用于增強(qiáng)避孕殺微生物劑有效性的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于避孕的組合物和方法，其也增強(qiáng)殺微生物劑的有效性。此類組合物服務(wù)于雙重目的：預(yù)防懷孕并和減少性傳播疾病的擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。更具體地，所述組合物和方法涉及協(xié)同作用的避孕殺微生物劑和抗病毒組合物，其包含避孕殺微生物劑和抗病毒劑在酸性載體中的組合，所述酸性載體增強(qiáng)避孕殺微生物劑和抗病毒劑的有效性。
【專利說(shuō)明】用于増強(qiáng)避孕殺微生物劑有效性的組合物和方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本
【發(fā)明內(nèi)容】
涉及用于避孕的組合物和方法，其還增強(qiáng)殺微生物劑的有效性。此類 組合物服務(wù)于雙重目的：預(yù)防懷孕和減少性傳播疾病的擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 人類免疫缺陷病毒（HIV)(獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)的病原體），是增長(zhǎng)最快 的育齡期婦女死亡原因。在世界范圍內(nèi)，AIDS的異性傳播是AIDS最普遍的傳播方式，占女 性所有HIV感染的約90%。因此，已將極大的注意力投向研宄阻斷HIV感染的性擴(kuò)散的措 施。由于尚無(wú)有效的抗AIDS治療或疫苗，預(yù)防措施是目前能夠減少HIV傳播的主要手段。 例如，持續(xù)和正確使用避孕套代表一種有效預(yù)防HIV傳播的屏障。然而，只有避孕套在HIV 流行的社區(qū)中用于幾乎所有性交過(guò)程才能顯著降低獲得性感染的風(fēng)險(xiǎn)；盡管增強(qiáng)了預(yù)防計(jì) 劃以增加避孕套使用，然而并未達(dá)到上述結(jié)果。
[0004] 已經(jīng)顯著地著重于發(fā)展陰道內(nèi)殺微生物劑，其能夠預(yù)防和/或減少除單純皰瘆病 毒（HSV)和HIV之外多種性傳播疾?。⊿TD)的擴(kuò)散。開(kāi)發(fā)供局部使用的殺微生物劑是使用 避孕套的重要替代選擇。殺微生物劑是殺滅或滅活致病微生物（包括病毒）的任何試劑。 按照AIDS護(hù)理國(guó)際醫(yī)師協(xié)會(huì)（IAPAC)中的定義，殺微生物劑還包括可阻斷或預(yù)防感染，以 及增強(qiáng)機(jī)體的自然防御以預(yù)防由性行為引起的感染的干預(yù)。
[0005] 理想地，殺微生物劑應(yīng)當(dāng)在有效殺微生物濃度下有很小的或沒(méi)有副作用。因此，用 作殺微生物劑的藥物應(yīng)當(dāng)在有效殺微生物濃度下有很小的或沒(méi)有免疫抑制活性。此外，理 想的殺微生物劑應(yīng)當(dāng)足以耐受溫度的變化，并在變化的PH范圍（在陰道的酸堿水平范圍） 內(nèi)具有可接收的功能。而且，它不應(yīng)消除定居在陰道中并有利于陰道健康的天然有益的乳 桿菌。
[0006] 如果局部殺微生物劑還具有避孕作用，則其將更加有益。避孕對(duì)于患有STD的女 性而言也是重要的，從而預(yù)防將疾病傳播給后代，特別是很多患有STD的女性處于育齡期。 目前，大多數(shù)市售的雙重目的的殺精殺微生物劑具有破壞細(xì)胞膜的洗滌成分。已顯示最廣 泛使用的陰道殺精劑壬苯聚醇-9 (N-9)(由于其細(xì)胞膜破壞性質(zhì)）能破壞宮頸陰道上皮，弓丨 起急性炎性組織反映，改變陰道微生物群，并增加生殖泌尿道機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。N-9對(duì)于 陰道和宮頸細(xì)胞也是有毒的，其增加陰道組織的滲透性。其也可殺滅廣泛存在于陰道并且 通常被視為有益的乳桿菌。乳桿菌生成乳酸和過(guò)氧化氫，者有助于維持陰道的酸性PH(? pH3. 5至5.0)和健康陰道群落。在此pH，多種引起STD的生物體如HIV是滅活的。
