利用基于磷脂酰膽堿的制劑增加口服甲基納曲酮的生物利用度的制作方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┮环N包含基于磷脂酰膽堿的阿片受體拮抗劑制劑的藥物組合物，以及它們的使用方法和它們的制備方法。這種藥物組合物可以用于治療和預防患者中阿片誘導的副作用，并且也可以提供給長期阿片使用者。
【專利說明】利用基于磷脂酰膽堿的制劑增加口服甲基納曲酮的生物利 用度
[0001] 本申請要求2012年5月4日提交的美國臨時申請61/642,837的優(yōu)先權，該臨時 申請通過引用以其全文并入本文。

【背景技術】
[0002] 1.【技術領域】
[0003] 本發(fā)明涉及阿片受體拮抗劑和藥物遞送領域。概括地說，描述了包含阿片受體拮 抗劑制劑的組合物以及它們的使用方法。
[0004] 2.相關技術說明
[0005] 阿片類藥物廣泛用作治療癌癥和非癌癥患者中的中度至重度疼痛的止痛藥。盡 管阿片類藥物在控制疼痛方面有效，但它們的使用與大量非期望的副作用相關。一個最常 見的和讓人痛苦的副作用是阿片誘導的胃腸功能障礙（Mehendale和Yuan, 2006 ;Warfield， 1998)。接受長期阿片治療的患者經(jīng)常經(jīng)受便秘（Glare和Lickiss，1992 ;Mehendale和 Yuan，2006)。在90%的用阿片治療的患者中出現(xiàn)了阿片誘導的便秘，并且在40%至45% 的晚期癌癥患者中阿片誘導的便秘成為重要問題（Walsh，1984 ;Yap和Pappagallo, 2005)。 便秘的治療通常地涉及定期使用各種緩瀉藥，這些緩瀉藥對于患有阿片誘導的便秘的患者 通常不提供充分的緩解（Mehendale和Yuan, 2006 ;Kurz和Sessler, 2003)，并且引起副作 用，例如電解質(zhì)失衡。在嚴重的情況下，患者會選擇限制或中斷阿片類藥物以減輕腸道功能 障礙的不適。
[0006] 用于阿片副作用的一種治療是使用阿片受體拮抗劑，所述阿片受體拮抗劑穿過血 腦屏障或者被直接施用到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。阿片受體拮抗劑例如納曲酮和納洛酮已經(jīng)被肌 內(nèi)施用或口服施用以治療阿片誘導的副作用。納曲酮和納洛酮是高脂溶性的且快速擴散穿 過生物膜，包括血腦屏障。然而，在觀察到逆轉(zhuǎn)所使用的阿片的期望的鎮(zhèn)痛作用之前，納曲 酮、納洛酮、納美芬和可以逆轉(zhuǎn)很多阿片副作用的其他阿片受體拮抗劑具有狹窄的治療窗， 因此，在患有慢性阿片便秘的癌癥患者中它們的效用受到很大限制（Klepstad等人，2000 ; Mercadante 等人，2000)。
[0007] 用于阿片副作用的另一種治療是使用季胺類阿片受體拮抗劑衍生物，例如甲基納 曲酮（MNTX)。MNTX，一種納曲酮的季衍生物，是在組織中外周作用的、μ-阿片受體選擇性 阿片作用拮抗劑（Yuan，2007 Jhomas等人，2008)。MNTX是通過在納曲酮的氨基環(huán)處添加甲 基來形成的，并且在溶液中具有正電荷。結(jié)果，MNTX與其他臨床上使用的阿片受體拮抗劑 相比具有更大的極性和更低的脂溶性。由于這些性質(zhì)，MNTX不穿過血腦屏障并且在胃腸道 中作為外周作用的阿片受體拮抗劑起作用，在胃腸道中其減少了便秘而不影響中樞介導的 鎮(zhèn)痛（Yuan，2007 ;Russell 等人，1982 ;Brown 和 Goldberg，1985)。因此，MNTX 提供預防或 治療慢性阿片誘導的便秘的治療潛力并且提高癌癥患者的生活質(zhì)量（Yuan，2007 ;0sinski 等人，2002)。
[0008] 2008年4月，美國FDA批準了溴化甲基納曲酮rRELISTOR?丨）的使用，其作為 皮下注射劑幫助患有晚期、進展性疾病的、正在持續(xù)接受阿片類藥物以幫助緩解其疼痛的 患者恢復腸道功能（Michna等人，2011 ;Rotshteyn等人，2011)。特別地，該藥物被設計成 緩解對緩瀉藥治療沒有成功反應的患者的便秘。溴化MNTX ( RELISTORt)的注射劑也 已經(jīng)在歐洲和很多其他國家被批準用于在對緩瀉藥治療沒有充分反應時患者的阿片誘導 的便秘的治療（Michna 等人，2011 ;FDA/CDER，2008)。
[0009] 以皮下注射的方式，根據(jù)需要，MNTX每隔一天以單劑量施用，但不會頻繁到在24 小時期間內(nèi)多于一個劑量。與皮下注射相比，對藥物遞送而言口服施用是更方便、更經(jīng)濟 并且更安全的方法。作為親水化合物，MNTX具有有限的胃腸吸收，即低的口服生物利用度 (Yuan 等人，I"7 ;Yuan 和 Foss，2〇00)。
[0010] 因此，期望提供MNTX和其他阿片受體拮抗劑的替代制劑和方法，例如增加所述拮 抗劑的生物利用度的制劑和比皮下注射更少侵入的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供方法和包含阿片受體拮抗劑制劑的組合物。在一些實施方案中，阿片 受體拮抗劑是與磷脂酰膽堿（PC) -起配制的。在一些實施方案中，這些組合物允許預防或 治療阿片誘導的腸道功能障礙和其他適應癥。例如，本發(fā)明的組合物與傳統(tǒng)制劑、或包含阿 片受體拮抗劑的制劑相比可以改善阿片受體拮抗劑進入循環(huán)系統(tǒng)的吸收，由此減少達到治 療的血漿水平所需的劑量。所述組合物也可以以預防性方法使用，例如以預防阿片誘導的 副作用。此外，導致阿片誘導的作用的阿片可以是外源施用的阿片，或者是由患者對例如腹 部手術反應所產(chǎn)生的內(nèi)源性阿片。長期阿片使用者也可以從接受本發(fā)明的組合物中受益。
