用于改進(jìn)的阿片樣物質(zhì)合成的方法
【專利摘要】在包含例如羥嗎啡酮堿和/或羥嗎啡酮鹽的阿片樣物質(zhì)的制備中用作起始材料或中間體材料的化合物和組合物；用于制備這些化合物和組合物的方法；這些化合物和組合物在制備API和藥物劑型中的用途；以及所述API和藥物劑型在治療醫(yī)學(xué)病癥中的用途。
【專利說明】用于改進(jìn)的阿片樣物質(zhì)合成的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于包含阿片樣物質(zhì)（opioid)的藥物組合物領(lǐng)域和藥用阿片樣物質(zhì)合成 領(lǐng)域。其提供了在包含例如羥嗎啡酮堿和/或羥嗎啡酮鹽的阿片樣物質(zhì)的制備中用作起始 材料或中間體材料的化合物和組合物；用于制備這些化合物和組合物的方法；這些化合物 和組合物在制備API和藥物劑型中的用途；以及所述API和藥物劑型在治療醫(yī)學(xué)病癥中的 用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿片樣物質(zhì)如羥嗎啡酮及其鹽酸鹽長期被用作鎮(zhèn)痛劑。
[0003] 常規(guī)上通過羥考酮的0-脫甲基化來制備羥嗎啡酮堿。也可如下制備羥嗎啡酮堿： 將東Il粟堿氧化成14-輕基嗎啡酮（14-hydroxymorphinone)，并將14-輕基嗎啡酮還原成 羥嗎啡酮堿。通過將東罌粟堿氧化成14-羥基嗎啡酮來制備羥嗎啡酮的路線在方案1中例 示：

【權(quán)利要求】
1. 用于由式I化合物或者其鹽或溶劑合物制備式V化合物或者其溶劑合物的方法，
所述方法包括：
(a) 將式I化合物氧化；以及 (b) 在氧化反應(yīng)之前、期間和/或之后向反應(yīng)混合物中添加酸H+nX' 其中， R1 是-H、-(C1-C7)烷基、芳烷基、-(C2-C6)烯基、-SiR33、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C7)烷 基-(C3-C7)環(huán)燒基、-(C3-C7)環(huán)稀基、-(C1-C7)燒基-(C3-C7)環(huán)稀基、-CR42-O-(C1-C6)燒 基、-C(鹵素）3、-CH2 (鹵素）、-CH(鹵素）2、-S02R5、或0保護(hù)基； R2是-H、-CH3、_ (C2-C7)烷基、-(C2-C4)烯基、芐基、-(C1-C7)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-CN或N保護(hù)基； R3各自獨(dú)立地選自芳基、-(C「C6)烷基和-(C1-C6)烷氧基； R4各自獨(dú)立地選自-H和-(C「C6)烷基； R5是-(C6-C14)芳基或-(C1-C6)烷基； Xn-是選自以下的陰離子：C1'HSO4'SO42'甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4'HPO42'PO4'草酸根、高氯酸根及其任意混合物；以及 η是1、2或3。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是-CH3、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基或烯丙基。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是-CH3。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是-Η。
5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1是-Η。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中η是1或2,優(yōu)選地η是2。
7. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中X是SO廣或三氟乙酸根。
8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中X是SO廣。
9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述酸H+nXn3H2S04。
10. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中式I化合物是
并且式V化合物是
或者其溶劑合物。
11. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中式I化合物是
， 并且式V化合物是 或者其溶劑合物。
12. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中式V化合物是式V化合物的水合物。
13. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述水合物是每分子的式V化合物含有0. 5至10.O 個(gè)水分子的水合物。
14. 權(quán)利要求12所述的方法，其中所述水合物是式V化合物的一水合物或五水合物。
15. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟（a)的氧化反應(yīng)之前將所述酸 Η+ηΧ-添加至反應(yīng)混合物。
16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述氧化反應(yīng)期間添加所述酸H+ηΧ'
17. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述氧化反應(yīng)之后添加所述酸H+ηΧ'
18. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述氧化反應(yīng)期間使反應(yīng)混合物保持 在約30°C至約38°C、優(yōu)選約32°C至約36°C、更優(yōu)選約35°C的溫度。
19. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，還包括額外的步驟： (c)使式V化合物或者其溶劑合物沉淀。
20. 權(quán)利要求19所述的方法，其中所述沉淀是由反應(yīng)混合物中所述酸H+nXn_的存在引 起的。
21. 權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述沉淀在所述氧化反應(yīng)期間和/或之后發(fā) 生。
22. 權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過在步驟（b)期間添加額外量的所 述酸Η+ηΧη_來開始和/或增強(qiáng)所述沉淀。
23. 權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過以下中的一個(gè)或更多個(gè)來開始和 /或增強(qiáng)所述沉淀： (i) 將反應(yīng)混合物的溫度調(diào)整至沉淀溫度； (ii) 添加抗溶劑； (iii) 添加晶種； (iv) 降低pH; (V)改變反應(yīng)混合物的離子強(qiáng)度； (vi) 將反應(yīng)混合物濃縮； (vii) 降低或停止對(duì)反應(yīng)混合物的攪拌。
24. 權(quán)利要求19至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過將反應(yīng)混合物的溫度調(diào)整至達(dá)到 所述沉淀溫度來開始和/或增強(qiáng)所述沉淀。
25. 權(quán)利要求19至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述沉淀溫度為< 40°C的溫度，并且 優(yōu)選為彡35Γ、彡3(TC、彡25Γ、彡2(TC、彡18Γ、彡15Γ、彡1(TC、彡5?；蜥辏═C。
26. 權(quán)利要求25所述的方法，其中所述沉淀溫度為約0°C至約40°C，優(yōu)選約0°C至約 35。。。
27. 權(quán)利要求26所述的方法，其中所述沉淀溫度為約5°C至約22°C，優(yōu)選約8°C至約 15。。。
28. 權(quán)利要求19至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過添加抗溶劑來開始和/或增強(qiáng) 所述沉淀，優(yōu)選選自以下的抗溶劑：叔丁基甲基醚、乙醚、己烷、叔戊醇、甲醇、乙醇、異丙醇、 2_ 丁醇、庚烷、二甲苯、甲苯、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯 甲烷、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、正丙醇、1-丁醇、叔丁醇、異丁醇、乙酸異丙酯、1， 4-二氧六環(huán)、2-甲基-四氫呋喃、甲酸甲酯、乙酸甲酯以及前述任意兩種或更多種的任意混 合物，更優(yōu)選地選自：甲醇、異丙醇、2- 丁醇、叔丁基甲基醚、四氫呋喃及其任意混合物，甚 至更優(yōu)選地選自：異丙醇、2-丁醇及其任意混合物。