[0007] 目前，其它呈陰道乳膏劑和軟膏劑形式的殺精殺微生物劑可從柜臺(tái)或通過(guò)處 方獲得。而其它的仍處于研發(fā)的各種階段。實(shí)例包括辛苯聚醇-9和苯扎氯銨。經(jīng)設(shè) 計(jì)用于控制陰道pH的凝膠劑也可獲得，如AciJel?(Orth〇-McNeilPharmaceutical Corp.，Raritan，N.J.)，其為具有pH3. 9-4. 1的水分散性緩沖凝膠。其用于恢復(fù)并維持正 常陰道酸性。此類凝膠被設(shè)計(jì)用于控制陰道PH而并不明確地設(shè)計(jì)用于預(yù)防STD和/或避 孕，因此不總是具有有效的殺微生物活性。
[0008] 如上文所討論，目前市售的陰道避孕組合物，通常含有N-9作為活性成分，一般是 本領(lǐng)域已知的。盡管目前市售的陰道避孕制劑有助于預(yù)防懷孕，但它們有效預(yù)防STD(尤其 是HIV/AIDS)的能力是非常有限的。而且，近期的分析顯示當(dāng)高危婦女頻繁使用N-9時(shí)， 實(shí)際上可能增加了HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)（WHO2002,WHO/CONRADtechnicalconsultationon nonoxynol-9,Geneva)〇
[0009] 此外，數(shù)種正在研發(fā)的殺微生物劑含有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，其最初研發(fā)用于治療患 有HIV感染的患者。然而，在經(jīng)任何真正的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑或其組合治療的HIV感染的患 者中僅觀測(cè)到暫時(shí)的且有限的益處。這些試劑降低病毒負(fù)荷（viralburden)的有限能力、 大多數(shù)藥物的快速耐藥性形成和毒副作用限制了其長(zhǎng)期有效性。一個(gè)伴隨向患者給予抗病 毒劑的主要問(wèn)題是其較差的穿透和靶向被感染細(xì)胞的能力?？焖偎幬锴宄湍阁w化合物或 代謝物的毒性也構(gòu)成了一些主要的缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)可減緩很多抗病毒劑的研發(fā)和使用。考 慮到實(shí)際可用于治療AIDS和其它病毒性疾病的抗病毒劑的嚴(yán)重毒性和它們有限的靶向被 感染細(xì)胞的能力，需要目的在于實(shí)現(xiàn)將治療水平的藥物遞送至被感染細(xì)胞并減少毒性的策 略。
[0010] 一種更新的被研宄的抗微生物劑為BufferGel?(ReProtectLLC,Baltimore,Md)， 其正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其為負(fù)電荷、不可吸收、高分子量聚合物凝膠，其設(shè)計(jì)用于在精液存 在的情況下維持陰道pH低于5。如美國(guó)專利5, 617, 877所詳述，BufferGel?自包含羧基化 單體的聚合物制備。所述聚合物具有緩沖能力，其有助于控制陰道pH。然而，對(duì)于避孕目 的，BufferGel?被設(shè)計(jì)與插入陰道并固定于宮頸上的裝置一起使用。因此，該裝置必須保 持在宮頸位置從而有效。移除該裝置或者其位置相對(duì)于宮頸發(fā)生偏移可破壞，或者至少顯 著地降低其有效性。
[0011] 近期研宄顯示對(duì)天然存在于陰道的抗微生物性質(zhì)有重要貢獻(xiàn)的是乳酸分子的殺 微生物活性，而不一定是單獨(dú)的低pH或者過(guò)氧化氫的存在（O'Hanlonetal.，BMCInfect Dis.，11:200, 2011)。具體地，已顯示在陰道液中，與細(xì)菌性陰道病有關(guān)的細(xì)菌可被乳酸抑 制，而被具有相同PH的其它酸抑制的程度輕的多。
[0012] 因此，需要雙重目的的避孕殺微生物劑和抗病毒組合物以及方法，其提供改善的 避孕和殺微生物活性從而預(yù)防或降低STD(包括HIV和HSV-2)傳播的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)預(yù)防不希 望的懷孕。此類組合物應(yīng)當(dāng)以不滅活乳桿菌或引起明顯的陰道刺激或其它毒性的有效劑量 用于陰道給藥。
[0013] 發(fā)明概沐