[0012] 因此，實施方案涉及包含阿片受體拮抗劑制劑的藥物組合物。在特定實施方案中， 所述組合物包含與磷脂酰膽堿（PC) -起配制的阿片受體拮抗劑。
[0013] 例如，如本文中所公開的配制的阿片受體拮抗劑可以是外周阿片拮抗劑。在特 定實施方案中，阿片受體拮抗劑可以是季嗎啡喃衍生物或叔嗎啡喃衍生物、哌啶-N-烷基 羧化物、羧基-去甲嗎啡喃衍生物、或季苯并嗎吩烷。例如，季嗎啡喃可以是N-甲基納曲 酮、N-甲基納洛酮、N-甲基納洛芬、N-二烯丙基去甲嗎啡、N-烯丙基左洛啡烷或N-甲基 納美芬的季鹽。在特定實施方案中，所配制的外周阿片受體拮抗劑是甲基納曲酮（MNTX)。 在一些實施方案中，阿片受體拮抗劑是與磷脂酰膽堿（PC) -起配制的甲基納曲酮（MNTX) (MNTX-PC)。
[0014] 在一些實施方案中，藥物組合物可以包含一種或更多種阿片受體拮抗劑制劑。在 特定實施方案中，在組合物中總阿片受體拮抗劑制劑的重量百分比的范圍為約最多約或最 少約0. 1 %至30%。在特定實施方案中，總阿片受體拮抗劑制劑的重量百分比為約0. 1 %、 0. 25%,0. 5%,0. 75%,1%>2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%>11%>12%,13%, 14 % U5 % U6 % U7 % U8 % U9 %,20 %,21 %,22 %,23 %,24 %,25 %,26 %,27 %,28 %, 29%或30%、或其中可導出的任何范圍。在特定實施方案中，顆粒中總阿片受體拮抗劑制劑 的重量百分比可以高于30%。在特定實施方案中，重量百分比可以為約、至少約、或最多約 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 99%、或其中 可導出的任何范圍。在一些實施方案中，藥物組合物也可以包含與一種或更多種阿片受體 拮抗劑聯(lián)用的一種或更多種阿片受體拮抗劑制劑。
[0015] 藥物組合物通常包含至少一種藥學上可接受的載體。藥物組合物可以進一步限定 為可口服施用的藥物組合物。在特定實施方案中，可口服施用的藥物組合物可以包含在混 懸劑或膠囊中?？煽诜┯玫乃幬锝M合物可以進一步包含調(diào)味劑。本發(fā)明的藥物組合物可 以進一步限定為緩釋藥物組合物，其中所述緩釋藥物組合物被配制為隨時間釋放阿片受體 拮抗劑制劑。
[0016] 還設想制備基于磷脂酰膽堿（PC)的阿片受體拮抗劑的方法。所述方法可以包括， 例如：(a)將阿片受體拮抗劑和磷脂酰膽堿（PC)溶解在溶劑中以形成混合物；(b)加熱混 合物；（c)除去溶劑以獲得殘余物；和（d)凍干殘余物以形成基于磷脂酰膽堿（PC)的阿片 受體拮抗劑的固體物質(zhì)。任選地，所述方法可以包括：在凍干之前，（i)將殘余物溶解在第 二溶劑中，和任選地（ii)除去第二溶劑以獲得第二殘余物。所述方法還可以包括，例如： (u)在第一溶劑中溶解阿片受體拮抗劑和磷脂酰膽堿（PC)以形成混合物；(V)加熱混合物； (w)除去第一溶劑以獲得第一殘余物；和（X)在第二溶劑中溶解所述第一殘余物，（y)除去 所述第二溶劑以產(chǎn)生第二殘余物，和（z)凍干所述第二殘余物以形成基于磷脂酰膽堿（PC) 的阿片受體拮抗劑的固體物質(zhì)。在一些實施方案中，方法包括：（1)將阿片受體拮抗劑和磷 脂酰膽堿（PC)溶解在第一溶劑中以形成混合物；(m)加熱混合物；(η)除去第一溶劑以獲 得第一殘余物；和（〇)將所述第一殘余物溶解在第二溶劑中，（P)過濾所述第二溶劑以除去 第二殘余物并且獲得濾液，（q)從濾液除去所述第二溶劑以獲得第三殘余物，和（r)凍干所 述第三殘余物以形成基于磷脂酰膽堿（PC)的阿片受體拮抗劑的固體物質(zhì)。
[0017] 阿片受體拮抗劑可以是本文中描述的任何阿片受體拮抗劑。在一些實施方案中， 阿片受體拮抗劑是甲基納曲酮（MNTX)。在特定實施方案中，溶劑可以為甲醇、乙醇、四氫呋 喃、或氯仿。在一些實施方案中，溶劑為乙醇。在一些實施方案中，阿片受體拮抗劑是MNTX 且溶劑為乙醇。在一些實施方案中，第一溶劑為乙醇，第二溶劑為氯仿。在一些實施方案中， 第一溶劑為乙醇，第二溶劑為氯仿，阿片受體拮抗劑為MNTX。在一些實施方案中，阿片受體 拮抗劑與磷脂酰膽堿（PC)之間的摩爾比為2:1至1:10,優(yōu)選1:1至1:5,更優(yōu)選1: 2。
[0018] 還涉及本發(fā)明的藥物組合物的施用方法，并且在本文中描述了這類方法。例如，方 法可以包括：向患者施用包含阿片受體拮抗劑制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物。 在這類方法中，可以使用本發(fā)明的任何阿片受體拮抗劑制劑。在特定實施方案中，所述阿片 受體拮抗劑制劑為與磷脂酰膽堿（PC) -起配制的阿片受體拮抗劑。在一些實施方案中，阿 片受體拮抗劑制劑是基于甲基納曲酮的。在一些實施方案中，甲基納曲酮是與磷脂酰膽堿 一起配制的（MNTX-PC)。
