用于治療神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥的方法，所述方法包括將治療有效量的本文所述式(I)化合物或其藥學上可接受鹽給予需要的對象，優(yōu)選人；涉及式(I)化合物或其藥學上可接受鹽在生產(chǎn)藥物組合物中的應用，所述藥物組合物用于治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥；并涉及式(I)化合物或其藥學上可接受鹽在治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥中的應用。
【專利說明】用于治療神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的化合 物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥的方法，所 述方法包括將治療有效量的本文所述式（I)化合物或其藥學上可接受鹽給予需要的對象， 優(yōu)選人；涉及式（I)化合物或其藥學上可接受鹽在生產(chǎn)藥物組合物中的應用，所述藥物組 合物用于治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥；并涉及式（ 1)化合物 或其藥學上可接受鹽在治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥中的應 用。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 神經(jīng)母細胞瘤是在腎上腺、頸、胸或脊髓的神經(jīng)組織中形成惡性（癌）細胞的疾 病。神經(jīng)母細胞瘤是最常見的顱外兒童癌癥和在嬰兒期最常見的腫瘤。這是從神經(jīng)母細 胞（多能交感神經(jīng)細胞）產(chǎn)生的交感神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎性腫瘤。在發(fā)育的胚胎中，這些細胞 入鞘，沿神經(jīng)軸遷移,聚集于交感神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)和其它位點，如惡性（癌）細胞在腎上 腺、頸、胸或脊髓的神經(jīng)組織中形成。
[0004] 神經(jīng)母細胞瘤通常始于腎上腺的神經(jīng)組織。有兩種腎上腺，在上腹后部的每個腎 頂部各有一個。腎上腺產(chǎn)生幫助控制心律、血壓、血糖以及機體對應急反應方式的重要激 素。神經(jīng)母細胞瘤還可始于胸部、頸部脊柱附近的神經(jīng)組織、或脊髓。神經(jīng)母細胞瘤最常始 于幼兒期，通常是小于5歲的兒童。其有時在出生前形成，但通常之后在腫瘤開始生長和引 起癥狀時才發(fā)現(xiàn)。
[0005] 胎兒發(fā)育期間的神經(jīng)母細胞起源和遷移模式解釋了所述腫瘤出現(xiàn)的多個解剖部 位；腫瘤位置似乎隨著年齡變化。腫瘤能在腹腔中出現(xiàn)（如40%腎上腺，25%脊旁神經(jīng)節(jié)） 或涉及其他位點（如15%胸，5%骨盆，3%宮頸腫瘤，12%混雜）。
[0006] 神經(jīng)母細胞瘤得到診斷時，所述癌癥通常已轉(zhuǎn)移（擴散），最常轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、骨、 骨髓、肝和皮膚。大部分患者呈現(xiàn)與腫瘤生長相關(guān)的征兆和癥狀，盡管小腫瘤通過產(chǎn)前超聲 在嬰兒期檢測出。大的腹部腫瘤通常導致腹圍增加和其它局部癥狀（如疼痛）。脊旁啞鈴 形腫瘤能延伸至椎管，影響脊髓，并引起神經(jīng)功能障礙。
[0007] 尤文氏肉瘤是在骨中或骨附近出現(xiàn)的罕見和惡性腫瘤。尤文氏肉瘤一般影響兒童 和青少年，但通常在青春期發(fā)展。尤文氏肉瘤是具有 4種不同癌癥類型的組群，包括尤文氏 腫瘤骨（骨尤文氏肉瘤）、骨外尤文氏瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤（外周神經(jīng)上皮瘤）和Askin 瘤。這些腫瘤源自同一干細胞類型。
[000S] 橫紋肌肉瘤是附于骨的罕見和惡性肌肉腫瘤。該腫瘤的最常見位置是頭頸、泌尿 生殖道和手臂或腿的結(jié)構(gòu)。美國每年在21歲以下兒童中診斷出約350例橫紋肌肉瘤，這在 兒童中是一種常見的軟組織腫瘤。
[0009] 盡管在醫(yī)療方面取得進展，但仍需要改善的治療用于患有神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏 肉瘤和橫紋肌肉瘤的患者。