[0014] 以下公開(kāi)的實(shí)施方案滿足該需要。本申請(qǐng)?zhí)峁┮韵潞?jiǎn)化的概述以建立所要求主題 一些方面的基本理解。該概述不是擴(kuò)展性概述，而且不意欲鑒別重要/關(guān)鍵元素或者描述 所要求主題的范圍。
[0015] 在一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，本
【發(fā)明內(nèi)容】
涉及避孕殺微生物劑和抗病毒組合物以及 其使用方法，此類組合物包括：(a)有效量的生物粘附劑（其中所述生物粘附劑包括（i) 基質(zhì)（matrix)形成化合物；（ii)生物粘附化合物，其可與基質(zhì)形成化合物相同或不同；和 (iii)乳酸）；(b)l-(6-氨基嘌呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸，或其生理學(xué)功能性衍生 物；和（c)藥學(xué)上可接受的載體。在各種實(shí)施方案中，此類組合物通常具有5.0或以下的 pH，且在其它實(shí)施方案中，此類組合物不為基質(zhì)狀態(tài)，直至它們與精液（ejaculate)接觸。 在其它實(shí)施方案中，所述乳酸為L(zhǎng)-乳酸。
[0016] 在本
【發(fā)明內(nèi)容】
的其它實(shí)施方案中，所述組合物還包含保濕劑和/或防腐劑。
[0017] 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本
【發(fā)明內(nèi)容】
涉及避孕殺微生物劑和抗病毒組合物以及其使 用方法，此類組合物包括：（a)基質(zhì)形成化合物；(b)生物粘附化合物，其可與基質(zhì)形成化合 物相同或不同；和（c)乳酸；（d) 1-(6-氨基嘌呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸，或其生理 學(xué)功能性衍生物；和（e)藥學(xué)上可接受的載體。在各種實(shí)施方案中，此類組合物通常具有 5. 0或以下的pH，且在其它實(shí)施方案中，此類組合物具有緩沖能力從而使得在正常量精液 存在下維持PH低于5.0。
[0018] 本
【發(fā)明內(nèi)容】
的其它方面可在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中找到。
[0019] 發(fā)明詳沐
[0020] 本文公開(kāi)了用于避孕的組合物和方法，其也增強(qiáng)殺微生物劑的有效性。此類組合 物服務(wù)于雙重目的：預(yù)防懷孕和減少性傳播疾病的擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。更具體地，本文所公開(kāi)的組合 物和方法涉及協(xié)同作用的避孕殺微生物劑和抗病毒組合物，其包含避孕殺微生物劑和抗病 毒劑在酸性載體中的組合，所述酸性載體增強(qiáng)避孕殺微生物劑和抗病毒劑的有效性。
[0021] 為促進(jìn)對(duì)以下內(nèi)容的理解，多個(gè)術(shù)語(yǔ)定義如下。
[0022] 當(dāng)術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"、"一種"或"一項(xiàng)"（"one，" "a，"or"an"）用于本文時(shí)，除非另外 說(shuō)明，否則其是指"至少一種"或"一種或多種"。
[0023] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"殺微生物劑"和"殺微生物的"指的是能夠預(yù)防或抑制微生物 (包括病毒、細(xì)菌、真菌和藻類）生長(zhǎng)和/或預(yù)防或降低微生物（包括病毒、細(xì)菌、真菌和藻 類）感染性的化合物。
[0024] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"性傳播疾病"可與"STD"、"性傳播感染"、"STI"和/或其復(fù)數(shù) 互換使用。STD是有顯著可能性在人與人之間通過(guò)任何形式的性接觸（包括接吻）傳播的 疾病或病生理學(xué)病狀。術(shù)語(yǔ)STD也可涵蓋已經(jīng)感染且可能感染其他人但未顯示疾病或感染 體征的人。