[0019] 如本文所討論的，這種施用可以為，例如口服施用、脂肪內(nèi)（intraadiposally)施 用、動脈內(nèi)施用、關節(jié)內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、病變內(nèi)（intralesionally)施用、肌內(nèi)施用、鼻內(nèi) 施用、眼內(nèi)（intraocularally)施用、腹膜內(nèi)施用、胸膜內(nèi)施用、直腸內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用、氣 管內(nèi)施用、臍內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、囊內(nèi)施用、玻璃體內(nèi)施用、脂質(zhì)體施用、局部施用、黏膜施 用、胃腸外施用、直腸施用、結(jié)膜下施用、皮下施用、舌下施用、外用、經(jīng)口含化施用、經(jīng)真皮 施用、以乳膏劑施用、以脂質(zhì)組合物施用、通過導管施用、通過灌洗施用、通過持續(xù)輸注施 用、通過輸注施用、通過吸入施用、通過注射施用、通過局部遞送施用、通過局部灌注施用、 直接浸洗靶細胞、或其任意組合。在一些實施方案中，施用為口服施用、靜脈內(nèi)施用、或通過 注射施用。在一些實施方案中，施用為口服施用。
[0020] 本文中描述了本發(fā)明的藥物組合物的劑量。在本文中描述的任何方法的特定實施 方案中，包含阿片受體拮抗劑制劑例如MNTX-PC的組合物的劑量為約0. 1至100. Omg/kg體 重，優(yōu)選0. 5至50. Omg/kg，更優(yōu)選2. Omg/kg體重，或者如本文描述的其他范圍。
[0021] 下文描述本文所述的任意合適方法的患者或?qū)ο?。例如，患者可能患有或可能?風險患有便秘、焦慮、瘙癢或尿潴留。在特定實施方案中，患者患有或有風險患有選自以下 的疾?。耗c梗阻、術后腸梗阻、麻痹性腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、腹部手術后發(fā)展的胃腸功能障 礙、和特發(fā)性便秘。在特定實施方案中，患者患有由阿片受體活性介導的疾病，其選自涉及 血管生成的癌癥、炎性疾病、免疫抑制、心血管疾病、慢性炎癥、慢性疼痛、鐮狀細胞性貧血、 血管創(chuàng)傷、視網(wǎng)膜病、膽汁分泌減少、胰液分泌減少、膽道痙攣、和胃食管反流增加。
[0022] 其他的一般方面涉及用于防止患者中阿片誘導的副作用的方法，其包括在施用阿 片之前或同時，給患者口服施用有效量的包含阿片受體拮抗劑制劑如MNTX-PC和藥學上可 接受的載體的本發(fā)明的藥物組合物。例如，阿片誘導的副作用可以包括選自抑制腸動力、胃 腸功能障礙、便秘、腸運動減弱、嵌塞、胃運動減弱、抑制胃動力、抑制胃排空、胃排空延遲、 排便不盡、惡心、嘔吐、皮膚發(fā)紅、腫脹、腹脹、出汗、焦慮、瘙癢、和尿潴留中的至少一種作 用。
[0023] 還設想用于治療阿片誘導的副作用的方法，其包括在施用阿片之后給患者施用、 例如口服施用有效量的包含阿片受體拮抗劑制劑如MNTX-PC和藥學上可接受的載體的本 發(fā)明的藥物組合物。
[0024] 例如，經(jīng)受阿片誘導的副作用的對象可能經(jīng)受由利用以下藥物的阿片治療引起 的副作用：例如阿芬太尼、氨芐哌替啶、阿西馬朵林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待 因、地佐辛、二乙酰嗎啡（海洛因）、二氫可待因、苯乙哌啶、非多托嗪、芬太尼、富納曲胺 (funaltrexamine)、氫可酮、氫化嗎啡酮、烯丙左嗎喃、左醋美沙朵、輕甲左嗎喃、洛哌丁胺、 哌替啶（配西?。⒚郎惩?、嗎啡、嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷、納布啡、烯丙嗎啡、鴉片、氧可酮、 羥嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、痛立定、曲美布汀、和/或曲馬朵。
[0025] 設想包括給患者施用本發(fā)明的藥物組合物的用于治療腹部手術后胃腸功能障礙 的方法，包括給患者口服施用有效量的包含阿片受體拮抗劑制劑如MNTX-PC的組合物，其 中所述功能障礙得到治療。
[0026] 還設想用于預防患者的胃腸動力抑制的方法，例如，在患者接受阿片以緩解手術 產(chǎn)生的疼痛之前用于預防患者胃腸動力抑制的方法，其包括給患者施用有效量的包含阿片 受體拮抗劑制劑，例如MNTX-PC的本發(fā)明的藥物組合物。
[0027] 另一個一般方面涉及用于治療接受阿片以緩解手術產(chǎn)生的疼痛的患者中胃腸動 力抑制的方法，其包括給患者施用有效量的包含阿片受體拮抗劑制劑，例如MNTX-PC的本 發(fā)明的藥物組合物。
[0028] 還設想預防或治療長期用阿片的患者中阿片誘導的副作用的方法，其包括給患者 施用有效量的包含阿片受體拮抗劑制劑如MNTX-PC的本發(fā)明藥物組合物。例如，所述副作 用可以為抑制腸動力、胃腸功能障礙、便秘、腸運動減弱、嵌塞、胃運動減弱、抑制胃動力、抑 制胃排空、胃排空延遲、排便不盡、惡心、嘔吐、皮膚發(fā)紅、腫脹、腹脹、出汗、焦慮、瘙癢、和尿 縮留。
[0029] 另一方面涉及用于在口服施用甲基納曲酮（MNTX)之后增加患者甲基納曲酮 (MNTX)胃腸吸收的方法，其包括給所述患者口服施用有效量的包含MNTX-PC的藥物組合 物。
[0030] 關于一方面所討論的任何實施方案也可以應用于本文中公開的其他實施方案的 其他方面。
[0031] 實施例部分中的實施方案應理解為適用于本文中公開的方法和組合物的所有方 面的實施方案。
[0032] 作為本說明書和/或權利要求所使用的術語，術語"有效"是指適于實現(xiàn)期望的、 預期的或想要的結(jié)果。
[0033] "治療有效量"是指當施用至對象用于治療病癥、疾病或副作用時，足以對病癥、疾 病或副作用實現(xiàn)這種治療的量。