[0010]根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)a同種型特異性磷脂酰肌醇（P1)3-激酶抑制劑即式（I)化合 物，特別是⑶-吡咯烷_1，2-二羧酸2_酰胺1-（{4_甲基_5-[2-( 2,2,2-三氟-1，1-二甲 基-乙基）_吡啶-4-基]-噻唑_2_基}-酰胺）（下文的"化合物〗"）或其藥學上可接受 鹽用于有效治療神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤和橫紋肌肉瘤。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥的方法，所 述方法包括將治療有效量的本文所述式（I)化合物或其藥學上可接受鹽給予需要的對象。
[0012] 本發(fā)明的優(yōu)選化合物是W02010/029082中特定描述的化合物。本發(fā)明的極優(yōu)選 化合物是（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-（ {4-甲基-5-[2-(2, 2,2-三氟-1，1-二甲 基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基卜酰胺）（下文的"化合物I"）或其藥學上可接受 鹽。
[0013] 本發(fā)明還提供藥物組合物或藥物，其包含式（I)化合物或其藥學上可接受鹽的和 任選至少一種藥學上可接受運載體，用于治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉 瘤的癌癥。
[0014] 本發(fā)明還提供治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥的方 法，所述方法包括將治療有效量的化合物（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲 基-5-[2- (2, 2, 2-三氟-I, 1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基卜酰胺）（"化 合物I"）或其藥學上可接受鹽給予需要的對象。
[0015] 本發(fā)明還提供延遲患者中選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥發(fā) 展的方法，所述方法包括將治療有效量的式（I)化合物或其藥學上可接受鹽給予需要的對 象。
[0016] 本發(fā)明還涉及式（I)化合物或其藥學上可接受鹽在生產(chǎn)藥物組合物或藥物中的 應用，所述藥物組合物或藥物用于治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌 癥。
[0017] 本發(fā)明還涉及式（I)化合物或其藥學上可接受鹽在生產(chǎn)藥物組合物或藥物中的 應用，所述藥物組合物或藥物用于在需要的患者中延緩選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或 橫紋肌肉瘤的癌癥發(fā)展。
[0018] 本發(fā)明還涉及式（I)化合物或其藥學上可接受鹽在治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文 氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥中的應用。
[0019] 本發(fā)明還涉及式（I)化合物或其藥學上可接受鹽，用于治療選自神經(jīng)母細胞瘤、 尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥。
[0020] 附圖簡要說明
[0021] 圖 1 顯示神經(jīng)母細胞瘤細胞系（CHP-212, IMR-32, KELLY, SK-N-SH，KP-N-SI9S，SIM A，SK-N-AS，SK-N-BE(2)，SK-N-DZ，和SK-N-FI)在用化合物I治療后的敏感性，其使用雙尾 費希爾精確檢驗。雙尾費希爾精確檢驗提供（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1_( {4-甲 基-5-[2- (2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺"化 合物I"）的Amax (%抑制）與化合物I的EC5。之間的比較。
[0022]圖2顯示尤文氏肉瘤細胞系（(HS 822. T, MHH-ES-1，SK-ES-1，和TC-71)在用化合 物I治療后的敏感性，其使用雙尾費希爾精確檢驗。雙尾費希爾精確檢驗提供化合物工的 Amax(%抑制）與化合物I的EC5q之間的比較。
[0023] 圖 3 顯示橫紋肌肉瘤細胞系（G401，G402, A673, Hs729, KYM-1，RD，RH-41，SJRH30, T E 125. T，和TE 617. T)在用化合物I治療后的敏感性，其使用雙尾費希爾精確檢驗。雙尾 費希爾精確檢驗提供化合物I的Amax(%抑制）與化合物I的EC 5。之間的比較。