[0025] 術(shù)語(yǔ)"協(xié)同作用"和"協(xié)同作用的"是指化合物一起使用達(dá)到的效果大于單獨(dú)使用 所述化合物產(chǎn)生的效果的總和，即大于基于預(yù)期的所述兩種活性成分單獨(dú)給藥的效果。當(dāng) 化合物為以下情況時(shí)，可獲得協(xié)同作用：（1)共配制和以組合制劑同時(shí)給藥或遞送；（2)以 單獨(dú)制劑交替或平行遞送；或者（3)通過(guò)一些其他方案。協(xié)同抗病毒作用表示抗病毒作用 大于預(yù)期的所述組合的各別化合物完全地相加作用。
[0026] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"生理學(xué)功能性衍生物"指的是當(dāng)與本發(fā)明組合中的另一種藥學(xué) 活性化合物組合給藥時(shí)，具有與Acidform或替諾福韋相同或近乎相同的生理學(xué)功能的藥 學(xué)活性化合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"生理學(xué)功能性衍生物"包括以下任一者：生理學(xué)可接受 的鹽、醚、酯、前藥、溶劑合物、立體異構(gòu)體（包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 富集的或外消旋混合物）以及任何其它在給藥至接受者時(shí)能夠提供（直接或間接）此類化 合物或抗病毒活性代謝物或其殘基的化合物。
[0027] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"接觸"指的是任何將本文所述的一種或多種避孕殺微生物劑和 抗病毒化合物與本文所述的性傳播或性獲得微生物或微生物細(xì)胞接觸的適宜方法。在體外 或離體下，這可通過(guò)將微生物或微生物細(xì)胞在適宜的培養(yǎng)基中暴露于所述殺微生物劑來(lái)實(shí) 現(xiàn)。對(duì)于示例性體內(nèi)應(yīng)用，本文所述的局部給藥方法是適宜的。
[0028] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"基質(zhì)"指的是通過(guò)彼此間的例子相互作用形成三維結(jié)構(gòu)的多種 不同的分子。
[0029] 術(shù)語(yǔ)"pH4或以下"是指pH低于4. 5。
[0030] 術(shù)語(yǔ)"緩沖能力"是指當(dāng)與具有不同pH的化合物接觸時(shí)維持所需pH的能力。具 體地，緩沖能力是指在正常量的精液存在下維持健康陰道PH的能力。
[0031] 術(shù)語(yǔ)"與精液接觸"是指存在正常發(fā)生于射精過(guò)程中的例如0. 1至Ilml體積的精 液（Rehan，et al.，F(xiàn)ertil Steril. 1975, 26:492-502)〇
[0032] 本文所公開(kāi)的避孕殺微生物劑和抗病毒組合物及方法預(yù)防或降低STD和/或常見(jiàn) 陰道感染傳播的風(fēng)險(xiǎn)。STD包括但不限于HIV/AIDS，皰瘆（由單純皰瘆病毒1型（HSV-I) 或單純皰瘆病毒2型（HSV-2)引起），淋病、沙眼衣原體病、梅毒和滴蟲(chóng)病。常見(jiàn)陰道感染的 非限制性實(shí)例包括細(xì)菌性陰道病（BV)和陰道念珠菌病。如本文所述，類似地組合物和此類 組合物的應(yīng)用方法可用于預(yù)防或治療STD和/或常見(jiàn)陰道感染。
[0033] 本發(fā)明的組合物包含具有避孕和殺微生物性質(zhì)的生物粘附劑（即"避孕殺微生 物劑"）和特定抗病毒劑替諾福韋的組合。所述避孕殺微生物劑具有生物粘附性質(zhì)和緩沖 能力。在與精液接觸時(shí)，所述避孕殺微生物劑形成捕捉精子的基質(zhì)，而所述緩沖能力保持 PH處于低水平進(jìn)一步滅活精子。替諾福韋是一種設(shè)計(jì)用于抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物。替諾福韋的前藥形式（tenofovirdisproxylfumarate)已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管 理局批準(zhǔn)用于治療HIV和慢性乙型肝炎，且可有效對(duì)抗其它病毒如皰瘆病毒（Andrei，et al.，CellHostMicrobe. ,10:379-89,2011)。在示例性實(shí)施方案中，在兩種組分間達(dá)成協(xié) 同作用。更具體地，替諾福韋的負(fù)電荷單磷酸酯部分與基質(zhì)形成試劑和/或生物粘附化合 物的基質(zhì)形成離子相互作用，這可通過(guò)乳酸進(jìn)一步增強(qiáng)。當(dāng)基質(zhì)形成時(shí)，其促進(jìn)替諾福韋的 延長(zhǎng)釋放，從而增強(qiáng)有效性。