[0034] "治療"包括：（1)抑制正經(jīng)受或者正表現(xiàn)出病癥、疾病或副作用的病理或癥候的對 象或患者中的病癥、疾病或副作用（例如，阻止病理和/或癥候的進一步發(fā)展），（2)減輕正 經(jīng)受或者正表現(xiàn)出病癥、疾病或副作用的病理或癥候的對象或患者中的病癥、疾病或副作 用（例如，逆轉(zhuǎn)病理和/或癥候），和/或（3)實現(xiàn)正經(jīng)受或者正表現(xiàn)出病癥、疾病或副作用 的病理或癥候的對象或患者中的病癥、疾病或副作用的任何可測量的減少。
[0035] "預防"包括：（1)在可能存在患有病癥、疾病或副作用的風險和/或傾向但還沒 有經(jīng)受或表現(xiàn)出病癥、疾病或副作用的病理或癥候的對象或患者中，抑制病癥、疾病或副作 用的發(fā)作，和/或（2)在可能存在患有病癥、疾病或副作用的風險和/或傾向但還沒有經(jīng)受 或表現(xiàn)出病癥、疾病或副作用的病理或癥候的對象或患者中，減緩病癥、疾病或副作用的發(fā) 作。
[0036] 如在本文中使用的，術語"患者"或"對象"是指活的哺乳生物，例如人類、猴、牛、 綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠、或其轉(zhuǎn)基因物種。人類對象的非限制性實例為成人、少 年、兒童、嬰兒和胎兒。
[0037] 在特定實施方案中，患者為長期阿片使用者。因此，實施方案可以用于在長期使用 阿片的患者中預防或減少阿片誘導的副作用的發(fā)生或復發(fā)。長期使用阿片的患者可以為以 下的任一種：癌癥患者、AIDS患者、或任何其他末期疾病患者。長期使用阿片的患者可以為 服用美沙酮的患者。長期阿片使用的特征在于，由于先前阿片的使用，需要明顯更高水平的 阿片以產(chǎn)生治療性益處，如本領域中眾所周知的。長期阿片使用的特征還在于，需要明顯更 低水平的阿片拮抗劑以產(chǎn)生治療性益處。如本文中使用的長期阿片使用包括每天進行阿片 治療持續(xù)一周或更長的時間，或者間歇使用阿片至少兩周。在一些實施方案中，患者，例如 長期阿片使用者正在服用緩瀉藥和/或大便軟化劑。
[0038] "藥學上可接受的"是指其可用于制備通常安全、無毒且在生物學上或其他方面不 是不期望的藥物組合物，并且包括對獸用以及人類藥物使用是可接受的藥物組合物。
[0039] "藥學上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的鹽，其為如上所述的藥學上可接受 的，并且其具有期望的藥理活性。相應地，本文設想化合物的藥學上可接受的鹽。這種藥 學上可接受的鹽包括與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機酸為例如1，2-乙二磺酸、2-羥乙基磺酸、2-萘磺酸、3-苯基 丙酸、4, 4'-亞甲基雙（3-羥基-2-烯-1-羧酸）、4_甲基二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧 酸、乙酸、脂肪族單羧酸和脂肪族二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺 酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)戊烷丙酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙 醇酸、庚酸、己酸、羥基萘甲酸、乳酸、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺 酸、己二烯二酸、〇-(4_羥基苯甲酰）苯甲酸、草酸、對氯苯磺酸、苯基取代的鏈烷酸、丙酸、 對甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。藥學上 可接受的鹽還包括堿加成鹽，其可以在存在的酸性質(zhì)子能夠與無機堿或有機堿反應時形 成?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠?機堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。應當認識到，形成本 發(fā)明的任何鹽的一部分的具體陰離子或陽離子不是關鍵的，只要所述鹽作為一個整體是藥 學上可接受的即可。藥學上可接受的鹽及其制備方法和用途的其他實例在Handbook of Pharmaceutical Salts !Properties, Selection and Use(2002)中提供，其通過引用并入 本文。
[0040] 設想對于本文中公開的任何方法或組合物，可以實施本說明書中所討論的任何實 施方案，反之亦然。此外，本文中公開的組合物可以用于實現(xiàn)本文中描述的方法。
[0041] 還設想本文中描述的任何方法可以用瑞士型用途表述來描述。
[0042] 在權利要求中使用的術語"或"用于表示"和/或"，除非明確地說明是僅指替代方 案或者替代方案是相互排斥的。
[0043] 在本申請全文中，術語"約"用于表明數(shù)值包括用于確定該數(shù)值的裝置或方法的誤 差的標準偏差。
[0044] 根據(jù)長期存在的專利法，在權利要求或說明書中與術語"包含"聯(lián)用的要素表示一 個或更多個，除非明確地說明。
[0045] 術語"包含"、"具有"和"包括"為開放性連系動詞。這些動詞的一種或更多種任 何形式如"含有"也是開放性的。例如，"包含"、"具有"或"包括"一個或更多個步驟的任何 方法不限于僅擁有那些一個或更多個步驟，還涵蓋其他未列出的步驟。
