粘膜鱗狀細(xì)胞癌、粘膜炎、□腔粘膜的粘液囊腫、特征性紅斑、鼻息肉、壞死性結(jié)腸炎、壞死性牙周疾病、煙堿口腔炎、新生兒眼炎、口腔克羅恩氏病、口腔菜花樣乳頭狀瘤病、口腔皮脂腺異位顆粒、鵝口瘡、口腔潰瘍、正粘病毒相關(guān)的感冒、奧-朗-韋三氏綜合征、全結(jié)腸炎、乳頭狀結(jié)膜炎、副流感、副粘病毒有關(guān)的感冒、粒細(xì)胞缺乏性哮喘、天皰瘡、落葉型天皰瘡、尋常性天皰瘡、良性消化性潰瘍、尋常型天皰瘡、消化性潰瘍、復(fù)發(fā)性壞死性粘膜腺、周期性發(fā)熱、咽結(jié)膜發(fā)熱、瞼裂斑、漿細(xì)胞唇炎、普萊斯牟坎托馬/漿細(xì)胞牙齦炎、原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙、直腸炎偽膜性腸炎、偽真菌營養(yǎng)體粘液瘤、黏膜牛皮癬、精神疾病相關(guān)的腹腔疾病、翼狀胬肉、結(jié)膜翼狀胬肉、化膿性結(jié)膜炎、復(fù)發(fā)性瘢痕性口瘡、反流性喉炎、頑固性腹腔疾病、鼻炎、鼻孢子蟲病、里特綜合征、羅斯坦哮喘、水楊酸鹽敏感性哮喘、先天性角化不良白內(nèi)障綜合征、鼻竇炎、舍格倫綜合征、春季粘膜炎、口炎性腹瀉、史蒂文斯一約翰遜氏綜合征、吻合口潰瘍、口腔炎、上緣角膜結(jié)膜炎、薩頓病、豬流感、系統(tǒng)性念珠菌病、高原氏病、淋病、真菌性口炎、小號手疣、粘膜的結(jié)核性疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)膜炎、潰瘍性直腸乙狀結(jié)腸炎、厄本-施洛瑟-斯龐綜合征、陰道念珠菌病、血管運(yùn)動性鼻炎、前庭乳頭瘤病、文森特氏心絞痛、外陰陰道牙齦綜合征、白色海綿狀痣、黃色肉芽腫性膽囊炎、口干癥。73.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的納米顆粒組合物或藥物組合物用于治療能夠通過將治療劑給藥至粘膜位點(diǎn)而治療的疾病的用途。74.如本文所述的納米顆粒組合物或藥物組合物，用于治療能夠通過將治療劑給藥至粘膜位點(diǎn)而治療的疾病。75.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的納米顆粒組合物在制造用于治療能夠通過將治療劑給藥至粘膜位點(diǎn)而治療的疾病的藥物中的用途。76.-種商業(yè)包裝，包括根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的納米顆粒組合物或藥物組合物和用于治療疾病的說明書。77.根據(jù)權(quán)利要求73至73中任一項(xiàng)所述的用途、組合物或商業(yè)包裝，其中所述疾病如在權(quán)利要求70或72中所限定。78.-種制備用于遞送有效載荷至粘膜位點(diǎn)的納米顆粒組合物的方法，所述方法包括：a)制備包括親水部分和疏水部分的兩親性大分子，所述親水部分包括多個(gè)官能部分；b)在合適的條件下組裝多個(gè)所述大分子，以形成具有疏水核和親水殼的納米顆粒；和c)綴合所述疏水部分上至少一部分所述官能部分至粘膜靶向部分，從而提供表面_官能化的納米顆粒。79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中，步驟a)包括綴合親水聚合物至疏水聚合物，以形成二嵌段共聚物。80.根據(jù)權(quán)利要求78或79所述的方法，其中，所述親水聚合物是葡聚糖，并且所述疏水聚合物是PLA。81.根據(jù)權(quán)利要求78?80中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述靶向部分為苯硼酸衍生物、硫醇衍生物或丙烯酸酯衍生物。82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中，所述靶向部分是苯硼酸衍生物。83.根據(jù)權(quán)利要求78?82中任一項(xiàng)所述的方法，其中，步驟b)在步驟c)之前進(jìn)行。84.根據(jù)權(quán)利要求78?83中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述納米顆粒上的所述粘膜靶向部分的表面密度由引入所述反應(yīng)中的粘膜靶向部分的量控制?！疚臋n編號】A61K9/52GK104507458SQ201380040130【公開日】2015年4月8日申請日期:2013年6月20日優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日【發(fā)明者】弗蘭克·古,林登·威廉·詹姆士·瓊斯,劉圣彥申請人:弗蘭克·古,林登·威廉·詹姆士·瓊斯,劉圣彥