29. 權(quán)利要求19至28中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括額外的步驟： (d)從反應(yīng)混合物中分離沉淀物。
30. 權(quán)利要求29所述的方法，其中用適于從所述沉淀物中除去式III化合物或者其鹽 或溶劑合物的溶劑對(duì)分離的沉淀物進(jìn)行洗滌和/或（重）結(jié)晶：
其中R1和R2如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義。
31. 權(quán)利要求30所述的方法，其中所述溶劑選自：醚、酮、酯、醇、水、烷烴（其可以是鹵 化的）、芳族溶劑（其可以是鹵化的）以及前述溶劑的任意組合。
32. 權(quán)利要求31所述的方法，其中所述溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、1- 丁醇、2- 丁 醇、叔丁醇、異丁醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、庚烷、叔丁基甲基醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、 2_ 丁酮（MEK)、叔戊醇、氯仿、二甲苯和水以及前述溶劑的任意混合物。
33. 權(quán)利要求30、31或32所述的方法，其中所述溶劑是叔丁基甲基醚、四氫呋喃、甲醇、 乙醇、丙酮、異丙醇、2-丁醇，或者甲醇：水、THF:水、丙酮：水、異丙醇：水、2-丁醇：水 或者乙醇：水的混合物。
34. 權(quán)利要求30、31或32所述的方法，其中所述溶劑是叔丁基甲基醚、四氫呋喃、甲醇、 2-丁醇、2-丁醇：水混合物或者甲醇：水混合物。
35. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在氧化劑的存在下進(jìn)行步驟（a)中的所 述氧化。
36. 權(quán)利要求35所述的方法，其中所述氧化劑選自：過酸、包括H2O2和過氧化物鹽的過 氧化物、過碘烷、單線態(tài)氧以及前述氧化劑的任意組合。
37. 權(quán)利要求36所述的方法，其中所述氧化劑包含至少一種過酸或者是至少一種過 酸。
38. 權(quán)利要求37所述的方法，其中所述至少一種過酸由過氧化氫和至少一種酸在步驟 (a)的反應(yīng)混合物中原位產(chǎn)生。
39. 權(quán)利要求38所述的方法，其中所述至少一種酸選自：甲酸、乙酸、3-氯苯甲酸、一硫 酸鉀、三氟乙酸和硫酸。
40. 權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述至少一種過酸選自：過甲酸、過 乙酸、3-氯過氧苯甲酸、過氧一硫酸鉀、三氟過乙酸、過硫酸以及前述過酸的任意組合。
41. 權(quán)利要求40所述的方法，其中所述至少一種過酸是過甲酸，所述過甲酸由過氧化 氫和甲酸在步驟（a)中原位產(chǎn)生。
42. 權(quán)利要求40所述的方法，其中所述至少一種過酸是過甲酸和過硫酸的組合，由過 氧化氫、硫酸和甲酸在步驟（a)中原位產(chǎn)生。
43. 權(quán)利要求37所述的方法，其中所述過酸非原位產(chǎn)生，然后被添加至反應(yīng)混合物。
44. 權(quán)利要求35至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中每摩爾式I化合物使用約1至約1. 4 摩爾氧化劑，并且優(yōu)選每摩爾式I化合物使用約1. 2至約1. 4摩爾氧化劑，并且更優(yōu)選每摩 爾式I化合物使用約1. 2至約1. 3摩爾氧化劑。
45. 權(quán)利要求35至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中每摩爾式I化合物使用約1至約1. 4 摩爾過氧化氫，并且優(yōu)選每摩爾式I化合物使用約1. 2至約1. 4摩爾過氧化氫，并且更優(yōu)選 每摩爾式I化合物使用約1. 2至約1. 3摩爾過氧化氫。
46. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中X-是選自以下的陰離子：HS0pSO廣、甲 磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根以及前述陰離子的組合。
47. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中X-是HSOpSO42'甲磺酸根或三氟乙酸 根。
48. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xt是HSO或SO廣。
49. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中X是SO廣。
50. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中X1"是聚合物負(fù)載的。
51. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中Xn^不是聚合物負(fù)載的。
52. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過向反應(yīng)混合物中添加含有X1"的鹽來 原位產(chǎn)生H+nX'其中所述含有Xl勺鹽具有式Mn+ (H+) (n_m)Xn_或Mn+((n_1)/m) (H+)，，并且其中 Mm+是單價(jià)或多價(jià)金屬陽離子； m和η獨(dú)立地為選自1、2和3的整數(shù)，前提是m彡η;并且 1是選自〇、1和2的整數(shù)，前提是1 <η。
53. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過向反應(yīng)混合物中添加路易斯酸而非 所述酸Η+ηΧη_來進(jìn)行步驟（b)。
54. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中η是2,并且按照以下量添加在步驟（b) 中添加的所述酸Η+ηΧη?每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 1至約1. 5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約0. 1至約 1. 2摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約0. 1至約1摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約0. 25至約0. 75摩爾當(dāng)量、甚至 更優(yōu)選約〇. 4至約0. 6摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約0. 5至約0. 6摩爾當(dāng)量。
55. 權(quán)利要求54所述的方法，其中以每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 51至約0. 55摩爾當(dāng) 量的量添加在步驟（b)中添加的所述酸H+nX'
56. 權(quán)利要求54或55所述的方法，其中H#04是在步驟（b)中添加的所述酸H+nX'
57. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中η是1，并且按照以下量添加在步驟（b) 中添加的所述酸Η+ηΧ%每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 2至約3摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約0. 7至約2. 4 摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約〇. 8至約2摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約0. 8至約1. 6摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu) 選約0. 8至約1. 2摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約0. 9至約I. 1摩爾當(dāng)量。
58. 權(quán)利要求57所述的方法，其中以每摩爾當(dāng)量式I化合物約1摩爾當(dāng)量的量添加在 步驟（b)中添加的所述酸H+nX'
59. 權(quán)利要求57或58所述的方法，其中在步驟（b)中添加的所述酸Η+ηΧη_是甲磺酸或 三氟乙酸。
60. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中η是3并且按照以下量添加在步驟（b)中 添加的所述酸Η+ηΧ%每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 07至約1摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約0. 23至約0. 8 摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約〇. 26至約0. 66摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約0. 26至約0. 53摩爾當(dāng)量、甚 至更優(yōu)選約〇. 26至約0. 4摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約0. 3至約0. 36摩爾當(dāng)量。
61. 權(quán)利要求60所述的方法，其中以每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 33摩爾當(dāng)量的量添加 在步驟（b)中添加的所述酸H+nX'
62. 權(quán)利要求60或61所述的方法，其中H#04是在步驟（b)中添加的所述酸H+nX'
63. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟（b)中以每摩爾當(dāng)量式I化合物約 1/n摩爾當(dāng)量的量添加所述酸H+nX'
64. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中利用氧化劑進(jìn)行所述氧化，并且所述氧化 劑包含至少一種過酸或者是至少一種過酸，所述至少一種過酸由反應(yīng)混合物中的過氧化氫 和至少一種酸原位產(chǎn)生。
65. 權(quán)利要求64所述的方法，其中用于產(chǎn)生所述過酸的所述至少一種酸包含甲酸或者 是甲酸。
66. 權(quán)利要求64或65所述的方法，其中用于產(chǎn)生所述過酸的所述至少一種酸的量為每 摩爾當(dāng)量式I化合物約〇. 5至約14摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約1至約12摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約1至約 7摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約1. 5至約6摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約2至約5摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約2. 5至約 4. 5摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約2. 5至4摩爾當(dāng)量。
67. 權(quán)利要求64至66中任一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)混合物中包括所述酸H+ηΧη1?用 于產(chǎn)生所述過酸的所述至少一種酸在內(nèi)的酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 6至約 14.0摩爾當(dāng)量總酸。
68. 權(quán)利要求67所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1至約12、約 1至約10、約1至約8、約1至約7、約1至約6. 5、約1至約6、約1至約5. 5、約1至約4. 5、 約1至約4、約1至約3. 5、或約1. 5至約3. 5摩爾當(dāng)量總酸。
69. 權(quán)利要求67所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1至約8摩爾 當(dāng)量總酸。
70. 權(quán)利要求69所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1. 5至約4. 5 摩爾當(dāng)量總酸。
71. 權(quán)利要求69所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約2. 5至約5. 5 摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約3至約5摩爾當(dāng)量總酸。
72. 權(quán)利要求64至71中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述酸H+nXn_與用于產(chǎn)生所述過酸的 所述至少一種酸的摩爾比為約1 : 20至約1 : 0. 5、約1 : 17至約1 : 1、約1 : 15至約 1 : 1、約1 : 14至約1 : 1、約1 : 12至約1 : 1、約I: 10至約1 : 1、約1 : 9至約 1 : 2、約1 : 8至約1 : 3、約1 : 7至約1 : 3、約1 : 7至約1 : 5或者為位于這些范 圍內(nèi)的數(shù)值。
73. 權(quán)利要求72所述的方法，其中所述酸H+nXn_與用于產(chǎn)生所述過酸的所述至少一種 酸的摩爾比為約1 : 9至約1 : 4、優(yōu)選約1 : 7. 5至約1 : 4、更優(yōu)選約1 : 7至約1 : 5 或者為位于這些范圍內(nèi)的數(shù)值。
74. 權(quán)利要求72所述的方法，其中所述酸H+nXn_與用于產(chǎn)生所述過酸的所述至少一種 酸的摩爾比為約1 : 7、約1 : 6.5、約1 : 6、約1 : 5.5或約1 : 5。
75. 權(quán)利要求64至74中任一項(xiàng)所述的方法，其中用于原位產(chǎn)生所述過酸的所述酸的摩 爾量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約2. 5至約4. 5當(dāng)量，并且所述過氧化物的摩爾量為每摩爾 式I化合物約1至約1. 4摩爾、優(yōu)選約1. 2至約1. 4摩爾、更優(yōu)選約1. 2至約1. 3摩爾。
76. 權(quán)利要求75所述的方法，其中用于產(chǎn)生所述過酸的所述酸是甲酸，并且其中所述 過氧化物是過氧化氫。
77. 權(quán)利要求64至76中任一項(xiàng)所述的方法，其中用于產(chǎn)生所述過酸的所述酸的摩爾量 為每摩爾當(dāng)量式I化合物約2. 5至約4. 5摩爾當(dāng)量，η是2,并且所述酸Η+ηΧη_的摩爾量為 每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 5至約0. 6摩爾當(dāng)量。
78. 權(quán)利要求77所述的方法，其中用于產(chǎn)生所述過酸的所述酸是甲酸，并且所述酸 是硫酸。
79. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中使式V化合物或者其溶劑合物沉淀，并 且其中沉淀溫度為< 40°C，并且反應(yīng)混合物中存在的酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約 0. 6至約14. 0摩爾當(dāng)量總酸。
80. 權(quán)利要求79所述的方法，其中所述沉淀溫度為約0°C至約40°C、優(yōu)選約0°C至約 35°C，并且反應(yīng)混合物中存在的酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1至約8摩爾當(dāng)量、優(yōu) 選約i至約5摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約i至約3摩爾當(dāng)量總酸。
81. 權(quán)利要求79所述的方法，其中所述沉淀溫度為每摩爾當(dāng)量式I化合物約5°C至約 22°C，并且反應(yīng)混合物中存在的酸的總量為約1至約7摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約1至約5摩爾當(dāng)量 總酸。
82. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟（a)和（b)中的pH低于7,優(yōu)選pH 是4或更低、更優(yōu)選2. 5或更低，甚至更優(yōu)選1至2。
83. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟（b)中的X-是SO，，并且式V化合 物是
或者其溶劑合物。
84. 權(quán)利要求83所述的方法，其中通過在步驟（b)中添加硫酸作為酸H+nXn_來提供所 述SO42'