[0046] 本文中描述的實施方案的其它目的、特征和優(yōu)點通過下面的詳細描述會變得明 顯。然而，應該理解，在示出特定實施方案時，詳細的說明和具體的實施例僅以舉例說明的 方式給出，因為在本文中所公開實施方案的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改方案通過該詳 細說明對本領域技術人員會變得顯而易見。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0047] 以下附圖形成本說明書的一部分，并被包含以進一步示范如本文所公開的某些方 面。通過參照與本文所提供的具體實施方案的詳細說明相結(jié)合的一個或更多個這些附圖， 可以更好地理解實施方案。
[0048] 圖1示出溴化甲基納曲酮（MNTX)和鹽酸氯胺酮的化學結(jié)構，鹽酸氯胺酮為內(nèi)標 物。
[0049] 圖 2 示出 PC、MNTX 和 MNTX-PC 的 UV 光譜。
[0050] 圖 3A-3D 示出 MNTX (A)、PC (B)、MNTX 與 PC 的物理混合物（C)、以及 MNTX-PC (D)的 X射線衍射圖。
[0051] 圖4A-4B示出MNTX(A)和鹽酸氯胺酮⑶的ESI-MS光譜，鹽酸氯胺酮為內(nèi)標物。
[0052] 圖5示出在大鼠中在口服施用250mg/kgMNTX水溶液或250mg/kgMNTX-PC后的規(guī) 定時間時的MNTX血藥濃度。各個值代表平均值土標準偏差（η = 5)
[0053] 示例件實施方案的描沭
[0054] 本發(fā)明至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：當與磷脂酰膽堿復合（PC)時，阿片受體拮抗 劑的特定制劑表現(xiàn)出提高的穩(wěn)定性，并且還導致出乎意料地提高的阿片拮抗劑的生物利用 度。特別地，包含與磷脂酰膽堿復合的甲基納曲酮的藥物組合物已經(jīng)表明在施用后急劇增 加甲基納曲酮的生物利用度至根據(jù)現(xiàn)有的甲基納曲酮制劑不可預測的程度。此外，這樣的 制劑已經(jīng)顯示出所表現(xiàn)的特別的穩(wěn)定性。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供改進的甲基納曲酮藥 物組合物，例如口服組合物，所述藥物組合物與現(xiàn)有制劑相比以減少的甲基納曲酮水平在 例如預防或治療阿片誘導的腸道功能障礙如便秘中實現(xiàn)了治療效果。
[0055] 阿片受體拮抗劑
[0056] 實施方案涵蓋阿片受體拮抗劑，尤其是與磷脂酰膽堿（PC) -起配制的阿片受體 拮抗劑。本文中描述的任何阿片受體拮抗劑都可以用來形成本文中設想的和公開的阿片受 體拮抗劑制劑。所配制的阿片受體拮抗劑包括中樞和外周作用的阿片受體拮抗劑。在特定 實施方案中，設想包含外周作用的阿片受體拮抗劑的制劑。
[0057] 阿片受體拮抗劑形成一類在結(jié)構上可以不同但保持其拮抗劑性質(zhì)的化合物。這 些化合物包括叔嗎啡喃和季嗎啡喃，例如去甲羥嗎啡酮衍生物；N-取代的哌啶，例如哌 啶-N-烷基羧化物、叔苯并嗎吩烷（benzomorphan)和季苯并嗎吩烷，和叔去甲嗎啡喃衍生 物和季去甲嗎啡喃衍生物，例如6-羧基-去甲嗎啡喃衍生物。叔化合物拮抗劑為非常脂溶 性的，并且容易穿過血腦屏障。穿過血腦屏障且為中樞（和外周）活性的阿片受體拮抗劑 的實例包括例如納洛酮、納曲酮（二者各自可從Baxter Pharmaceutical Products, Inc. 市購得到）和納美芬（例如，可得自DuPont Pharma)。另一方面，限于外周的拮抗劑通常為 帶電荷的、極性的和/或具有高分子量的；這些性質(zhì)通常阻礙它們穿過血腦屏障。甲基納曲 酮為叔阿片受體拮抗劑納曲酮的季衍生物。向納曲酮添加甲基基團形成了具有更高極性和 更低脂溶性的化合物。因此，甲基納曲酮不穿過血腦屏障，且具有用于阻斷通常由位于外周 的受體介導的不期望副作用的潛力。
[0058] 適合于在本發(fā)明中使用的外周阿片受體拮抗劑可以是作為季嗎啡喃衍生物的化 合物，例如具有式（I)的季去甲羥嗎啡酮：
[0059]

【權利要求】
1. 一種藥物組合物，其包含甲基納曲麗（MNT幻和磯脂醜膽堿（PC)。
2. 權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含甲基納曲麗和磯脂醜膽堿的復 合物。
3. 權利要求1或2所述的藥物組合物，其還包含藥學上可接受的載體。
4. 權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其還被限定為可口服施用的藥物組合 物。
5. 權利要求4所述的藥物組合物，其中所述可口服施用的藥物組合物包含在混息劑或 膠囊中。
6. 權利要求4至5中任一項所述的藥物組合物，其中所述可口服施用的藥物組合物還 包含調(diào)味劑。
7. 權利要求1至6中任一項所述的藥物組合物，其還被限定為緩釋藥物組合物，其中所 述緩釋藥物組合物被配制為隨時間釋放MNTX制劑。
8. 權利要求2至7中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物包含凍干的甲基納曲 麗和磯脂醜膽堿（PC)的復合物。
9. 一種制備權利要求1至8中任一項所述的組合物的方法，其包括： (a)將MNTX和磯脂醜膽堿（PC)溶解于溶劑中W形成混合物； 化）加熱所述混合物； (C)除去所述溶劑W獲得殘余物；和 (d)凍干所述殘余物W形成基于磯脂醜膽堿（PC)的MNTX的固態(tài)物質(zhì)。
10. 權利要求9所述的方法，其還包括（i)在凍干所述殘余物之前將所述殘余物溶解于 第二溶劑。
