苯丙醇類抗菌劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式I的新的苯丙醇類衍生物、它們治療哺乳動物感染的用途、包含這些新化合物的藥物組合物以及制備這些化合物的方法。
【專利說明】苯丙醇類抗菌劑

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明提供新的苯丙醇類（Phenicol)衍生物，它們在哺乳動物中治療感染的用 途，含有這些新化合物的藥物組合物，以及制備這些化合物的方法。

【背景技術】
[0002] 對于治療哺乳動物中細菌感染的新的抗生素藥物的需求一直在增加，尤其是需要 新的克服對于已有的抗生素漸增的細菌抗性的藥物。
[0003] 氟苯尼考（Florfenicol)是一種專門用在獸藥中的廣譜苯丙醇類抗生素。苯丙 醇類抗生素作為一類是強效的細菌蛋白生物合成的抑制劑。氟苯尼考具有抗很多革蘭氏 陰性菌和革蘭氏陽性菌的廣譜活性，其可用于在禽類、爬行動物類、魚類、貝類和哺乳動物 中預防和治療易感病原體引起的細菌感染。氟苯尼考的一個重要用途就是在牛中治療呼 吸道感染，例如那些由例如溶血性曼海姆菌（Mannheimia haemolytica)、多殺巴斯德氏菌 (Pasteurella multocida)和睡眠嗜血菌（Haemophilus somnus)造成的感染。對于全世界 的乳業(yè)和牛肉業(yè)而言，牛呼吸道疾?。˙RD)是經(jīng)濟損失的首要原因之一，對牛呼吸道疾病 的有效治療在降低經(jīng)濟損失方面，起著重要的作用。
[0004] 近今年的報道表明，對于氟苯尼考的細菌抗性正在增加，并且已經(jīng)在跨多 細菌種和屬中觀察到，例如沙門氏菌（Salmonella) (Bolton, L. F.，et al.，Clin. Microbiol. ,1999, 37, 1348);大腸桿菌（E.coli)(KeyeS，K.，et al.，Antimicrob· Agents Chemother·，2000,44,421);肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae) (Cloeckaert, A.，et al.，Antimicrob. Agents Chemother.，2〇01，45, 238I)和水產業(yè)病 原體中的美人魚發(fā)光桿菌殺魚亞種（Photobacterium damselae subsp.piscicida)(以 前稱作 Pasteurella piscicida) (Kim, E. , et al. , Microbiol. Tmmunol ·，1996, 40, 665) 〇 鑒于氟苯尼考抗性的威脅增加和抗性基因跨細菌屬種和動物宿主的明顯活動性 (Cloeckaert, A.，et al.，Antimicrob. Agents Chemother.，2000, 44, 2858)，仍非常需要保 持或超過氟苯尼考的活性同時還克服了氟苯尼考抗性挑戰(zhàn)的新的抗生素。本發(fā)明的化合物 代表了此類改進。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥，
[0007]

【權利要求】
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥，式I化合物為：
其中： Het部分為具有一至五個選自N、0和S的雜原子的4-至14-元環(huán)狀或二環(huán)環(huán)系，其任 選地被一個至三個R6取代； R1和R2各自獨立地為： a. Η, b. -Cp8烷基，其任選地被一個或多個OH、-SH、-CN、-NO2、鹵素、-NHR 5、-NCp4烷基 R5、-OCV4 烷基、-SC1^ 烷基、-S (C = 0) Ch 烷基、-C ( = 0) NR5R5、-SO2R5、-SO2NR 5R5 或-C3_6 環(huán) 燒基取代， c. _C3_8環(huán)烷基，其任選地被一個至三個R6取代， d. -SO2R' -C ( = 0) NR5R5、-SO2NR5R5' -C ( = 0) OR5 或-C ( = 0) R5， e. 