[0024] 發(fā)明詳述
[0025] 本發(fā)明提供治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥的方法，所 述方法包括將治療有效量的本文所述式（I)化合物或其藥學上可接受鹽給予需要的對象。
[0026] 本文所用的某些術(shù)語如下描述。本發(fā)明的化合物用標準命名法描述。除非另有定 義，本文所用的全部技術(shù)和科學術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的意義相同。
[0027] 除非另有說明，下列一般定義將應用于本說明書：
[0028] 除非另有說明，術(shù)語"包含"和"包括"在本文中以開放式和非限制性意義使用。
[0029] 描述本發(fā)明的上下文（特別是下列權(quán)利要求的上下文）中術(shù)語"一個"和"一種" 和"所述"以及類似引用被解釋為涵蓋單數(shù)和復數(shù)，除非本文另有注明或與上下文明顯矛 盾。當復數(shù)形式用于化合物、鹽等時，也指單一化合物、鹽等。
[0030] 本文所定義的術(shù)語"磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑"指靶向、減少或抑制磷脂酰肌醇 3_激酶（"PI3-激酶"）的化合物。PI3-激酶活性已被顯示對一些激素和生長因子刺激， 包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝 細胞生長因子的響應增加，且涉及與細胞生長和轉(zhuǎn)化相關(guān)的過程。
[0031] 本文所定義的術(shù)語"藥物組合物"指含至少一種活性成分或治療劑、待給予溫血動 物如哺乳動物或人的混合物或溶液，其用于預防或治療影響溫血動物的特定疾病或病癥。 [0032] 本文所定義的術(shù)語"藥學上可接受"指那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，其在 合理醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合接觸溫血動物如哺乳動物或人的組織，而沒有過度毒性、刺激、變 態(tài)反應和其他問題并發(fā)癥，具有合理的利益/風險比。
[0033] 本文所用的短語"治療有效量"指這樣的量，其足以使需要的溫血動物中活性、功 能和響應的臨床顯著缺陷降低至少約15%，優(yōu)選至少50%，更優(yōu)選至少90%，且最優(yōu)選可 防止。或者，治療有效量是足以在需要的溫血動物中引起臨床顯著病癥/癥狀改善的量。 [00 34] 本文所用的短語"治療（treat) "或"治療（treatment) "包括緩解、減少或減輕對 象中至少一種癥狀或者影響疾病進展延遲的治療。例如，治療可以是減少疾病的一種或多 種癥狀或者完全消除疾病，如癌癥。在本發(fā)明意義范圍內(nèi)，術(shù)語"治療"還指阻滯、延緩疾病 發(fā)生（即疾病臨床表現(xiàn)之前的階段）和/或降低疾病發(fā)展或惡化的風險。本文所用的短語 "保護"指防止、延緩或治療（或合適時全部）對象中疾病發(fā)展或持續(xù)或惡化。
[0035]術(shù)語"對象"指動物。通常，所述動物是哺乳動物。例如，對象還指靈長類動物（如 人類，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中， 所述對象是靈長類動物。在其他實施方式中，所述對象是人。
[0036]有三類PI3-激酶（1-111)，且目前已知8個家族成員。I類酶由具有調(diào)節(jié)（ P85)域 和催化（PllO)亞基的異二聚體組成，其有4種同種型：pllOa、pll〇3、pii〇 S和piio Y。 a和同種型廣泛表達；a在上游主要連接于受體酪氨酸激酶，而能介導來自G蛋白 偶聯(lián)受體和來自受體酪氨酸激酶的信號。S和 Y同種型主要表達于淋巴細胞且在調(diào)節(jié)免 疫應答中發(fā)揮重要作用。
[0037] PI3K信號轉(zhuǎn)導的功能獲得在許多人類癌癥類型中常見且包括PTEN腫瘤抑制基因 失活、一些受體酪氨酸激酶（如 erbB3、erbB2、EGFR)的擴增/過表達或激活突變、含AKT的 基因組區(qū)域擴增、PIK3CA(編碼PllO的基因）擴增和PllO a突變。近期發(fā)現(xiàn)超過30%的 不同實體瘤類型包含PIK3CA突變。根據(jù)這些突變頻率，PIK3CA是人類癌癥中鑒定的最常 見突變基因。
[0038] 國際專利申請W02010/〇29〇82描述特定2_甲酰胺環(huán)氨基尿素衍生物，發(fā)現(xiàn)其對 PI 3-激酶（磷脂酰肌醇3_激酶）有抑制活性。適合本發(fā)明的特定2-甲酰胺環(huán)氨基尿素衍 生物、其制備和含有其的合適配方描述于W02010/02 9〇82并且包括式（I)化合物