11. 權利要求10所述的方法，其還包括（ii)在凍干所述殘余物之前除去所述第二溶劑 W獲得第二殘余物。
12. 權利要求9至11中任一項所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、己醇、四氨巧喃和 氯仿。
13. 權利要求12所述的方法，其中所述溶劑為己醇。
14. 權利要求10至11中任一項所述的方法，其中所述第二溶劑選自甲醇、己醇、四氨巧 喃和氯仿。
15. -種制備基于磯脂醜膽堿（PC)的MNTX制劑的方法，其包括： (a)將MNTX和磯脂醜膽堿（PC)溶解于第一溶劑中W形成混合物； 化）加熱所述混合物； (C)除去所述第一溶劑W獲得第一殘余物； (d) 將所述第一殘余物溶解于第二溶劑； (e) 除去所述第二溶劑W獲得第二殘余物；和 (f) 凍干所述第二殘余物W形成基于磯脂醜膽堿（PC)的MNTX的固態(tài)物質(zhì)。
16. 權利要求15所述的方法，其中所述第一溶劑選自甲醇、己醇、四氨巧喃和氯仿。
17. 權利要求15至16中任一項所述的方法，其中所述第二溶劑選自甲醇、己醇、四氨巧 喃和氯仿。
18. 權利要求15所述的方法，其中所述第一溶劑為己醇，所述第二溶劑為氯仿。
19. 權利要求9至18中任一項所述的方法，其中甲基納曲麗（MNT幻與磯脂醜膽堿（PC) 的摩爾比為2:1至1:10。
20. 權利要求19所述的方法，其中甲基納曲麗（MNT幻與磯脂醜膽堿（PC)的摩爾比為 1:1 至 1:5。
21. 權利要求20所述的方法，其中甲基納曲麗（MNT幻與磯脂醜膽堿（PC)的摩爾比為 1:2。
22. 權利要求9至21中任一項所述的方法的產(chǎn)物。
23. -種方法，其包括將包含MNTX制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物施用至患 者，其中所述MNTX是與磯脂醜膽堿（PC) -起配制的。
24. 權利要求23所述的方法，其中所述施用為口服施用、脂肪內(nèi)施用、動脈內(nèi)施用、關 節(jié)內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、病變內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、鼻內(nèi)施用、眼內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、胸膜內(nèi)施 用、直腸內(nèi)施用、銷內(nèi)施用、氣管內(nèi)施用、廝內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、囊內(nèi)施用、玻璃體內(nèi)施用、 脂質(zhì)體施用、局部施用、黏膜施用、胃腸外施用、直腸施用、結(jié)膜下施用、皮下施用、舌下施 用、外用、經(jīng)口含化施用、經(jīng)皮施用、W乳膏劑施用、W脂質(zhì)組合物施用、通過導管施用、通過 灌洗施用、通過持續(xù)輸注施用、通過輸注施用、通過吸入施用、通過注射施用、通過局部遞送 施用、通過局部灌注施用、直接浸洗祀細胞、或其任意組合。
25. 權利要求24所述的方法，其中所述施用為口服施用、靜脈內(nèi)施用、或通過注射施 用。
26. 權利要求25所述的方法，其中所述施用為口服施用。
27. 權利要求26所述的方法，其中所述施用包括施用約0. 1至50mg/kg的PC配制的 MNTX的劑量。
28. 權利要求27所述的方法，其中所述施用包括施用約0. 5至5mg/kg的PC配制的 MNTX的劑量。
29. 權利要求28所述的方法，其中所述施用包括施用約2mg/kg的PC配制的MNTX的劑 量。
30. 權利要求23至29中任一項所述的方法，其中所述患者患有或有風險患有便秘、焦 慮、瘦癢或尿縮留。
31. 權利要求23至29中任一項所述的方法，其中所述患者患有或有風險患有選自W 下的疾??；腸梗阻、術后腸梗阻、麻瘍性腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、腹部手術后發(fā)展的胃腸功能障 礙、和特發(fā)性便秘。
32. 權利要求23至29中任一項所述的方法，其中所述患者患有由阿片受體活性介導的 疾病，其選自涉及血管生成的癌癥、炎性疾病、免疫抑制、也血管疾病、慢性炎癥、慢性疼痛、 鑲狀細胞性貧血、血管創(chuàng)傷、視網(wǎng)膜病、膽汁分泌減少、膜液分泌減少、膽道痊李、和胃食管 反流增加。
33. -種用于預防患者中阿片誘導的副作用的方法，其包括口服施用有效量的包含 MNTX制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述MNTX是與磯脂醜膽堿（PC) -起 配制的。
34. 權利要求33所述的方法，其中所述阿片誘導的副作用包括選自抑制腸動力、胃腸 功能障礙、便秘、腸運動減弱、嵌塞、胃運動減弱、抑制胃動力、抑制胃排空、胃排空延遲、排 便不盡、惡也、嘔吐、皮膚發(fā)紅、腫脹、腹脹、出汗、焦慮、瘦癢、和尿縮留的至少一種作用。
35. 權利要求33至34中任一項所述的方法，其中所述藥物組合物被配制為提供甲基納 曲麗（MNT幻的緩釋。
36. -種用于治療阿片誘導的副作用的方法，其包括在施用阿片之后口服施用有效量 的包含MNTX制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述MNTX是與磯脂醜膽堿 (PC) -起配制的。
37. -種用于治療腹部手術后胃腸功能障礙的方法，其包括口服施用有效量的包含 MNTX制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述MNTX是與磯脂醜膽堿（PC) -起 配制的。