任選地具有一至四個選自N、0和S的雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團，其中該環(huán)或原 子任選地被一個至三個R6取代，或 f. R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選地具有一個至兩個選自N、S和0的額外 雜原子的4-至11-元環(huán)狀或二環(huán)基團，其中該環(huán)或原子任選地被一個至三個R 6取代； R3和R4獨立地為： a. ~U, b. -Cb 烷基，其任選地被 OH、-SH、鹵素、-CF3、-CN、-N02、NH2、-NHR 5、-NHR5、-OCh 烷 基、-CH2-O-CH3、-SQ_4 烷基、-S (C = 0) CV4 烷基、-C ( = 0) NR5R5、-C ( = 0) OH、-SO2NR5 或-SO2R5 取代， c. _C3_8環(huán)烷基，其任選地被一個至三個R6取代， d. -C ( = 0) Cp8烷基，其中烷基任選地被-S ( = O2) R5、-SO2NR5或-C ( = 0) R5取代， e. 任選地具有一至三個選自N、S和0的雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團，其中該雜環(huán)任 選地被一個至三個R6取代， f. R3和R4 -起形成C3_8環(huán)烷基，其任選地被一個至三個R6取代；或 g. R3和R4與一個或兩個選自N、S和0的雜原子一起形成氧代（=0)或形成4-至6-元 雜環(huán)基團，其中該雜環(huán)任選地被一個至三個R 6取代；或 R1和R3、R2和R4A1和R 4或R2和R3與它們連接的氮原子一起形成任選地具有一至兩個 選自N、S和0的雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團，其中該雜環(huán)任選地被一個至三個R6取代； 在各種情況下，R5獨立地為氫、Cp6烷基、-C3_6環(huán)烷基、NH 2或四氫-2H-吡喃基、其中所 述烷基任選地被一個、兩個或三個R6取代； 在各種情況下，R6為H、Cp6燒基、齒素、_CN、-N02、_CF 3、_C3_6環(huán)燒基、氧代（= 0)、-NH2、-NHCh 燒基、-N(Ch 燒基）2、-OCh 燒基、氧代、_SH、-SCh 燒基、_S (C = 0) Ch 燒 基、-SO2R5、-SONCV4 烷基、-C ( = 0) C1^ 烷基、-C ( = 0) NH2、-C ( = 0) NHCV4 烷基、-C ( = 0) N((V4 烷基）2、-NC ( = 0) NH2、-NC ( = 0) NHCV4 烷基、NC ( = 0) N((V4 烷基）2、CF3 或任選地 具有一至四個選自N、S和0的雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團； W 為-H、-PO (OH) 2、-PO (OH)鹵素、-CH2OPO (OH) 2、-C ( = 0) Ch 烷基或-CH2OC ( = 0) CV4 烷基，其中Cp4烷基任選地被-0C02H、-OCO2CV4烷基或-OC ( = 0) NHCp4烷基取代； 父、丫和2各自獨立地為!1、鹵素、(：1_4烷基、(：3_6環(huán)烷基、-0!1、0? 3、-順2、-0隊隊或-5-0卩3; 條件是當R3和R4 -起形成氧代（=〇)時，R1和R2不同時為氫。
2. 權利要求1的化合物，其中W為H、-PO (OH) 2或-CH2OPO (OH) 2。
3. 權利要求2的化合物，其中W為H。
4. 權利要求1的化合物，其中X和Y為氯；Z為H。
5. 權利要求1的化合物，其中X和Y為氟；Z為H。
6. 權利要求1的化合物，其中所述Het部分為具有一至三個選自N、0和S的雜原子的 5-或6-元環(huán)狀環(huán)系，其任選地被R6取代。
7. 權利要求6的化合物，其中Het部分為吡啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、噁 二唑基、嘧啶基、吡嗪基、異噁唑基、異噻唑基或噠嗪基。
8. 權利要求7的化合物，其中Het部分為吡啶基或噻唑基。
9. 權利要求1的化合物，其中所述R1和R2獨立地為H或R1和R2與它們連接的氮原子 一起形成任選地具有一至兩個選自N、S和0的額外雜原子的4-至6-元雜環(huán)基團，其中該 雜環(huán)任選地被R6取代。
10. 權利要求9的化合物，其中R1和R2各自為H。
11. 權利要求1的化合物，其中R3和R4獨立地為H或Cg烷基，或R3和R 4 -起形成C3_6 環(huán)燒基。
12. 權利要求11的化合物，其中R3和R4 -起形成環(huán)丙基。