85. 權(quán)利要求83所述的方法，其中通過在步驟（b)中添加NaHSO4而非所述酸H+ηΧ-來 提供所述SO42'
86. 權(quán)利要求83至85中任一項(xiàng)所述的方法，其中式V化合物是14-羥基嗎啡酮硫酸 鹽。
87. 權(quán)利要求83至85中任一項(xiàng)所述的方法，其中式V化合物是14-羥基嗎啡酮硫酸鹽 的溶劑合物。
88. 權(quán)利要求83至85和87中任一項(xiàng)所述的方法，其中式V化合物的溶劑合物是水合 物。
89. 權(quán)利要求88所述的方法，其中所述水合物是每分子式V化合物含有0. 5至10個(gè)水 分子的水合物。
90. 權(quán)利要求88或89所述的方法，其中所述水合物是一水合物、二水合物、三水合物、 四水合物、五水合物或六水合物。
91. 權(quán)利要求90所述的方法，其中所述水合物是一水合物或五水合物。
92. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)混合物包含溶劑。
93. 權(quán)利要求92所述的方法，其中所述溶劑選自：水、醇、芳香烴（其被任選地鹵化）、 脂肪烴（其被任選地鹵化）、醚、（C1-C4)烷酸的（C1-C4)烷基酯、酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲 酰基嗎啉以及前述溶劑的任意組合。
94. 權(quán)利要求92所述的方法，其中所述溶劑選自：水、醚、醇、（C1-C4)烷烴（其被任選 地氯化）以及前述溶劑的組合。
95. 權(quán)利要求93所述的方法，其中所述溶劑是水、四氫呋喃、異丙醇、甲醇、乙醇、1-丁 醇、2-丁醇、叔丁醇、異丁醇、叔戊醇、正丙醇、氯仿或者兩種或更多種前述溶劑的組合。
96. 權(quán)利要求92至95中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是水或者水與權(quán)利要求93、 94或95中所列其他溶劑的組合。
97. 權(quán)利要求92至95中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑是異丙醇或異丙醇與水的組 合，或者其中所述溶劑是2- 丁醇或2- 丁醇與水的組合。
98. 權(quán)利要求92至97中任一項(xiàng)所述的方法，其中在由至少一種酸產(chǎn)生的至少一種過酸 的存在下進(jìn)行所述氧化反應(yīng)，并且其中用于產(chǎn)生所述過酸的所述至少一種酸作為溶劑。
99. 權(quán)利要求98所述的方法，其中用于產(chǎn)生所述過酸的所述酸是甲酸。
100. 權(quán)利要求92至99中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述酸H+J1"作為溶劑。
101. 權(quán)利要求100所述的方法，其中所述酸H+ηΧη_是硫酸。
102. 權(quán)利要求92至101中任一項(xiàng)所述的方法，其中式I化合物相對(duì)于所述溶劑的摩爾 濃度彡0. 8,并且優(yōu)選地為0. 8至1. 8,更優(yōu)選地為1. 2至1. 7,更優(yōu)選地為1. 2至1. 6,甚至 更優(yōu)選地為1. 3至1. 5。
103. 權(quán)利要求96所述的方法，其中式I化合物（mmol)與水（ml)的比例優(yōu)選地為約 I: 1至約5 : 1、更優(yōu)選約1.2 : 1至約4 : 1、更優(yōu)選約1.5 : 1至約3 : 1、更優(yōu)選約 1.6 : 1至約2.4 : 1、甚至更優(yōu)選約1.7 : 1至約2.2 : 1。
104. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中式I化合物是東罌粟堿或者其鹽或溶劑 合物。
105. 權(quán)利要求104所述的方法，其中所述東罌粟堿或者其鹽或溶劑合物包含在CPS-O 中。
106. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中 式（I)化合物是東罌粟堿或者其鹽或溶劑合物， 所述氧化劑包含過甲酸或者是過甲酸，所述過甲酸由過氧化氫和甲酸形成， 步驟（b)中的所述酸Η+ηΧη_是添加至反應(yīng)混合物的硫酸，并且 式V化合物是14-羥基嗎啡酮硫酸鹽或者其溶劑合物。
107. 權(quán)利要求106所述的方法，其中反應(yīng)混合物中包括所述酸H+JnIP用于產(chǎn)生所述 過酸的所述至少一種酸在內(nèi)的酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約〇. 6至約14. 0摩爾當(dāng) 量總酸。
108. 權(quán)利要求106所述的方法，其中反應(yīng)混合物中包括所述酸H+JnIP用于產(chǎn)生所述 過酸的所述至少一種酸在內(nèi)的酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1至約10摩爾當(dāng)量、更 優(yōu)選約1至約8摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約1至約7,更優(yōu)選約1至約6,更優(yōu)選約1至約5. 5摩爾 當(dāng)量、更優(yōu)選約1至約4. 5摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約1至約3. 5摩爾當(dāng)量總酸。
109. 權(quán)利要求108所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1至約8摩 爾當(dāng)量總酸。
110. 權(quán)利要求109所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1. 5至約4. 5 摩爾當(dāng)量總酸。
111. 權(quán)利要求109所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約2. 5至約 5. 5、優(yōu)選約3至約5摩爾當(dāng)量總酸。
112. 權(quán)利要求106至111中任一項(xiàng)所述的方法，其中按照以下量添加在步驟（b)中添 加的硫酸：每摩爾當(dāng)量式I化合物約〇. 1至約1. 5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約0. 1至約1. 2摩爾當(dāng) 量、更優(yōu)選約0. 1至約1摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約0. 25至約0. 75摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約 0. 4至約0. 6摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約0. 5至約0. 6摩爾當(dāng)量。
113. 權(quán)利要求112所述的方法，其中以每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 5至約0. 55摩爾當(dāng) 量的量添加所述硫酸。
114. 權(quán)利要求113所述的方法，其中以每摩爾當(dāng)量式I化合物約0.55摩爾當(dāng)量的量添 加所述硫酸。
115. 權(quán)利要求113所述的方法，其中以每摩爾當(dāng)量式I化合物約0.54摩爾當(dāng)量的量添 加所述硫酸。
116. 權(quán)利要求113所述的方法，其中以每摩爾當(dāng)量式I化合物約0. 51摩爾當(dāng)量的量添 加所述硫酸。
117. 權(quán)利要求106至116中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑包含水或者由水組成。
118. 權(quán)利要求106所述的方法，所述方法如下進(jìn)行： (i) 形成含有式I化合物、約1. 5至約2.Oml水/g式I化合物和約2. 5至約4. 5摩爾 當(dāng)量甲酸/摩爾當(dāng)量式I化合物的溶液或混懸液； (ii) 向所述溶液或混懸液中添加每摩爾當(dāng)量式I化合物約〇. 5至約0. 6摩爾當(dāng)量硫 酸； (iii) 向來自（ii)的所述溶液或混懸液中添加約I. 〇至約1. 4摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約1. 2 至約1. 4摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約1. 2至約1. 3摩爾當(dāng)量的過氧化氫，然后將混合物在約30°C至 約38°C、優(yōu)選約32°C至約36°C、更優(yōu)選約35°C的溫度下孵育直到轉(zhuǎn)化完成，以及 (iv) 使式V化合物從所得溶液或混懸液中沉淀，優(yōu)選地通過向所述溶液中添加抗溶劑 來實(shí)現(xiàn)。