38. -種用于在患者接受阿片W緩解手術產(chǎn)生的疼痛之前預防患者中胃腸動力抑制的 方法，其包括施用有效量的包含與磯脂醜膽堿一起配制的MNTX和藥學上可接受的載體的 藥物組合物。
39. -種用于治療在接受阿片W緩解手術產(chǎn)生的疼痛的患者中胃腸動力抑制的方法， 其包括施用有效量的包含MNTX制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述MNTX 是與磯脂醜膽堿（PC) -起配制的。
40. -種用于預防或治療長期阿片使用者中阿片誘導的副作用的方法，其包括施用有 效量的包含MNTX制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述MNTX是與磯脂醜膽 堿（PC) -起配制的。
41. 權利要求40所述的方法，其中所述副作用為抑制腸動力、胃腸功能障礙、便秘、腸 運動減弱、嵌塞、胃運動減弱、抑制胃動力、抑制胃排空、胃排空延遲、排便不盡、惡也、嘔吐、 皮膚發(fā)紅、腫脹、腹脹、出汗、焦慮、瘦癢、或尿縮留。
42. -種用于在口服施用甲基納曲麗（MNT幻之后增加患者甲基納曲麗（MNT幻胃腸吸 收的方法，其包括給所述患者口服施用有效量的包含與磯脂醜膽堿（PC) -起配制的甲基 納曲麗（MNT幻（MNTX-PC)和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
43. -種藥物組合物，其包含阿片受體枯抗劑和磯脂醜膽堿（PC)。
44. 權利要求43所述的藥物組合物，其中所述組合物包含阿片受體枯抗劑和磯脂醜膽 堿的復合物。
45. 權利要求43或44所述的藥物組合物，其中所述阿片受體枯抗劑為外周阿片受體枯 抗劑。
46. 權利要求43或44所述的藥物組合物，其中所述阿片受體枯抗劑為季嗎啡喃衍生物 或叔嗎啡喃衍生物、脈巧-N-焼基駿化物、駿基-去甲嗎啡喃衍生物、或季苯并嗎吩焼。
47. 權利要求46所述的藥物組合物，其中所述季嗎啡喃衍生物為N-甲基納曲麗、N-甲 基納洛麗、N-甲基納洛芬、N-二帰丙基去甲嗎啡、N-帰丙基左洛啡焼或N-甲基納美芬的季 丈h ITTT.〇
48. 權利要求43至47中任一項所述的藥物組合物，其還包含藥學上可接受的載體。
49. 權利要求43至48中任一項所述的藥物組合物，其還被限定為可口服施用的藥物組 合物。
50. 權利要求49所述的藥物組合物，其中所述可口服施用的藥物組合物包含在混息劑 或膠囊中。
51. 權利要求49至50中任一項所述的藥物組合物，其中所述可口服施用的藥物組合物 還包含調(diào)味劑。
52. 權利要求43至51中任一項所述的藥物組合物，其還被限定為緩釋藥物組合物，其 中所述緩釋藥物組合物被配制為隨時間釋放阿片受體枯抗劑制劑。
53. 權利要求44至52中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物包含凍干的所述阿 片受體枯抗劑和磯脂醜膽堿（PC)的復合物。
54. -種制備基于磯脂醜膽堿（PC)的阿片受體枯抗劑制劑的方法，其包括： (a)將阿片受體枯抗劑和磯脂醜膽堿（PC)溶解于溶劑中W形成混合物； 化）加熱所述混合物； (C)除去所述溶劑W獲得殘余物；和 (d)凍干所述殘余物W形成基于磯脂醜膽堿（PC)的阿片受體枯抗劑的 固態(tài)物質(zhì)。
55. 權利要求54所述的方法，其還包括（i)在凍干所述殘余物之前將所述殘余物溶解 于第二溶劑中。
56. 權利要求55所述的方法，其還包括（ii)在凍干所述殘余物之前除去所述第二溶劑 W獲得第二殘余物。
57. 權利要求54至56中任一項所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、己醇、四氨巧喃和 氯仿。
58. 權利要求57所述的方法，其中所述溶劑為己醇。
59. 權利要求55至56中任一項所述的方法，其中所述第二溶劑選自甲醇、己醇、四氨巧 喃和氯仿。
60. -種制備基于磯脂醜膽堿（PC)的阿片受體枯抗劑制劑的方法，其包括： (a)將阿片受體枯抗劑和磯脂醜膽堿（PC)溶解于第一溶劑中W形成混合物； 化）加熱所述混合物； (C)除去所述第一溶劑W獲得第一殘余物； (d) 將所述第一殘余物溶解于第二溶劑； (e) 除去所述第二溶劑W獲得第二殘余物；和 (f) 凍干所述第二殘余物W形成基于磯脂醜膽堿（PC)的阿片受體枯抗劑的固態(tài)物質(zhì)。
61. 權利要求60所述的方法，其中所述第一溶劑選自甲醇、己醇、四氨巧喃和氯仿。
62. 權利要求60至61中任一項所述的方法，其中所述第二溶劑選自甲醇、己醇、四氨巧 喃和氯仿。
63. 權利要求60所述的方法，其中所述第一溶劑為己醇，所述第二溶劑為氯仿。
64. 權利要求54至63中任一項所述的方法，其中所述阿片受體枯抗劑與磯脂醜膽堿 (PC)的摩爾比為2:1至1:10。
65. 權利要求64所述的方法，其中所述阿片受體枯抗劑與磯脂醜膽堿（PC)的摩爾比為 1:1 至 1:5。
66. 權利要求65所述的方法，其中所述阿片受體枯抗劑與磯脂醜膽堿（PC)的摩爾比為 1:2。
67. 權利要求54至66中任一項所述的方法的產(chǎn)物。
68. -種方法，其包括將包含阿片受體枯抗劑制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合 物施用至患者，其中所述阿片受體枯抗劑是與磯脂醜膽堿（PC) -起配制的。