[0034] 還應(yīng)相信本發(fā)明的組合物展現(xiàn)了改善的有效性，因?yàn)樘嬷Z福韋的濃度維持在有效 水平和毒性水平之間，這是由于以下事實(shí)：基質(zhì)形成和生物粘附性質(zhì)抑制藥物從遞送位點(diǎn) 稀釋離開(kāi)，從而敢刪藥物的靶向和定位。在此背景下，生物粘附增加了替諾福韋和粘膜表面 之間接觸的緊密度和持續(xù)時(shí)間。這種增強(qiáng)的、直接的藥物吸收以及由于擴(kuò)散減少和定位改 善引起的排泄速率的降低的組合作用顯著地增強(qiáng)了藥物的生物利用度并允許更小的劑量 和更低的給藥頻率。
[0035]替諾福韋（Gilead Science, Inc.)
[0036] 替諾福韋，其包括衍生物、類似物、前藥和其鹽，屬于一類被稱為核苷酸類似物逆 轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NtRTI)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，其阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶。其化學(xué)名為1-(6-氨基嘌 呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸[CAS注冊(cè)號(hào)147127-20-6]。替諾福韋的結(jié)構(gòu)顯示如下：
[0037]
【權(quán)利要求】
1. 一種避孕殺微生物劑和抗病毒組合物，其包含： (a) 避孕殺微生物劑，其包含： (i) 基質(zhì)形成化合物； (ii) 生物粘附化合物，其可與所述基質(zhì)形成化合物相同或不同；和 (iii) 乳酸； (b) 1-(6-氨基嘌呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理學(xué)功能性衍生物；和 (c) 藥學(xué)上可接受的載體； 其中所述組合物具有4或低于4的pH ;且 其中所述組合物具有緩沖能力并在與精液接觸時(shí)維持低于中性的pH。
2. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為非基質(zhì)狀態(tài)直至其與精液接觸。
3. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含保濕劑。
4. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含防腐劑。
5. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述乳酸為L(zhǎng)-乳酸。
6. -種組合物，其包含： (a) 基質(zhì)形成化合物； (b) 生物粘附化合物，其可與所述基質(zhì)形成化合物相同或不同； (c) 乳酸； (d) 1-(6-氨基嘌呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理學(xué)功能性衍生物；和 (e) 藥學(xué)上可接受的載體； 其中所述組合物具有5. 0或低于5. 0的pH ;且 其中所述組合物具有緩沖能力并在正常量精液存在下維持低于5. 0的pH。
7. -種降低性傳播疾病擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)并預(yù)防避孕的方法，其包括給予有效量的權(quán)利要求 1的組合物。
【文檔編號(hào)】A61P31/18GK104487054SQ201380030151
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月13日
【發(fā)明者】W·格斯里 申請(qǐng)人:伊沃菲姆股份有限公司