119. 權(quán)利要求118所述的方法，其中所述抗溶劑是醇或醚，優(yōu)選甲醇、異丙醇、2-丁醇、 叔丁基甲基醚和/或四氫呋喃，更優(yōu)選異丙醇或2- 丁醇。 12 0.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在含有式V化合物的產(chǎn)物中，與沒有H+nX-而進(jìn)行的方法相比，在由步驟（b)和/或步驟（c)得到的產(chǎn)物中，相對(duì)于具有式II的 式V組分的量，
具有式III之化合物或者其鹽或溶劑合物的量降低，
其中R1和R2如式V化合物中所定義。
121. 權(quán)利要求120所述的方法，其中通過從反應(yīng)混合物中沉淀并分離式V化合物或者 其溶劑合物使產(chǎn)物中具有式ΠΙ之化合物的量相對(duì)于具有式II之化合物的量降低。
122. 權(quán)利要求120或121所述的方法，其中由于在所述氧化反應(yīng)期間存在H+nX'產(chǎn)物 中具有式ΠΙ之化合物的量相對(duì)于具有式II之化合物的量降低。
123. 權(quán)利要求120或121所述的方法，其中通過使用硫酸作為所述酸H+nXn，產(chǎn)物中 具有式III之化合物的量相對(duì)于具有式II之化合物的量降低。
124. 權(quán)利要求120至123中任一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)混合物中酸的總量為每摩爾 當(dāng)量式I化合物約0. 6至約14. 0摩爾當(dāng)量總酸，優(yōu)選每摩爾當(dāng)量式I化合物約1至約10摩 爾當(dāng)量、更優(yōu)選約1至約8摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約1至約7,更優(yōu)選約1至約6,更優(yōu)選約1至 約5. 5摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選約1至約4. 5摩爾當(dāng)量、甚至更優(yōu)選約1至約3. 5摩爾當(dāng)量總酸。
125. 權(quán)利要求124所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1至約8摩 爾當(dāng)量總酸。
126. 權(quán)利要求125所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約1. 5至約4. 5 摩爾當(dāng)量總酸。
127. 權(quán)利要求125所述的方法，其中酸的總量為每摩爾當(dāng)量式I化合物約2. 5至約5. 5 摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約3至約5摩爾當(dāng)量總酸。
128. 權(quán)利要求120至127中任一項(xiàng)所述的方法，其中產(chǎn)物中具有式III之化合物的量 相對(duì)于具有式Π之化合物的量小于約2500ppm、小于約2250ppm、小于約2000ppm、小于約 1750ppm、小于約 1500ppm或小于約 1250ppm。
129. 權(quán)利要求128所述的方法，其中產(chǎn)物中具有式III之化合物的量相對(duì)于具有式 Π之化合物的量小于約lOOOppm、小于約750ppm、小于約500ppm、小于約400ppm、小于約 300ppm、小于約275ppm、小于約250ppm、小于約225ppm、小于約200ppm、小于約175ppm、小于 約150ppm或小于約125ppm。
130. 權(quán)利要求128所述的方法，其中產(chǎn)物中具有式III之化合物的量相對(duì)于具有式II 之化合物的量為約〇·Olppm至約2500ppm、約0· 05至約2250ppm、約0·Ippm至約2000ppm、 約 0· 3 至約 1750ppm、約 0· 5ppm至約 1500ppm或約Ippm至約 1250ppm。
131. 權(quán)利要求120至129中任一項(xiàng)所述的方法，其中具有式III之化合物是8-羥基羥 嗎啡酮，并且其中具有式Π之化合物是14-羥基嗎啡酮，并且其中產(chǎn)物中具有式III之化 合物的量相對(duì)于具有式Π之化合物的量小于約300ppm、小于約250ppm、小于約200ppm、小 于約150ppm、小于約lOOppm、小于約80ppm、小于約60ppm、小于約40ppm、小于約30ppm或小 于約20ppm。
132. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，前提是式V化合物不是14-羥基嗎啡酮三氟 甲磺酸鹽。
133. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，前提是式V化合物不是14-羥基嗎啡酮氯化 物。
134. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，前提是當(dāng) R1是-H;并且 R2選自-H、-CH3、任選不飽和的-(C2-C6)烷基以及被環(huán)烷基取代的-(C1-C4)烷基時(shí)， 不通過在所述氧化反應(yīng)之后將反應(yīng)混合物添加至含有硫酸、甲磺酸、磷酸或HCl的溶 劑來使式V化合物沉淀。
135. 具有式V的化合物或者其溶劑合物
其中，R1、R2、XnIPη如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所定義。
136. 權(quán)利要求135所述的具有式V的化合物，其中η是1或2,優(yōu)選η是2。
137. 權(quán)利要求136所述的具有式V的化合物，其中XnSSO42_或三氟乙酸根。
138. 權(quán)利要求135至138中任一項(xiàng)所述的具有式V的化合物，其中X"_是SO42_。
139. 權(quán)利要求135至138中任一項(xiàng)所述的具有式V的化合物，其中R1是-Η。
140. 權(quán)利要求135至139中任一項(xiàng)所述的具有式V的化合物，其中R2是-CH3。
141. 權(quán)利要求135至139中任一項(xiàng)所述的具有式V的化合物，其中R2是-Η。
142. 權(quán)利要求135至141中任一項(xiàng)所述的具有式V的化合物，所述化合物是 或者其溶劑合物。
143. 權(quán)利要求135所述的具有式V的化合物，所述化合物是 或者其溶劑合物。
144. 權(quán)利要求135所述的具有式V的化合物，所述化合物是
或者其溶劑合物。
145. 權(quán)利要求135至144中任一項(xiàng)所述的具有式V的化合物，所述化合物是式V化合 物的水合物。
146. 權(quán)利要求145所述的式V化合物，其中所述水合物是每分子式V化合物含有0. 1 至6. 9個(gè)水分子的水合物。
147. 權(quán)利要求145所述的化合物，所述化合物是一水合物、二水合物、三水合物、四水 合物、五水合物或六水合物。
148. 權(quán)利要求145所述的化合物，所述化合物是一水合物或五水合物。
149. 權(quán)利要求135至148中任一項(xiàng)所述的具有式V的化合物，前提是所述化合物不是 14-羥基嗎啡酮三氟甲磺酸鹽。
150. 權(quán)利要求135至148中任一項(xiàng)所述的式V化合物，前提是所述化合物不是14-羥 基嗎啡酮氯化物。
151. 權(quán)利要求135至148中任一項(xiàng)所述的式V化合物，前提是當(dāng)R1是-H;并且 R2選自-H、-CH3、任選不飽和的-(C2-C6)烷基和被環(huán)烷基取代的-(C1-C4)烷基時(shí)，則 具有式V的化合物不是
152. 權(quán)利要求135至151中任一項(xiàng)所述的具有式V的化合物，所述化合物可通過權(quán)利 要求1至103中任一項(xiàng)所述的方法獲得。
153. 組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求135至152中任一項(xiàng)所述的式V化合物。
154. 權(quán)利要求153所述的組合物，其還包含式III化合物或者其鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如式V化合物中所定義。
155. 權(quán)利要求154所述的組合物，其中所述組合物中式III化合物的量相對(duì)于式V化 合物小于約2500ppm、小于約2250ppm、小于約2000ppm、小于約1750ppm、小于約1500ppm或 小于約1250ppm(HPLC峰面積比）。