[0039]
[0040] 其中

【權(quán)利要求】
1_ -種治雜自神經(jīng)__、尤奴_賴観__麵方 括向需要的對象給予治療有效量的式（I)化合物
R代表下列取代基：（1)未取代或取代的，優(yōu)選取代的C1-C7-焼基，其中所述取代基獨 立選自一個或多個，優(yōu)選1-9個以下部分：氘、氟，或者卜2個以下部分：^_c5_環(huán)烷基 ；（2) 可選地，取代的Cs-Cs-環(huán)燒基，其中所述取代基獨立選自一個或多個,優(yōu)選I-4個以下部分. 瓜、C 1-Q-焼基（優(yōu)選甲基）、規(guī)、氰基、氨基羰基；（3)可選地，取代的苯基，甘中所述取代基 獨立選自一個或多個,優(yōu)選1-2個以下部分：氘、鹵素、氰基、 Ci-c7-烷基、C^c7-烷基氨基、 一（C1-C 7-烷基）氨基、C1-Cf烷基氨基羰基、二（C1-C7-烷基）氨基撲基、 Ci_c7-焼氧基； (4)可選地，單取代或二取代胺；其中所述取代基獨立選自以下部分：氘、 Ci_C7_烷基（未取 代或取代有選自氖、氟、氯、輕基的一個或多個取代基）、苯磺酰（未取代或取代有一個或多 個，優(yōu)選I Ac1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二（C 1-C7-烷基）氨基-Ci-C7-烷氧基）；(5)取代 的磺酰；其中所述取代基選自以下部分=C 1-C7-烷基（未取代或取代有一個或多個選自氘、 氟的取代基）、吡咯烷基（未取代或取代有一個或多個選自氘、羥基、氧的取代基；特別是一 個氧）；(6)氟、氯； R2代表氫； R3代表（1)氫，（2)氟、氯，（3)可選地，取代的甲基，其中所述取代基獨立選自一個或 多個，優(yōu)選1-3個以下部分：氘、氟、氯、二甲基氨基； 除了（S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1_({5-[2-(叔丁基）-嘧啶-4-基]-4-甲 基-噻唑-2_基}-酰胺）， 或其藥學上可接受鹽。 2?如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述式（I)化合物是化合物（S)-吡咯 烷-1，2-二羧酸2-酰胺卜（{4-甲基-5-[2_ (2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）或其藥學上可接受鹽。 3?如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述式（I)化合物以〇? 1-約5〇〇mg的日劑 量給藥。 4?一種藥物組合物或藥物，其包含如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物或其藥學上可接 受鹽，和任選至少一種藥學上可接受運載體，用于治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤又氏肉瘤或橫 紋肌肉瘤的癌癥。 _
5.如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物或其藥學上可接受鹽在生產(chǎn)藥物組合物或藥物中 的應用，所述藥物組合物或藥物用于治療選自神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的 6?如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物或其藥學上可接受鹽在治療選自神經(jīng)母細胞瘤、 尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥中的應用。
7. 如權(quán)利要求5或6中任一項所述的應用，所述式（I)化合物是化合物（S卜吡咯 烷-1,2-二羧酸2-酰胺卜（{4_甲基-5 - [2_(2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）批 啶-4-基]-噻唑-2-基卜酰胺）或其藥學上可接受鹽。
8. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物或其藥學上可接受鹽用于治療選自神經(jīng)母細肥 瘤、尤文氏肉瘤或橫紋肌肉瘤的癌癥的應用。 w
9. 如權(quán)利要求8所述的應用，其特征在于，所述式⑴化合物是化合物 烷_丨，2-二羧酸2-酰胺卜（14-甲基_5-[2_(2, 2丄2-三氟-1，卜二甲基-乙基一 P定-4-基]-噻唑-2-基酰胺）或其藥學上可接受鹽。
【文檔編號】A61K31/427GK104244949SQ201380012051
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】X·黃 申請人:諾華股份有限公司