69. 權利要求68所述的方法，其中所述施用為口服施用、脂肪內(nèi)施用、動脈內(nèi)施用、關 節(jié)內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、病變內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、鼻內(nèi)施用、眼內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、胸膜內(nèi)施 用、直腸內(nèi)施用、銷內(nèi)施用、氣營內(nèi)施用、廝內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、囊內(nèi)施用、玻璃體內(nèi)施用、 脂質(zhì)體施用、局部施用、黏膜施用、胃腸外施用、直腸施用、結(jié)膜下施用、皮下施用、舌下施 用、外用、經(jīng)口含化施用、經(jīng)皮施用、W乳膏劑施用、W脂質(zhì)組合物施用、通過導管施用、通過 灌洗施用、通過持續(xù)輸注施用、通過輸注施用、通過吸入施用、通過注射施用、通過局部遞送 施用、通過局部灌注施用、直接浸洗祀細胞、或其任意組合。
70. 權利要求69所述的方法，其中所述施用為口服施用、靜脈內(nèi)施用、或通過注射施 用。
71. 權利要求70所述的方法，其中所述施用為口服施用。
72. 權利要求71所述的方法，其中所述施用包括施用約0. 1至50mg/kg的PC配制的阿 片受體枯抗劑的劑量。
73. 權利要求72所述的方法，其中所述施用包括施用約0. 5至5mg/kg的PC配制的阿 片受體枯抗劑的劑量。
74. 權利要求73所述的方法，其中所述施用包括施用約2mg/kg的PC配制的阿片受體 枯抗劑的劑量。
75. 權利要求68至74中任一項所述的方法，其中所述患者患有或有風險患有便秘、焦 慮、瘦癢或尿縮留。
76. 權利要求68至74中任一項所述的方法，其中所述患者患有或有風險患有選自W 下的疾病；腸梗阻、術后腸梗阻、麻瘍性腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、腹部手術后發(fā)展的胃腸功能障 礙、和特發(fā)性便秘。
77. 權利要求68至74中任一項所述的方法，其中所述患者患有由阿片受體活性介導的 疾病，其選自涉及血管生成的癌癥、炎性疾病、免疫抑制、也血管疾病、慢性炎癥、慢性疼痛、 鑲狀細胞性貧血、血管創(chuàng)傷、視網(wǎng)膜病、膽汁分泌減少、膜液分泌減少、膽道痊李、和胃食管 反流增加。
78. -種用于預防患者中阿片誘導的副作用的方法，其包括口服施用有效量的包含阿 片受體枯抗劑制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述阿片受體枯抗劑是與磯 脂醜膽堿（PC) -起配制的。
79. 權利要求78所述的方法，其中所述阿片誘導的副作用包括選自抑制腸動力、胃腸 功能障礙、便秘、腸運動減弱、嵌塞、胃運動減弱、抑制胃動力、抑制胃排空、胃排空延遲、排 便不盡、惡也、嘔吐、皮膚發(fā)紅、腫脹、腹脹、出汗、焦慮、瘦癢、和尿縮留的至少一種作用。
80. 權利要求78至79中任一項所述的方法，其中所述藥物組合物被配制為提供所述阿 片受體枯抗劑的緩釋。
81. -種用于治療阿片誘導的副作用的方法，其包括在施用阿片之后口服施用有效量 的包含與磯脂醜膽堿一起配制的阿片受體枯抗劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其 中所述阿片受體枯抗劑是與磯脂醜膽堿（PC) -起配制的。
82. -種用于治療腹部手術后胃腸功能障礙的方法，其包括口服施用有效量的包含阿 片受體枯抗劑制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述阿片受體枯抗劑是與磯 脂醜膽堿（PC) -起配制的。
83. -種用于在患者接受阿片W緩解手術產(chǎn)生的疼痛之前預防患者胃腸動力抑制的方 法，其包括施用有效量的包含與磯脂醜膽堿一起配制的阿片受體枯抗劑和藥學上可接受的 載體的藥物組合物。
84. -種用于治療接受阿片W緩解手術產(chǎn)生的疼痛的患者胃腸動力抑制的方法，其包 括施用有效量的包含阿片受體枯抗劑制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述 阿片受體枯抗劑是與磯脂醜膽堿（PC) -起配制的。
85. -種預防或治療長期阿片使用者中阿片誘導的副作用的方法，其包括施用有效量 的包含阿片受體枯抗劑制劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述阿片受體枯抗 劑是與磯脂醜膽堿（PC) -起配制的。
86. 權利要求85所述的方法，其中所述副作用為抑制腸動力、胃腸功能障礙、便秘、腸 運動減弱、嵌塞、胃運動減弱、抑制胃動力、抑制胃排空、胃排空延遲、排便不盡、惡也、嘔吐、 皮膚發(fā)紅、腫脹、腹脹、出汗、焦慮、瘦癢、或尿縮留。
87. -種用于在口服施用阿片受體枯抗劑之后增加患者阿片受體枯抗劑胃腸吸收的方 法，其包括給所述患者口服施用有效量的包含與磯脂醜膽堿（PC) -起配制的阿片受體枯 抗劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/44GK104470361SQ201380028597
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年3月13日 優(yōu)先權日:2012年5月4日
【發(fā)明者】袁鈞蘇, 王沖之, 顧茂健, 林東海 申請人:芝加哥大學