156. 權(quán)利要求154所述的組合物，其中所述組合物中式III化合物的量相對(duì)于式V化 合物小于約lOOOppm、小于約750ppm、小于約500ppm、小于約400ppm、小于約300、小于約 250ppm、小于約200ppm或小于約150ppm(HPLC峰面積比）。
157. 權(quán)利要求154所述的組合物，其中所述組合物中式III化合物的量相對(duì)于式V 化合物小于約lOOppm、小于約90ppm、小于約80ppm、小于約70ppm、小于約60ppm、小于約 50ppm、小于約40ppm、小于約30ppm或小于約20ppm(HPLC峰面積比）。
158. 權(quán)利要求154所述的組合物，其中所述組合物中式III化合物的量相對(duì)于式V化 合物小于約lOppm、小于約8ppm、小于約6ppm、小于約4ppm或小于約2ppm(HPLC峰面積比）。
159. 權(quán)利要求154所述的組合物，其中所述組合物中式III化合物的量相對(duì)于式V化 合物小于約lppm、小于約0· 8ppm、小于約0· 6ppm、小于約0· 4ppm、小于約0· 3ppm、小于約 0· 2ppm或小于約0·Ippm (HPLC峰面積比）。
160. 根據(jù)權(quán)利要求135至159中任一項(xiàng)所述的式V化合物或者其溶劑合物作為用于制 備阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑合物和/或含有阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑 合物的藥物的中間體或起始材料的用途。
161. 式V化合物或者其溶劑合物用于降低式IV化合物或者其鹽或溶劑合物的合成中 的至少一種副產(chǎn)物的用途：
其中，R1、R2、XnIPη如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)中所定義，
其中，R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)中所定義。
162. 權(quán)利要求161所述的用途，其中所述至少一種副產(chǎn)物是式II化合物或者其鹽或溶 劑合物， CN104470928A 個(gè)乂不U安水十> 14/23 頁
其中，R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)中所定義。
163. 權(quán)利要求162所述的用途，其中合成產(chǎn)物中式II化合物的量相對(duì)于具有式IV之 化合物的量小于約500ppm、小于約250ppm、小于約200ppm、小于約lOOppm、小于約50ppm、小 于約40ppm、小于約30ppm、小于約25ppm、小于約20ppm、小于約15ppm、小于約lOppm、小于 約5ppm、小于約2. 5ppm或小于約lppm(HPLC峰面積比）。
164. 權(quán)利要求161至163中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述至少一種副產(chǎn)物是式III化 合物或者其鹽或溶劑合物：
其中，R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)中所定義。
165. 權(quán)利要求164所述的用途，其中合成產(chǎn)物中式III化合物的量相對(duì)于具有式IV之 化合物的量小于約lOOOppm、小于約500ppm、小于約300ppm、小于約250ppm、小于約200ppm、 小于約150ppm、小于約lOOppm、小于約50ppm、小于約20ppm或小于約IOppm(HPLC峰面積 比）。
166. 根據(jù)權(quán)利要求153至159中任一項(xiàng)所述的包含式V化合物或者其鹽或溶劑合物的 組合物作為用于制備阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑合物和/或含有阿片樣物質(zhì)或者 其可藥用鹽或溶劑合物的藥物的中間體或起始材料的用途。
167. 根據(jù)權(quán)利要求153至159中任一項(xiàng)所述的包含式V化合物或者其鹽或溶劑合物的 組合物用于降低式IV化合物或者其鹽或溶劑合物的合成中的至少一種副產(chǎn)物的用途：
其中，R1、R2、XnIPη如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)中所定義，
其中，R1和R2如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)中所定義。
168. 權(quán)利要求167所述的用途，其中所述至少一種副產(chǎn)物是式II化合物或者其鹽或溶 劑合物，
其中，R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)中所定義。
169. 權(quán)利要求168所述的用途，其中合成產(chǎn)物中式II化合物的量相對(duì)于具有式IV之 化合物的量小于約500ppm、小于約250ppm、小于約200ppm、小于約lOOppm、小于約50ppm、小 于約40ppm、小于約30ppm、小于約25ppm、小于約20ppm、小于約15ppm、小于約lOppm、小于 約5ppm、小于約2. 5ppm或小于約lppm(HPLC峰面積比）。
170. 權(quán)利要求167至169中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述至少一種副產(chǎn)物是式III化 合物或者其鹽或溶劑合物，
其中，R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)中所定義。
171. 權(quán)利要求170所述的用途，其中合成產(chǎn)物中式III化合物的量相對(duì)于具有式IV之 化合物的量小于約lOOOppm、小于約500ppm、小于約300ppm、小于約250ppm、小于約200ppm、 小于約150ppm、小于約lOOppm、小于約50ppm、小于約20ppm或小于約IOppm(HPLC峰面積 比）。
172. 用于由具有式V之化合物或者其溶劑合物制備式IV化合物或者其鹽或溶劑合物 的方法，
所述方法包括以下步驟： (e) 提供權(quán)利要求135至152中任一項(xiàng)所限定的具有式V之化合物或者其溶劑合物的 溶液或混懸液；以及 (f) 將式V化合物還原為式IV化合物， 其中R1、R2、XnIPη如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所定義。
173. 權(quán)利要求172所述的方法，其中通過氫化進(jìn)行步驟（f)中的還原反應(yīng)。
174. 權(quán)利要求173所述的方法，其中所述氫化是轉(zhuǎn)移氫化或利用H2氫化。
175. 權(quán)利要求172至174中任一項(xiàng)所述的方法，其中式V化合物是
或者其溶劑合物， 并且式IV化合物是
或者其鹽或溶劑合物。
176. 權(quán)利要求172至175中任一項(xiàng)所述的方法，其中式V化合物是14-羥基嗎啡酮硫 酸鹽或者其溶劑合物，并且式IV化合物是羥嗎啡酮或者其鹽或溶劑合物。
177. 權(quán)利要求172至176中任一項(xiàng)所述的方法，其中式IV化合物的鹽或溶劑合物是可 藥用鹽或溶劑合物。
178. 權(quán)利要求172至176中任一項(xiàng)所述的方法，其中以其鹽
其中R1、R2、XnIPη如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所定義， 或其溶劑合物的形式來制備式IV化合物。
179. 權(quán)利要求178所述的方法，其還包括以下步驟： (g)分離所述鹽 或者其溶劑合物。
180. 權(quán)利要求179所述的方法，其中通過沉淀來分離所述鹽。
181. 權(quán)利要求180所述的方法，其中通過在所述還原反應(yīng)期間和/或之后添加抗溶劑 來進(jìn)行所述沉淀。
182. 權(quán)利要求178至181中任一項(xiàng)所述的方法，其中X"_是SO42_。
183. 權(quán)利要求178至181中任一項(xiàng)所述的方法，其中X1"是三氟乙酸根。
184. 權(quán)利要求178至182中任一項(xiàng)所述的方法，其中式IV化合物的鹽是羥嗎啡酮硫酸 鹽或者其溶劑合物。
185. 權(quán)利要求178至182中任一項(xiàng)所述的方法，其中式IV化合物的鹽是羥嗎啡酮三氟 乙酸鹽或者其溶劑合物。
186. 權(quán)利要求172至185中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括根據(jù)權(quán)利要求1至134中任 一項(xiàng)所述的方法制備式V的鹽或溶劑合物的步驟。