13. 權利要求1的化合物，其中W為H、-P0 (OH)2或-CH2OPO(OH)2 ;Het部分為具有一至 三個選自N、0和S的雜原子的5-或6-元環(huán)狀環(huán)系，其任選地被R6取代；R1和R2各自H ;-R3 和R4獨立地為H或Cp4烷基，或R3和R4 -起形成環(huán)丙基；和X、Y和Z獨立地為Η、氯或氟。
14. 權利要求1的化合物，其中R3和R4與一個或兩個選自N、S和0的雜原子一起形成 4-至6-元雜環(huán)基團，其中該雜環(huán)任選地被一個至三個R 6取代。
15. 權利要求14的化合物，其中R3和R4與氧原子一起形成氧雜環(huán)丁烷基。
16. 權利要求15的化合物，其中W為H或-PO(OH)2 ;Het部分為具有一至三個選自N、0 和S的雜原子的5-或6-元環(huán)狀環(huán)系，其任選地被R6取代；R1和R2各自H ;R3和R4與氧原 子一起形成氧雜環(huán)丁烷基；和X、Y和Z獨立地為H、氯或氟。
17. 權利要求1的化合物，其中R2和R3與它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基。
18. 權利要求17的化合物，其中W為H或-PO(OH)2 ;Het部分為具有一至三個選自N、0 和S的雜原子的5-或6-元環(huán)狀環(huán)系，其任選地被R6取代；R1和R4各自H ;R2和R3與它們 連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基；和X、Y和Z獨立地為H、氯或氟。
19. 權利要求1的化合物，其中R1和R3與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷基。
20. 權利要求19的化合物，其中W為H或-PO(OH)2 ;Het部分為具有一至三個選自N、0 和S的雜原子的5-或6-元環(huán)狀環(huán)系，其任選地被R6取代；R 2和R4各自為H #和R3與它 們連接的氮原子一起形成吡咯烷基；和X、Y和Z獨立地為H、氯或氟。
21. 權利要求1的化合物，其選自： N-((lR，2S)-l-(4-(2-(l-氨基乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-氟-1-羥基丙 焼-2-基）-2, 2-二氟乙酰胺； N-((lR，2S)-l-(4-(2-(l-氨基乙基）噻唑-5-基）苯基）-3-氟-1-羥基丙 焼-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺； (IR, 2S) -憐酸1-(4-(2-(1-氨基乙基）噻唑_5_基）苯基）_2_(2, 2-二氯乙酸胺 基）-3_氟丙基酯氫鈉； (IR, 2S)-憐酸二氫1- (4- (2- (1-氨基乙基）噻唑_5_基）苯基）_2_ (2, 2-二氯乙酉先胺 基）-3_氟丙基酯； (IR, 2S) -憐酸1-(4-(2-(1-氨基乙基）噻唑_5_基）苯基）_2_(2, 2-二氟乙酸胺 基）-3_氟丙基酯氫鈉； (IR, 2S)-憐酸二氫1- (4- (2- (1-氨基乙基）噻唑_5_基）苯基）_2_ (2, 2-二氟乙酉先胺 基）-3_氟丙基酯； N-((lR，2S)-l-(4-(6-(l-氨基環(huán)丙基）吡啶-3-基）苯基）-3-氟-1-羥基-丙 焼-2-基）-2, 2-二氟乙酰胺； N-((1R，2S)-1-(4-(6-(1-氨基環(huán)丙基）吡啶-3-基）苯基）-3-氟-1-羥基-丙 焼-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺； (IR, 2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基環(huán)丙基）卩比陡-3-基）苯基）-2-(2, 2-二氯-乙酰胺 基）-3_氟丙基酯氫鈉； (IR, 2S)-憐酸二氫1- (4- (6- (1-氨基環(huán)丙基）卩比陡_3_基）苯基）_2_ (2, 2-二氯-乙 酰胺基）-3_氟丙基酯； (IR, 2S)-磷酸1- (4- (6- (1-氨基環(huán)丙基）批陡-3-基）苯基）-2- (2, 2-二氟-乙酰胺 基）-3_氟丙基酯氫鈉； (IR, 2S)-憐酸二氫1- (4- (6- (1-氨基環(huán)丙基）卩比陡_3_基）苯基）_2_ (2, 2-二氟-乙 