187. 權(quán)利要求186所述的方法，其中 式（I)化合物是東罌粟堿或者其鹽或溶劑合物， 氧化劑包含過甲酸或者是過甲酸，所述過甲酸由過氧化氫和甲酸原位形成， 步驟（b)中的所述酸Η+ηΧη_是添加至反應(yīng)混合物的硫酸， 具有式V的化合物是14-羥基嗎啡酮硫酸鹽或者其溶劑合物，并且 式IV化合物是羥嗎啡酮或者其鹽或溶劑合物。
188. 權(quán)利要求178至187中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述還原步驟之前沉淀和分離 具有式V之化合物或者其溶劑合物。
189. 權(quán)利要求178至188中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述還原步驟之前從式V化合 物中作為游離堿釋放是式Π化合物的具有式V之化合物的組分。
190. 可由根據(jù)權(quán)利要求172至189中任一項(xiàng)所述的方法獲得的式IV化合物或者其可 藥用鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義。
191. 羥嗎啡酮三氟乙酸鹽或者其可藥用溶劑合物。
192. 羥嗎啡酮硫酸鹽或者其可藥用溶劑合物。
193. 組合物，其包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義， 所述組合物還包含一定量的式III化合物或者其鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義， 其中具有式ΠΙ之化合物的量相對(duì)于具有式IV之化合物的量小于約2500ppm、小于約 2000ppm、小于約1500ppm、小于約IOOOppm或小于約500ppm(HPLC峰面積比）。
194. 權(quán)利要求193所述的組合物，其中具有式III之化合物的量相對(duì)于具有式IV之化 合物的量小于約300ppm、小于約250ppm、小于約200ppm、小于約150ppm、小于約lOOppm、小 于約50ppm或小于約20ppm(HPLC峰面積比）。
195. 權(quán)利要求193所述的組合物，其中具有式III之化合物的量相對(duì)于具有式IV之 化合物的量小于約lOppm、小于約6ppm、小于約2ppm、小于約lppm、小于約0· 8ppm、小于約 0· 6ppm、小于約0· 4ppm、小于約0· 3ppm、小于約0· 2ppm或小于約0·lppm(HPLC峰面積比）。
196. 組合物，其包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義， 所述組合物還包含一定量的式II化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義， 其中式II化合物的量相對(duì)于具有式IV之化合物的量小于約500ppm、小于約250ppm、 小于約200ppm、小于約lOOppm、小于約50ppm、小于約40ppm或小于約30ppm(HPLC峰面積 比）。
197. 權(quán)利要求196所述的組合物，其中式II化合物的量相對(duì)于具有式IV之化合物的 量小于約25ppm、小于約20ppm、小于約15ppm、小于約lOppm、小于約5ppm、小于約2. 5ppm或 小于約lppm(HPLC峰面積比）。
198. 組合物，其包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義， 所述組合物還包含一定量的式III化合物或者其鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義， 并且所述組合物還包含一定量的式II化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，
其中R1和R2如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義， 其中所述組合物中式Π化合物與式III化合物的總和量相對(duì)于式IV化合物的量小 于約3000ppm、小于約2500ppm、小于約2000ppm、小于約1500ppm、小于約lOOOppm、小于約 500ppm、小于約400ppm或小于約300ppm(HPLC峰面積比）。
199. 權(quán)利要求198所述的方法，其中所述組合物中式II化合物與式III化合物的總和 量相對(duì)于式IV化合物的量小于約250ppm、小于約200ppm、小于約150ppm、小于約lOOppm、 小于約50ppm或小于約20ppm(HPLC峰面積比）。
200. 權(quán)利要求198所述的組合物， 其中式III化合物的量相對(duì)于式IV化合物的量為式IV化合物的小于約lOOOppm、小于 約500ppm、小于約300ppm、小于約250ppm、小于約200ppm、小于約150ppm、小于約lOOppm、 小于約50ppm、小于約20ppm或小于約10ppm(HPLC峰面積比），并且 其中式II化合物的量相對(duì)于式IV化合物的量為式IV化合物的小于約200ppm、小于 約lOOppm、小于約50ppm、小于約25ppm、小于約20ppm、小于約15ppm、小于約lOppm、小于約 5ppm、小于約2. 5ppm或小于約lppm(HPLC峰面積比）。
201. 權(quán)利要求198所述的組合物， 其中式III化合物的量相對(duì)于式IV化合物的量小于約lOppm、小于約5ppm、小于約 4ppm、小于約3ppm、小于約2ppm、小于約Ippm或小于約0· 5ppm，并且 其中式II化合物的量相對(duì)于式IV化合物的量小于約lOppm、小于約5ppm、小于約 3ppm、小于約2ppm、小于約Ippm或小于約0· 5ppm。
202. 權(quán)利要求193至201中任一項(xiàng)所述的組合物，其中式IV化合物是羥嗎啡酮或者其 可藥用鹽或溶劑合物。
203. 權(quán)利要求193至201中任一項(xiàng)所述的組合物，其中式IV化合物是羥嗎啡酮硫酸鹽 或者其溶劑合物。
204. 權(quán)利要求193至201中任一項(xiàng)所述的組合物，其中式IV化合物是羥嗎啡酮三氟乙 酸鹽或者其溶劑合物。
205. 權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物作 為用于制備阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑合物和/或用于制備含有式IV化合物或者 其可藥用鹽或溶劑合物或含有其他阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑合物的藥物的中間 體或起始材料的用途。
206. 權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物用 于制備包含任選地與至少一種其他阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑合物組合的式IV化 合物或者其可藥用鹽或溶劑合物的藥物的用途。
207. 權(quán)利要求206所述的用途，其中所述藥物包含羥嗎啡酮鹽酸鹽作為根據(jù)權(quán)利要求 190所述的式IV化合物。
208. 權(quán)利要求207所述的用途，其中所述藥物還包含納洛酮鹽酸鹽。
209. 權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，其 用作藥物。
210. 根據(jù)權(quán)利要求209應(yīng)用的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，其中在所述藥 物中式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物與至少一種其他阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽 或溶劑合物組合。
211. 根據(jù)權(quán)利要求209應(yīng)用的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，其中所述藥物 包含羥嗎啡酮鹽酸鹽作為根據(jù)權(quán)利要求190所述的式IV化合物。
212. 根據(jù)權(quán)利要求211應(yīng)用的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，其中所述藥物 還包含納洛酮鹽酸鹽。
213. 權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，其 用于治療或預(yù)防疼痛，成癮，咳嗽，便秘，腹瀉，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或由其引起 的失眠，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或由其導(dǎo)致的抑郁，或者前述的兩種或更多種的組 合。
214. 權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物，其 用于治療疼痛。
215. 使用權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合 物在動(dòng)物中治療或預(yù)防選自以下的醫(yī)學(xué)病癥的方法：疼痛，成癮，咳嗽，便秘，腹瀉，與疼痛、 咳嗽或成癮相關(guān)的和/或由其引起的失眠，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或由其導(dǎo)致的抑 郁，以及前述的兩種或更多種的組合。
216. 使用根據(jù)權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶 劑合物在動(dòng)物中治療或預(yù)防疼痛的方法。
217. 用于在動(dòng)物中治療或預(yù)防選自以下的醫(yī)學(xué)病癥的方法：疼痛、成癮，咳嗽，便秘， 腹瀉，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或由其引起的失眠，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或 由其導(dǎo)致的抑郁，以及前述的兩種或更多種的組合，所述方法包括向有此需要的動(dòng)物施用 有效量的根據(jù)權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合 物。
218. 用于在動(dòng)物中治療或預(yù)防疼痛的方法，所述方法包括向有此需要的動(dòng)物施用有效 量的根據(jù)權(quán)利要求190至192中任一項(xiàng)所述的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物。
219. 權(quán)利要求215至218中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
220. 權(quán)利要求215至218中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述動(dòng)物是人。
221. 權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合 物的組合物作為用于制備阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑合物和/或用于制備含有式 IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物或者含有其他阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑合 物的藥物的中間體或起始材料的用途。
222. 權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合 物的組合物用于制備包含任選地與至少一種其他阿片樣物質(zhì)或者其可藥用鹽或溶劑合物 組合的式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物的藥物的用途。
223. 權(quán)利要求222所述的用途，其中所述藥物包含羥嗎啡酮鹽酸鹽作為包含在根據(jù)權(quán) 利要求193至204中任一項(xiàng)所述的組合物中的式IV化合物。
224. 權(quán)利要求222所述的用途，其中所述藥物還包含納洛酮鹽酸鹽。
225. 權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合 物的組合物，其用作藥物。
226. 根據(jù)權(quán)利要求225應(yīng)用的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物的組合物， 其中所述藥物中式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物與至少一種其他阿片樣物質(zhì)或者 其可藥用鹽或溶劑合物組合。
227. 根據(jù)權(quán)利要求225應(yīng)用的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物的組合物， 其中所述藥物包含羥嗎啡酮鹽酸鹽作為包含在根據(jù)權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的組 合物中的式IV化合物。
228. 根據(jù)權(quán)利要求225應(yīng)用的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合物的組合物， 其中所述藥物還包含納洛酮鹽酸鹽。
229. 權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合 物的組合物，其用于治療或預(yù)防疼痛，成癮，咳嗽，便秘，腹瀉，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和 /或由其引起的失眠，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或由其導(dǎo)致的抑郁，或者前述的兩種 或更多種的組合。
230. 權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合 物的組合物，其用于治療疼痛。
231. 使用根據(jù)權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽 或溶劑合物的組合物在動(dòng)物中治療或預(yù)防選自以下的醫(yī)學(xué)病癥的方法：疼痛，成癮，咳嗽， 便秘，腹瀉，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或由其引起的失眠，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的 和/或由其導(dǎo)致的抑郁，以及前述的兩種或更多種的組合。
232. 使用根據(jù)權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽 或溶劑合物的組合物在動(dòng)物中治療或預(yù)防疼痛的方法。
233. 用于在動(dòng)物中治療或預(yù)防選自以下的醫(yī)學(xué)病癥的方法：疼痛，成癮，咳嗽，便秘， 腹瀉，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或由其引起的失眠，與疼痛、咳嗽或成癮相關(guān)的和/或 由其導(dǎo)致的抑郁，以及前述的兩種或更多種的組合，所述方法包括向有此需要的動(dòng)物施用 有效量的根據(jù)權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶 劑合物的組合物。
234. 用于在動(dòng)物中治療或預(yù)防疼痛的方法，所述方法包括向有此需要的動(dòng)物施用有效 量的根據(jù)權(quán)利要求193至204中任一項(xiàng)所述的包含式IV化合物或者其可藥用鹽或溶劑合 物的組合物。
235. 權(quán)利要求231至234中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
236. 權(quán)利要求231至234中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述動(dòng)物是人。
237. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法、化合物、組合物或用途，其中所述溶劑合物是 水合物。
238. 權(quán)利要求237所述的方法、化合物、組合物或用途，其中所述水合物是每分子化合 物含有〇. 5至10.O個(gè)水分子的水合物。
239. 權(quán)利要求237所述的方法、化合物、組合物或用途，其中所述水合物是每分子化合 物含有〇. 1至6. 9個(gè)水分子的水合物。
240. 權(quán)利要求237所述的方法、化合物、組合物或用途，其中所述溶劑合物是一水合 物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物。
241. 權(quán)利要求237所述的方法、化合物、組合物或用途，其中所述溶劑合物是一水合 物。
242. 權(quán)利要求237所述的方法、化合物、組合物或用途，其中所述溶劑合物是五水合 物。
【文檔編號(hào)】A61P25/36GK104470928SQ201380037932
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月16日
【發(fā)明者】基思·麥卡西, 約舒亞·R·吉格爾, 斯圖亞特·詹姆斯·格比, 隆·S·里德 申請人:羅德科技公司