酰胺基）-3_氟丙基酯； N-((1R，2S)-1-(4-(6_((RS)-I-氛基乙基）卩比陡_3_基）苯基）_3_氣_1_輕基-丙 焼-2-基）-2, 2-二氟乙酰胺； N- ((IR, 2S) -1- (4_ (6_ (1-氛基乙基）批P定_3_基）苯基）_3_氣-1-輕基丙 焼-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺； (IR, 2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基乙基）卩比陡-3-基）苯基）_2_(2, 2-二氯乙酰胺 基）-3_氟丙酯氫鈉； (IR, 2S)-磷酸二氫1-(4-(6-(1-氨基乙基）卩比陡-3-基）苯基）-2-(2, 2-二氯乙酰胺 基）-3_氟丙基酯； (IR, 2S)-磷酸1-(4-(6-(1-氨基乙基）卩比陡-3-基）苯基）_2_(2, 2-二氟乙酰胺 基）-3_氟丙基酯氫鈉； (IR, 2S)-磷酸二氫1-(4-(6-(1-氨基乙基）卩比陡-3-基）苯基）-2-(2, 2-二氟乙酰胺 基）-3-氟丙基酯； N-((lR，2S)-l-(4-(6_(氮雜環(huán)丁焼_2_基）批陡-3-基）苯基）_3_氟-1-?基丙 焼-2-基）-2, 2-二氟乙酰胺； N-((lR，2S)-l-(4-(6_(氮雜環(huán)丁焼_2_基）批陡-3-基）苯基）_3_氟-1-?基丙 焼-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺； (IR, 2S)-憐酸二氫1- (4- (6-(氮雜環(huán)丁焼_2_基）批P定_3_基）苯基）_2_ (2, 2-二氟 乙酰胺基）-3_氟丙基酯； (IR, 2S)-憐酸二氫1- (4- (6-(氮雜環(huán)丁焼_2_基）批P定_3_基）苯基）_2_ (2, 2-二氯 乙酰胺基）-3_氟丙基酯； N- ((IR, 2S) -1- (4- (6- (3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-基）吡啶-3-基）苯基）-3-氟-1-羥 基-丙焼_2_基）-2, 2-二氟乙酰胺； (IR, 2S) -磷酸二氫1-(4-(6-(3-氨基氧雜環(huán)丁焼-3-基）批P定-3-基）苯 基）-2- (2, 2-二氟-乙酰胺基）-3-氟丙基酯； (IR, 2S) -磷酸二氫1-(4-(6-(3-氨基氧雜環(huán)丁焼-3-基）批P定-3-基）苯 基）-2- (2, 2-二氯-乙酰胺基）-3-氟丙基酯； N- ((IR, 2S) -1- (4- (6- (3-氨基氧雜環(huán)丁烷-3-基）吡啶-3-基）苯基）-3-氟-1-羥 基-丙焼_2_基）-2, 2-二氯乙酰胺； 2, 2-二氯-N- {(1S，2R) -1-(氟甲基）_2_ 輕基 _2_ [4- (6-(批咯焼-2-基）批P定-3-基） 苯基]乙基}乙酰胺； (IR, 2S)-磷酸二氫2_(2, 2-二氯乙酰胺基）_3_氟-1-(4-(6-(卩比咯焼-2-基）批 啶-3-基）_苯基）丙基酯； 2, 2-二氟-N_{ (1S，2R)_1_ 氟甲基-2-輕基 _2-[4-(6-(批咯焼-2-基）-批 P定_3_基）-苯基]-乙基}-乙酰胺；和 (IR, 2S)-磷酸二氫2_(2, 2-二氟乙酰胺基）_3_氟-1-(4-(6-(卩比咯焼-2-基）批 啶-3-基）_苯基）丙基酯。
22. 化合物，其為N-((1R，2S)_3-氟-1-羥基-1-(4-(6-(甲基-磺酰胺基甲基）吡 P定_3_基）苯基）丙焼-2-基）甲磺酰胺。
23. 藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接 受的載體。
24. -種控制或治療家畜感染的方法，所述方法是通過向有需要的動物給藥治療有效 量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61K31/4439GK104271561SQ201380023268
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年3月1日 優(yōu)先權日:2012年3月6日
【發(fā)明者】M.柯蒂斯, B.A.杜克洛, R.A.尤因, P.D.約翰遜, T.A.約翰遜, R.瓦伊拉古達爾, D.比倫, R.M.古德溫, A.K.哈伯-斯圖克, G.M.凱恩, S.M.K.希恩 申請人:佐蒂斯有限責任公司